肺癌是癌症的主要死亡原因，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌14%，是一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，倍增时间短，容易发生远处转移，预后差。SCLC对放化疗敏感，但几乎所有的广泛期SCLC及80%局限期SCLC1年内复发。2014版NCCN指南推荐一线方案仍沿用经典（铂类+依托泊苷），二线首选临床试验，治疗上根据复发时间不同可选择拓扑替康，多西他赛，吉西他滨，替莫唑胺等，但均未达到满意效果。与靶向治疗在非小细胞肺癌飞速进展不同，小细胞肺癌靶向治疗研究缓慢。最近几项关于靶向治疗临床试验给SCLC二线治疗带来了一丝曙光，本文将对复发性SCLC二线治疗进展及面临的挑战进行简要的介绍。

2014版NCCN指南推荐SCLC根据复发时间不同，二线推荐了多种单药治疗方案。2～3个月内复发，体力状态评分0～2可选用药物紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺，2～3个月到6个月复发选用药物为拓扑替康口服或静脉使用紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨，口服依托泊苷、替莫唑胺。6个月以上复发患者，应用初始方案。

拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是唯一被FDA批准治疗复发SCLC二线药物。

Von Pawel等进行一项Ⅲ期临床试验，拓扑替康与CAV（环磷酰胺，多柔比星，长春瑞滨）治疗复发性SCLC进行比较，拓扑替康1.5mg/m ² d1～d5，30分钟静脉注射，每三周一次，CAV d1（环磷酰胺1000mg/m ²，多柔比星45mg/m ² 长春瑞滨2mg），每三周一次。拓扑替康客观缓解率（RR）24.3%，中位疾病进展时间（mPFS）13.3周，中位生存期（MST）25周。拓扑替康RR24.3%，mPFS 13.3周，MST 25周。尽管RR与MST无统计学差异，但拓扑替康组呼吸困难，厌食，声音嘶哑，和疲劳等症状较CAV组有明显改善。Von进行的临床试验为小细胞肺癌提供了新的药物，从此开启拓扑替康治疗复发性SCLC的新纪元，为之后的临床试验奠定了基础。

O'Brien等将口服拓扑替康与安慰剂进行比较。拓扑替康RR为7%，DCR（疾病控制率）为51%，优于安慰剂组。Von Pawel 等和Eckardt等报道口服拓扑替康与静脉注射拓扑替康具有相似的有效率，且口服更方便。

氨柔比星是第三代合成的蒽环类药物。是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在多种实体瘤中，氨柔比星较多柔比星显示更好的抗肿瘤活性，毒性方面氨柔比星与多柔比星相似，目前已有多个研究提示小细胞肺癌二线治疗使用氨柔比星，在总有效率RR无进展生存率PFS均有较好疗效。

Kato等应用氨柔比星二线治疗复发SCLC，氨柔比星45mg/m ² d1～d3，静脉注射，每三周一次。敏感性复发SCLC（初始治疗后复发时间大于90天）组RR，MST分别为50%和11.7个月，耐药性复发SCLC（初始治疗后复发时间小于或等于90天）RR，MST分别为60%和6.8个月。Ⅳ度粒细胞减少为71%。Onoda等将氨柔比星减量，氨柔比星40mg/m ² d1-3，静脉注射，每三周一次。敏感性复发SCLC组RR，MST分别为52%和11.6月，耐药性复发SCLC组RR，MST分别为50% 和10.3月，Ⅳ度粒细胞减少为55%。Kaira等继续进行减量，氨柔比星35mg/m ² d1～d3。敏感性复发SCLC组RR，MST分别为60%和12个月，耐药性复发SCLC组RR，MST分别为37%和11个月，Ⅳ度粒细胞减少为10%。剂量不同有效率之间无统计学差异，目前临床试验多用40mg/m ²作为治疗剂量。

2014年Japan Clinical Oncology Group Study（JCOG0901）在Lung cancer杂志上，公布了氨柔比星治疗复发性SCLC最新结果，该实验共入组82例，氨柔比星40mg/m ² d1～d3，RR，MST分别为32.9%和8.9个月，Ⅳ度粒细胞减少为26.8%。亚组分析显示：未应用过依托泊苷较既往应用依托泊苷对氨柔比星反应率更高，RR（45% vs. 21.4），MST（13 vs. 7.9）。氨柔比星单药可作为复发性SCLC一种选择。

鉴于氨柔比星二线治疗的良好的疗效，多项临床试验将氨柔比星与经典的二线治疗方案拓扑替康进行比较。第一项随机临床试验共纳入60例，接受氨柔比星40mg/m ² d1～d3，静脉注射，每三周一次或接受拓扑替康1.5mg/m ² d1～d5，静脉注射，每三周一次。59例可评价疗效（23例为耐药性复发和36例敏感性复发），结果显示：氨柔比星组RR及DCR较拓扑替康组高，分别是（38% vs. 13%，79% vs. 47%）。中位PFS分别为3.5和2.2个月，MST分别为8.1和8.4个月。亚组分析显示氨柔比星组二线治疗RR及DCR明显优于拓扑替康组，原因可能在于一线治疗中多选用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康，拓扑替康为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，之间存在交叉耐药，氨柔比星组无交叉耐药。毒副反应方面：Ⅳ度中性粒细胞减少及粒细胞减少性发热氨柔比星组高于伊立替康组为（79% vs. 43%，14% vs. 3%）。

