近年来，HRCT（High Resolution Computed Tomography，高分辨率CT）已成为筛查肺部GGO的主要影像学手段。GGO定义为HRCT中呈模糊致密影的区域，其内仍可见支气管或肺血管结构，并且肿瘤长径小于3cm。自20世纪90年代通过CT发现GGO至今，其检出率随着影像技术的发展呈快速上升趋势 ^［1、2］。肺部GGO也常称之为磨玻璃样密度结节（ground glass nodule，GGN），它是一种非特异性的影像学表现，最常见的原因是肺癌，其次是炎症、血管炎，腺瘤样增生等。根据2011年国际肺癌协会、美国胸科协会和欧洲呼吸协会（IASLC/ATS/ERS）联合发表的关于肺癌国际多学科分类（以下称IASLC/ATS/ERS肺癌新分类） ^［3］，表现为GGO的肺腺癌病理类型通常为腺瘤样增生（AAH）、原位癌（AIS）、微小浸润癌（MIA）和贴壁生长为主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）等，一般认为AAH、AIS为癌前期病变。GGO病变经常发生在女性、亚洲人种及不吸烟者 ^［4］，其原因可能是：①GGO病变在组织学中多表现为贴壁生长为主的腺癌；②GGO病变中EGFR突变率较高，而满足这两点的均与上述人群相符。GGO的形成在病理学中有许多原因，包括部分填充气道空间、间质增厚、肺泡破裂、毛细血容量增加，或上述原因互相结合等 ^［5］。

大部分肿瘤的倍增时间在30～400天之间，而表现为GGO为主的腺癌倍增时间更长。Hasegawa ^［6］等人计算出实性结节的平均倍增时间为189天，部分实性结节为457天，而非实性结节为813天。影像表现为GGO的病变在长时间的随访过程中，形态、大小可能无明显变化 ^［7］。当肺部结节稳定不变（至少3个月），这些结节的病理诊断可能为某些潜在恶性的疾病、微浸润或者浸润性肿瘤。Chang ^［8］等人随访122 例pGGO病变（中位随访时间59个月），结果90%无明显变化，11例pGGO在随访期间增大（中位倍增时间759天），且增大的pGGO病变经手术切除均诊断为原发性肺癌。Cho ^［9］等人随访46例pGGO病变，其中39例pGGO无变化，这些GGO中有23例（59%）病理证实为恶性，如AIS、MIA等。可见，研究GGO病变的影像学、组织病理学、分子生物学的意义重大，可提高对此类疾病的诊断并有助于改善处理策略。

一般来说，GGO可分为2种类型：单纯型GGO（pure ground glass opacity，pGGO）、混合性GGO（mixed ground glass opacity，mGGO）。pGGO定义为HRCT上均匀的、没有实质成分的GGO。mGGO表现为磨玻璃样病灶中伴中央结节状、条索状、片状、带状致密影。Li ^［10］等人对 222 个肺结节行薄层（1mm）CT扫描，发现pGGO中，外形呈圆形者恶性多于良性，在mGGO中，中心有高密度区的GGO多为恶性。一般来说，GGN的进展经历一个连续的形态学变化，即体积逐渐增大，内部实性物质出现并逐渐增多，磨玻璃成分包围在实性成分周围，呈现出光晕状，最后成为中央实性成分更大的病变。也有报道称GGO恶变的过程中出现体积先缩小后增大的情况 ^［11］。

恶性GGO的变化过程可以从连续的影像学检查中观察到，如病变边缘出现分叶、毛刺征，病变内出现支气管充气征等形态学改变。边缘呈分叶状或尖锐等形态可能是由于肿瘤细胞生长分化速度不同，肿瘤内部不规则纤维化等原因造成，而毛刺征可能由于肿瘤向各个方向的浸润程度不同。虽然毛刺征、分叶征等影像学表现均为恶性肿瘤的特异性表现，但Kim ^［12］等人的研究表明，某些表现为GGO的良性病变（如炎症、纤维增生等）也可出现边缘多角形或分叶状，说明表现为GGO的良、恶性病变并无法完全从形态学角度区分。

以贴壁生长为主的肿瘤细胞沿肺泡壁匍匐生长，当部分肺泡腔未被浸润时或者周边肺泡腔被浸润导致活瓣效应时，即表现为CT中的空泡征 ^［13］。支气管充气征表现为GGO内可见含气的管状影，支气管管壁不规则，走行略僵直、屈曲，其病理基础是由于病理组织沿肺泡壁生长，未破坏肺的支架结构，支气管功能尚存，但病变周围纤维组织增生，牵拉支气管使之扩张 ^［14］。另外，随访期间CT中GGO衰减值的差异可能是由于病变发展过程中肺泡内空间逐渐减少所致 ^［15］。

