近年来OA的炎症表现已引发了学术界的广泛关注。当前科研与临床方面的证据均倾向于认为，OA是AC或软骨下骨对全身或局部所产生细胞因子的病态反应。

尽管OA被定义为遗传性而非炎症性病变，但在表现出症状的绝大部分病例中，均可见到一定程度的滑膜绒毛肥厚与纤维化（图4-22A，B，C）。在手术切除的标本中约20%可见局部轻度的滑膜炎，其特征为滑膜细胞的肥大与增生以及淋巴细胞与单核细胞的轻度附壁性浸润。滑膜的上述反应被认为是从以内膜增生为特征的早期渗出阶段向后期纤维变性阶段进展的表现。

李伟等的研究提示，滑膜除了释放大量细胞因子之外，还可通过免疫因素损害AC组织。他们对新西兰兔膝关节炎模型滑膜检测发现大量淋巴细胞增加，提示OA病变涉及免疫系统的相应反应。另有研究发现，伸膝制动法制备的膝关节炎大耳白兔动物模型在造模后10周，其滑膜即可出现上皮重度增生，细胞肥大，滑膜下大量肉芽组织增生，大量血管长入，大量炎性细胞浸润。从免疫病理学角度而言，这种浸润通常是轻度且不均匀的。据文献报道，浸润成分中包括多克隆的B淋巴细胞，而且出现了细胞外补体C ₃的沉积。

其他与滑膜密切相关的病变包括关节渗液、腘窝囊肿、含铁血黄素沉积、对关节内碎屑的异物反应以及脂肪坏死灶周围的黄瘤样改变。在中老年OA患者中，膝关节渗液与腘窝囊肿很常见，在进行放射学表现程度配伍之后的研究发现，表现出疼痛症状的OA患者比无症状者更普遍地合并中等量或大量的关节渗液与滑膜增厚，且在具有膝部症状的患者中，滑膜肥厚与膝痛程度之间存在一定的相关性。

免疫病理学研究显示，OA与RA在炎症浸润特征方面显示出了质的显著性差异。在RA的炎性浸润成分中，携有活化抗原的滑膜肥大细胞更为常见，细胞构成更为广泛，包括巨噬细胞、浆细胞和CD4 ⁺T细胞，其总体数目也更多。在RA的滑膜组织还常常出现生成免疫球蛋白的浆细胞，而在OA滑膜中则很少见，在OA滑膜中也见不到免疫性肥大细胞。辅助性抑制细胞的比率（CD4/CD8）在RA组织的不同部位间存在差异，而在OA滑膜中则保持一致，在OA患者的滑膜组织中亦可见到肥大细胞的数量增多。然而，与RA中情况不同的是，它们在关节破坏中发挥的作用尚未明确。某些研究表明，在早期OA患者血清中，高水平的炎症标记物C-反应蛋白预示着女性膝关节OA的病变过程。尽管在RA中CD4 ⁺表型的细胞较多，但实际上在OA滑膜组织中，CD16 ⁺/56 ⁺表型的自然杀伤细胞数量更多，表现更活跃。OA的免疫病理过程同样也是复杂的。针对正常和变性的Ⅱ型胶原蛋白的自身抗体，可见于约半数的OA软骨提取物中。OA时免疫球蛋白的沉积局限于软骨的浅表层。尽管在RA中免疫球蛋白沉积的密度较高，且外观呈颗粒状，但在OA中密度要低得多，外观亦呈非颗粒状。虽然抗体的形成可能是基质损伤和滑膜破碎引发的反应，但在弥散性结节性OA中，软骨内自身抗体的沉积尤为显著。比较RA与OA成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）蛋白酪氨酸磷酸化状态差异的研究发现，滑膜细胞原代培养至第三代时，CD3、CD4、CD14、CD20、CD11b、von Willibrand factor阳性细胞比例小于1%，RA的FLS蛋白酪氨酸磷酸化程度是OA FLS的4～6倍。因而推测，这可能是导致RA滑膜细胞的转化特性呈持续活化状态的关键，上述转化特性可能是RA疾病发生的始发环节，并在RA病情进展中以非T细胞依赖方式在关节的破坏进程中发挥重要作用。OA中的软骨细胞对几种细胞因子作用的敏感性更高。在这种情况下，即使不存在破坏性的血管翳，轻微的滑膜炎症也可导致软骨的毁损及骨质的增生。

CD66癌胚抗原黏附分子（CD66a和CD66b）表达于OA及RA病人滑膜组织髓样细胞中，而不表达于正常滑膜组织的细胞及间质巨噬细胞中，提示这些抗原可能是疾病的特殊标记，CD66抗原在炎性滑膜中参与了黏附反应过程。