第二项随机临床试验同样也显示了氨柔比星组较拓扑替康组有更高的RR（44% vs. 15%）。中位PFS和OS同样也有优势但无统计学差异。耐受性方面两组相似，在血液性毒性方面，与Inoute等进行的第一项临床试验相反，氨柔比星组Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞及血小板减少为61%和39%，拓扑替康组Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞及血小板减少为78%和61%。Jotte等进行的Ⅲ期临床试验，共纳入637例患者，其中424例接受氨柔比星40mg/m ² d1～d3，静脉注射，每三周一次，213例接受拓扑替康1.5mg/m ² d1～d5，静脉注射，每三周一次。氨柔比星组与拓扑替康组分别为RR 31.1% 和 16.9%（P＜0.0001），DCR 70% 和61.5%，中位PFS 4.1个月和 3.5个月（P =0.0182），MST 7.5个和 7.8个月（P =0.1701）。氨柔比星与拓扑替康在Ⅲ～Ⅳ级毒性反应方面，中性率细胞减少（41.2% vs. 51.3%），血小板减少（21% vs. 54%），贫血（16% vs. 30%），粒细胞减少性发热（10% vs .4%）所有P＜0.05。心脏病（5% vs. 5%）。氨柔比星组较伊立替康组比较显示了更高的RR，更低的Ⅲ～Ⅳ级毒性反应，但OS没有差别。

表1中的临床研究显示SCLC二线治疗使用氨柔比星，在有效率RR上优于拓扑替康。但关于氨柔比星临床试验多来源于日本，考虑到种族关系及研究设计差异等方面因素，日本的研究结果并非一定适用于非日本人群。氨柔比星未被2014NCCN指南推荐，但根据已有临床研究结果，氨柔比星用于小细胞肺癌的治疗具有较好的前景，但仍然需要进一步大样本的研究证实。期待来自不同国家氨柔比星临床数据，进一步确定氨柔比星的疗效。

培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂，可抑制肿瘤生长，目前已被批准应用于晚期NSCLC与恶性胸膜间皮瘤的一线治疗。Jalal等进行一项Ⅱ期临床试验，应用培美曲塞二线治疗复发SCLC。培美曲塞 500mg/m ² d1，静脉注射，每三周一次，共六周期。结果显示RR与DCR分别是4.3%和17.4%，MST为3.5个月。Gronberg等应用高剂量培美曲塞900mg/m ²二线治疗复发SCLC，RR3%，MST 4.1个月，多例患者发生了III～Ⅳ度血液性毒性，其中贫血2例（6%），粒细胞减少9例（27%），血小板减少3例（9%），粒细胞减少性发热6例（18%），没有发生治疗相关性死亡。结论认为高剂量治疗毒性远大于有效性，不建议推荐使用。

S-1是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，多年的临床应用证明，S-1是安全有效的抗癌物。Keita等进行一项Ⅱ期临床试验，应用S1治疗复发SCLC，S-1 40mg/m ²，一日2次，连续应用28天。共入组26例，结果显示：仅有一例患者缓解，RR为3.8%，PFS为1.1个月，MST为5.3个月，1年生存率为23%。最常见的3/4级毒性为，中性粒细胞减少为7.7%，贫血7.7%，皮疹7.7%，腹泻3.8%，结论为S-1单药治疗复发性SCLC具有极小的活性。

贝洛替康（Belotecan）是新型的喜树碱相似物，为拓扑异构酶抑制剂，多项临床试验证明贝洛替康治疗作为二线治疗SCLC具有良好疗效（表2）。

目前已有多项临床试验研究评价两药联合方案治疗复发性SCLC效果（表3），RR 17%～80%，MST 3.5%～12.5%。联合方案中，主要以铂类及伊立替康为基础联合化疗，联合药物主要包括长春瑞滨、依托泊苷、氨柔比星。多项研究结果尽管显示了较高的缓解率，但多不是随机对照试验，病例入组时存在偏倚，考虑联合用药的毒副反应重，联合化疗入组多为一般状态好，且年龄偏小的患者，目前2014NCCN指南推荐唯一联合方案为CAV。联合化疗结果尚需要进一步前瞻性、随机性、对照临床试验确认，一项III期临床试验PEI与拓扑替康比较正在进行中［JCOG0605］，期待结果的公布。

对于复发性SCLC二线化疗，FDA确立拓扑替康作为标准的二线治疗以后，仍没有任何一种治疗方案取代拓扑替康，尽管多项临床试验显示出氨柔比星在复发性SCLC二线治疗中优于标准的拓扑替康，但临床试验数据多来源于日本，因此目前氨柔比星仍不能取代拓扑替康。联合化疗与拓扑替康之间头对头的比较仍未有临床试验结果，几项正在进行的Ⅲ期临床试验希望能给二线治疗带来一丝曙光。