Seitaro ^［16］等研究52例pGGO病变（35例支气管肺泡癌，17例AAH），发现病变外形的球度与AAH密切相关，病变内部支气管充气征与浸润性腺癌相关，而其他影像学特征如边缘不规则、血管集束征等，在两种病变中区别不大。Nakata等人提出，AAH多为小于10mm的GGO病变，而直径≥10mm 的GGO诊断为恶性的可能性大 ^［17-18］。也有其他学者报道病变直径大于10mm的AAH及病变直径小于10mm的浸润性腺癌 ^{［12、19］}。可见病变大小无法单独作为判别GGO良恶性的条件。其他一些涉及GGO影像与病理的研究也鲜有报道除病变形状、支气管充气征以外的影像学特征能够区分GGO病变的良恶性和/或病理亚型。

虽然PET/CT对周围型肺癌的总体诊断准确率较高，但贴壁生长为主的肿瘤 ¹⁸F-FDG摄取率较低，AIS等早期病变甚至出现PET/CT阴性。Hirofumi ^［20］等人的研究表明，影像学中磨玻璃部分与病理学中贴壁生长联系密切，但SUVmax与贴壁生长成分所占比例无明显联系。Ichinose ^［21］等对66例pGGO进行PET-CT检查，结果有14例呈PET/CT阳性，其中8例经病理证实为浸润性肺癌。其研究结果表明，PET-CT阳性的pGGO诊断为浸润性腺癌的可能性更大，而不是其他浸润前病变。Okada ^［22］等人发现磨玻璃成分＞50%的mGGO病变有6%的淋巴结转移和4%的复发率，然而当SUVmax＜1.5时，淋巴结转移和复发率均下降至1%左右。可见，PET/CT 与CT联合判别GGO（特别是mGGO）病变的侵袭程可能更加准确。应用PET/CT诊断GGO病变的同时，也许警惕其假阳性的可能，例如Chun ^［23］等人发现FDG-PET阳性的mGGO中，炎性病变的比例较恶性结节更高。

病理学研究发现，pGGO是病变沿肺泡壁爬行生长，但不伴有肺泡壁的破坏，肺泡内气体减少，细胞密度增加，肺泡壁柱状上皮细胞增生导致的肺泡壁增厚和终末气囊被液体填充所造成，在CT中表现为密度轻度增加。随着病理组织的增多，肺泡壁破坏导致肺泡塌陷，同时可伴纤维组织增生、网状结构断裂等，导致影像学中观察到GGO中实性成分增多 ^［24-25］。Chung ^［26］等人发现，浸润性腺癌中GGO中的实性成分与病理学中浸润成分呈正相关，而在AAH等早期以贴壁生长为主的肿瘤中，mGGO中的实性成分多为扩张间隙中渗出的炎性细胞和/或纤维细胞。一般情况下，影像学中的磨玻璃部分在病理学中对应着贴壁生长状态。然而，一项薄层扫描CT联合组织病理学的研究发现，在某些贴壁生长为主的肿瘤以及浸润性腺癌中，磨玻璃密度部分不仅仅表现为贴壁生长状态，这时GGO的形成原因还可能有：肿瘤细胞的乳头状增生侵及肺泡、非特异性间质纤维化、相关的急性肺炎或呼吸细支气管炎，或瘤旁出血等 ^［27］。

一般认为AAH和AIS均属于浸润前病变。AIS为局限的、直径不大于3cm的小腺癌，癌细胞沿着肺泡壁生长，且无基质、血管及胸膜侵犯。AIS分为黏液性、非黏液性以及混合性3类。大部分AIS都是非黏液性的，其内包含不典型Ⅱ型肺泡细胞和/或Clara细胞。极少见的黏液性AIS是由高柱状细胞组成，胞浆内含丰富的黏蛋白。无论黏液性还是非黏液性AIS，几乎不存在核异型性。肺泡间隔增宽伴硬化在AIS中常见，特别是变异的非黏液性AIS。黏液性AIS在CT上通常表现为实性或者部分实性结节，而非黏液性AIS一般表现为pGGO，且透明度通常比AAH稍低。

MIA是以贴壁生长为主的、直径小于3cm且浸润直径小于5mm的单中心病变。多个浸润灶存在时，以最大浸润灶直径为准。诊断标准如下：①除贴壁生长外，存在实性、腺泡或乳头状生长。②肿瘤细胞浸润纤维母细胞间质。MIA大多为非黏液性，CT中大多表现为以磨玻璃样密度为主的、部分实性结节。MIA中极少见的黏液成分在CT中可表现为最大直径约5mm的部分实性密度影 ^［28］。

LPA（即旧分类中部分非黏液性BAC）属于浸润性腺癌的一个亚型，定义为以贴壁生长为主、最大浸润直径大于5mm非黏液腺癌。LPA形态学相似于AIS和MIA，但存在以下表现时，需诊断为LPA而不是MIA：①侵犯淋巴管、血管或胸膜或②病变内包含肿瘤坏死。CT中LPA主要表现为部分实性的GGN，少数也可表现为非实性或者囊状成分。