从整体而言，上述发现已清晰地区分了OA与RA中的炎症浸润特征。OA中的滑膜炎症可能是一种继发现象，与之类似的滑膜炎症可见于肢端肥大症等其他非炎症性起源的关节疾病。然而，无论在RA还是在OA中，滑膜炎症的几种分子标记物表达都增高，其中包括尿激酶受体的上调、白细胞黏附分子的表达等。

在炎症反应的发生方面，对关节磨损的自身反应性是一项值得关注的因素。所谓的磨损性滑膜炎可见于许多要求关节置换的晚期OA病例，但在经关节镜治疗的早期病例中很少见。许多晚期OA以滑膜内包埋有软骨或骨软骨成分构成的关系碎屑为特征。上述破碎的滑膜不仅引发了局部炎症，而且刺激滑膜巨噬细胞产生多种降解酶和细胞因子。在OA免疫病理方面，破碎的滑膜也有可能产生针对软骨结构蛋白的自身抗体，进而引发免疫反应。就此关系而言，OA患者血清中有可能被证实存在蛋白聚糖。此外，Cernanec等人的研究发现软骨细胞体外培养环境中的氧分压状况可显著影响AC中细胞因子介导的炎性介质生成量，例如缺氧可改变NO对PGE ₂生成的调节作用。

对自身敏感化的支持性证据体现在如下的发现，即在50%的OA软骨提取物中存在针对自身及变性Ⅱ型胶原蛋白的自身抗体。对于从OA滑液中T淋巴细胞内DNA限制性酶模式的分析显示，其中缺少T细胞受体β链中基因重排的特定模式，提示相关的反应源于数目有限的T细胞克隆。这种反应可能提示某种针对释出的自身AC分子的反应。此外，蛋白多糖可出现于OA患者的血清之中。

在特定类型的OA存在免疫反应的证据还包括，在OA中AC的浅表层发现免疫球蛋白-补体复合物。与OA相比RA的AC中沉积物数量较多，且呈颗粒状。OA中的沉积现象是一种原发的病理表现，抑或仅是一种对基质破坏的反应，目前尚不得而知，但在弥散性结节性OA中，自身抗体的沉积现象已是公认的表现。

OA病人血中β2微球蛋白，循环免疫复合物针对氨基多糖，软骨细胞、滑膜、胶原、软骨细胞膜蛋白、软骨基质蛋白及热休克蛋白的抗体效价均升高。滑液检查发现前列腺素E-2、组胺与5-羟色胺等炎性物质增加。这些与病理过程的扩展、疾病的进程及存在的反应性滑膜炎有明显关系。

众所周知，半月板损伤通常由局部创伤所致。当前越来越多的相关研究显示，除创伤外，表现以手指关节多发性骨质增生、内翻畸形及肥胖为特征的普通型骨关节炎，同样可能是内侧半月板病理改变的风险因素。随着老化的进展，半月板的外观尽管仍可保持完整，但是，其内部基质的结构和细胞学构成已呈现异常。通常的单个半月板撕裂和磨蚀与同一关节腔室内不断进展的关节软骨破坏具有相关性，在半月板后角部位尤其如此。此外，对半月板撕裂的患者进行临床影像学研究发现，其关节软骨在T2加权像上较无撕裂者表现出更高的信号值，该结果显然支持OA与半月板及透明软骨损伤的相关性。

综观上述一系列的研究结果不难理解，半月板撕裂可引发膝骨关节炎；与此同时，膝骨关节炎也可使半月板结构特性改变而易于撕裂。然而，OA时半月板的表现并非一成不变。新近的临床研究出人意料地发现，很大一部分伴有内翻畸形的重度膝骨关节炎患者表现为内侧半月板肥大。这一新的发现提示此类患者的半月板既不是总被破坏殆尽，也不是各部位均遭受同样的磨蚀或毁损。

当前对OA时半月板的研究不只限于的病理形态上，而是早已涉及其组成成分及病生理机制领域。临床研究证实，晚期OA时半月板内部的细胞可生成钙盐结晶，且在上述细胞中与钙化相关的基因表达增加。对豚鼠的实验室研究也提示，半月板的骨化可能在OA病理机制中发挥了重要的作用。此外，在人体OA时的半月板中，尽管胶原前体等主要的基质成分的基因表达明显增加，但是基质的实际合成仅轻微增多，而且半月板非退变部位基质的改变微乎其微。与临床实践密切相关的发现还包括，膝OA时半月板内部血管的生成与相应的感觉神经生长可能导致疼痛症状。