分子靶向治疗开启了肿瘤治疗的新时代，靶向治疗在非小细胞肺癌中如火如荼进行中，TKI抑制剂已经被推荐为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，克唑替尼的高疗效也迅速被FDA批准用于LAK基因融合的NSCLC，而在小细胞肺癌中，尽管也有多种靶向药物应用，但均未取得好的疗效。

Gefitinib是一种小分子表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于NSCLC的治疗。最近，国际多中心癌症协作组HOG进行了吉非替尼治疗SCLC的Ⅱ期临床试验，19例既往化疗过的SCLC患者接受每日250mg的治疗，仅两个患者得到小于90天的病情稳定结果，其他患者没有观察到明显的疗效，研究者认为可能是因为EGFR在SCLC中表达水平较低的原因。

另一项Ⅱ期临床试验中，29例复发SCLC患者接受吉非替尼250mg口服，1例患者获得PR（3%），5例SD（18%），mPFS 为59天，MST为20周，治疗期间生活质量未见改善。主要毒副反应为腹泻、疲乏、皮疹和恶心，3例患者发生3/4级毒性反应。吉非替尼治疗复发性SCLC临床试验疗效有限，未能改善生存及生活质量。吉非替尼在SCLC治疗领域前景黯淡。

在小细胞广泛期患者中，3项临床试验关于贝伐单抗联合以铂类为基础的化疗方案作为初始治疗取得了不错的疗效和生存数据。Ⅲ期随机试验正在进行，以确定广泛期小细胞肺癌的患者使用化疗联合贝伐单抗能提高生存率。2013年Spigel等进行了一项多中心Ⅱ期临床试验，应用贝伐单抗联合口服拓扑替康二线治疗复发SCLC。贝伐单抗 15mg/kg d1，每三周一次，口服拓扑替康2.3mg/m ² d1～d5，每三周为一个周期，治疗持续8个周期或疾病出现进展。结果显示：共入组50例，RR为16%，MST为7.4个月，亚组分析显示敏感性复发中位PFS为6.24个月，耐药性复发为2.91个月。毒副反应方面，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少28%、血小板减少32%、贫血18%、恶心10%、腹泻10%，值得注意的是有4%发生了肺栓塞，无治疗相关性死亡。

索坦为一种多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成。2013年Han等报道应用索坦治疗复发SCLC。索坦 50mg口服用4周，休息2周，共有6个周期，结果显示：共入组24例，RR为9%，PFS和MST分别为1.4和5.6个月。常见的Ⅲ～Ⅳ级毒性反应主要为血小板减少63%，粒细胞减少25%。索坦治疗效果不够理想，希望进一步的II临床试验中继续研究。

KIT基因为血小板源性生长因子家族成员之一，SCLC细胞系70%表达c-kit基因。伊马替尼对c-kit基因受体具有抑制作用。目前伊马替尼在c-kit阳性的慢性粒细胞性白血病及胃肠道间质瘤具有良好的疗效。Dy等进行了一项Ⅱ期临床试验，验证伊马替尼在复发性SCLC中的疗效。共入组29例，7例为耐药性复发，22例为敏感性复发，伊马替尼400mg口服，每天两次，RR为0，1例SD，持续时间为31周。在之后Ⅱ期临床试验中，应用化疗联合伊马替尼治疗c-kit高表达的SCLC结果仍令人失望。c-kit在SCLC中的高表达，应用c-kit阻滞剂却没有带来相应的疗效，提示c-kit基因没有像在慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤中起关键的作用，有待发现主导生长靶点。

Bcl-2基因主要功能为调节细胞凋亡，大多数SCLC细胞系表达Bcl-2，是肿瘤对化疗产生耐药的主要机制之一，AT-101是泛Bcl-2家族的小分子抑制剂，2014年Schelman等报道的一项临床Ⅰ期试验，AT-101联合依托泊苷和顺铂治疗广泛期初治SCLC患者取得了良好的效果。而另一项Ⅱ期临床试验应用AT-101治疗复发性广泛期SCLC结果令人失望，14例患者RR为0，SD为3例。另一种Bcl-2拮抗剂GX15-070联合拓扑替康治疗复发性SCLC疗效未超过单药拓扑替康，以失败告终。

基质金属蛋白酶抑制剂（Marimastat），mTOR抑制剂（依维莫司），法尼基转化酶抑制剂（Tipifarnib），抗CD56单克隆抗体（hu-N901-DM1）在治疗复发性SCLC中结果均为阴性。

令人遗憾的是，目前针对SCLC的靶向治疗药物大多效果不佳甚至无效，然而该领域的临床研究正雨后春笋般进行着。要获得理想的靶向治疗效果，还有待发现更特异的SCLC细胞分子标志物和更有效的靶点进行治疗药物。

目前，复发SCLC二线治疗进展缓慢，但已有一些令人可喜进展。在未来，新的研究试验将发现更丰富的化疗药物及潜在靶点应用于临床。面对SCLC的治疗现状，肿瘤专家应对SCLC更加关注，并开展针对中国人群的SCLC基础及临床试验，进一步探索治疗的新策略，从而真正走出SCLC治疗“黎明前的黑暗”。

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