贴壁生长不仅可见于非黏液腺癌，还可见于浸润性黏液腺癌和转移性肿瘤。浸润性黏液腺癌除LPA外，还包括腺泡为主、乳头为主、微乳头为主和实性为主伴黏液产物的浸润性腺癌。其在CT中可表现多样化，可为实性、部分实性或者非实性结节，内部可有实变、支气管充气征，可单发也可多发，多为小叶中心型或支气管中心型 ^［28］。

多项试验表明，非黏液性肿瘤，特别是在病理类型为乳头、微乳头以及含贴壁生长特点的腺癌中，EGFR突变率高，AIS/MIA/LPA中EGFR突变率甚至可高达45% ^［29-31］。Yukihiro ^［32］等人发现HRCT中表现为GGO的腺癌常常存在EGFR突变，在pGGO腺癌中突变率高达67%，然而其突变率在不同发展阶段的GGO中无统计学意义，表明EGFR突变发生于肺腺癌的早期，而与其进展无明显关系。其他研究也得出相似的结论 ^{［31，33-34］}。另一些研究报道在同时性肿瘤中存在不同的EGFR突变状态 ^{［26，35-36］}，例如Chung ^［26］等人的研究发现，75%的多发GGO患者存在不同的EGFR或KRAS突变状态，但多发GGO诊断为同时性原发肿瘤的可能性更大，而不是肺内转移，随后Yatabe ^［37］等人进一步研究表明，同一肿瘤内不同EGFR基因状态发生率极低，而这种结果可能是由于特异性等位基因突变失衡以及扩增的EGFR不均匀分布等原因联合所致。Lee ^［38］等人进一步证实，在以贴壁生长为主的腺癌中，21号外显子错义突变较其他类型EGFR突变更常见，且EGFR突变率趋向与GGO所占体积百分比有关，即病变中的GGO所占比例越大，EGFR突变率越高。在一项针对非小细胞肺癌EGFR突变与细胞学的研究中，Inamura等人发现EGFR突变与Ⅱ型肺泡细胞和/或者Clara细胞相关 ^［39］，也就是说，影像学中表现为GGO的贴壁生长肿瘤易发生EGFR突变。相反地，台湾一项针对162名Ⅰ期非小细胞肺癌的研究发现，EGFR突变更易发生在实性结节中，而不易发生在部分实性或者非实性结节 ^［40］。也有部分研究显示，EGFR突变与影像学中非实性成分（即GGO成分）无关 ^［41］。可见，目前关于GGO病变中EGFR突变机制仍不清楚，需要更多深入的研究证实。

p53蛋白表达在腺癌的发展中起重要作用。Seol等在89名患者（AAH、BAC或者浸润性腺癌）的110个病变中，发现19个病变存在p53蛋白过表达，其中AAH/BAC占6.3%，浸润性腺癌占31.9%，表明p53蛋白过表达常见于周围型肺腺癌发展的中晚期 ^［34］，其他研究也得出相似结论 ^{［32，42］}。p53蛋白表达可能与单纯性GGO中实性物质的生成有关，并预示浸润性发展。因此p53蛋白可作为纯GGO随访过程中的标志物之一。

肺腺癌中KRAS基因突变差异较大，在浸润性黏液腺癌中约80%～100%，其中乳头状亚型中约3%，微乳头亚型中约33%，实性为主的亚型中约10%～30%，而以贴壁生长为主的肿瘤中突变率较低，故影像学表现为GGO的病变KRAS基因突变少见 ^［43-44］。

一项早期的研究表明，GGO中实性成分的比例可能与病变良恶性相关，实性成分≤25%的GGO的恶性率为83%，实性成分分别为≤50%、≤75%、＞75%的GGO恶性率为100% ^［10］。Henschke ^［45］等曾报道约63%的mGGO及18%的pGGO为恶性，而实性结节中只有7%为恶性。大部分良性GGO在经抗炎治疗3～6个月内可自行消失，而Khokhar ^［46］等人认为在证实结节增大或出现支气管充气征等表现之前，无抗炎指征，只需定期复查胸部CT。3～6个月后仍未消失的pGGO大部分是浸润前病变、微浸润腺癌或者局部间质纤维化等良性病变，而mGGO有继续生长的潜质，病理多为微浸润或浸润性腺癌。另外，CT中表现为多发GGO的病变多为浸润前病变或微浸润腺癌，而孤立GGO多为浸润性腺癌 ^［47］，故对于多发pGGO以随访观察为主，单发GGO（特别是mGGO）需要密切随访。Myrna ^［48］等人建议对非实性肺结节病变的处理见图1。

随着HRCT中GGO病变检出率的提高，如何处理GGO以及如何对早期肺癌的及时诊断已经成为临床肿瘤学热点之一。然而GGO是一种非特异影像学表现，良、恶性GGO病变在影像学中表现极为相似，难以区分，故需要通过影像学、病理学、分子生物学等手段联合起来加以诊断和鉴别。IASLC/ ATS/ERS肺癌国际多学科分类不仅为肺癌的病理提供新的诊断标准，还可以预测某些疾病的预后。恶性GGO病变中EGFR有较高的突变率，为临床中此类疾病的后续治疗提供合适的选择。

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