已有大量的临床证据支持，半月板切除与后继的OA发病之间存在相关性，尤其对手部与膝部OA的相关性更高。这提示，半月板切除术提高了包括遗传性易感人群在内的OA发病率。对150例施行过单侧半月板切除19年以上的患者进行放射学检查发现，在指关节退变与术侧及对侧膝关节之间显示出了明显的相关性；且在术侧退变的程度更为严重，这与年龄及性别无关。该研究结果提示，原发性体质影响了继发性退变的发生，使对两种亚型的区分更为困难。另有研究者发现，在伴有重度膝OA及髋OA的患者中，弥散性发病状况更为普遍。因此说，虽然半月板切除导致了OA，但潜在性或系统性的因素加剧了其病变的严重性。

关节周围发生Ⅱ型肌纤维肥大的肌肉是最早受累的组织。

随着年龄的增长，人们不仅有发生OA的病理倾向，同时也将出现关节周围骨骼肌肉纤维逐渐萎缩。这必然导致关节周围肌肉无力，肌肉吸收震荡的能力下降，关节的稳定性也下降，进而又导致或加重OA的发生。尤其是在组织学上发生较晚的股四头肌的肌力下降、疼痛和对关节结构的影响，极易导致膝部OA的发生。OA患者不但肌肉占全身体重的比例及肌力低于正常人，而且肌肉的力量也明显较小。已有研究发现，肌肉的软弱无力在出现时程上要早于膝痛和肌肉萎缩。现已证实，膝OA患者存在下肢肌肉的神经功能缺陷。其病理机制可能是关节损伤影响了其本体感受器，阻碍了关节位置信息的传入。可见，关节毗邻肌肉的病废与骨关节炎的病情进展呈现相互推进的恶性循环态势。另外，多项研究表明科学的运动锻炼可改善OA的病情——这从另一个角度佐证了肌肉失用在OA发病中的重要意义。

在OA病理过程中，滑膜组织是血管生成的主要部位。当病变进展至滑膜和软骨或骨邻接区域时，多项病生理因素的综合作用使局部生成大量血管组织，反作用于炎症，使炎症持续，增加新生血管对大分子物质的渗透。生成的血管可侵入软骨或骨组织，发挥破坏作用。此外，局部关节血管内静脉淤血、高血压、高血凝及低纤溶状态均可能在OA的病理损害进程中发挥一定作用。

长骨末端的软骨下骨拥有丰富的血管组织，同时该区域本身也需要大量的营养物质供应。许多以关节疼痛为主诉症状的非重度OA患者，其软骨下骨区域在T ₂加权的MRI上呈高强信号表现，可能与骨髓水肿有关。已有多项研究表明，骨髓水肿是引起膝骨关节炎结构破坏的重要因素。在组织学上，骨髓水肿以骨髓坏死、纤维化、微骨折、骨重塑、软骨下骨囊肿及肉芽组织长入等多种病理表现混合存在为其特征。最近，Wildi等对随机抽取的OA患者进行研究发现，骨髓病变程度随时间的延续而加剧。然而，未发现骨髓病变程度与疼痛程度之间存在正向相关性。这与先前的报道相反，研究者推测这可能与受试者的选择有关。

任何对OA中滑膜炎症的研究都不能忽视由晶体沉积引发的反应。在OA中，无论是二水焦磷酸钙（CPPD）还是碱性磷酸钙（BCP）均已被证实存在于滑膜、软骨和滑液中。晶体可刺激白介素-1的合成，后者可引发滑膜细胞释出破坏软骨基质的蛋白酶。目前研究结果同样支持对TNF-α的类似作用。OA软骨中的钙质沉着是更为（相当）广泛的课题，晶体对OA中感染发生的作用仅是上述课题的一部分而已。软骨钙质沉着与总体OA病理的关系如何一直存在争议。已有学者提出BCP晶体与OA有关，而CPPD晶体则与衰老相关。然而在通过手术治疗膝部OA的68岁以上患者中，有半数发生了半月板的软骨钙质沉着病，这一比例比经年龄与性别校正后的绝经人群高6倍。但在因骨折而切除股骨头的病例中，软骨钙质沉着病的发生率要低得多。通常在半月板出现的CPPD沉积并不引起炎症反应，这与滑膜组织中的晶体沉积不同。

已有文献报道，淀粉样物质可沉积于OA的关节囊组织中，但它们也可见于正常关节的关节囊和AC中，还可出现于老年人的关节盘中。已有文献描述该物质与CPDD形成的复合晶体。进一步的研究发现，淀粉样物质沉积可见于老年人的几种不同组织中。通常的组织化学染色法是先用刚果红染色，再用荧光显色；然而，若要特异性地观察软骨中的淀粉样物质，则需要慎重选用分辨力更强的显示技术。破坏性的淀粉样关节病并非OA的特征性表现，而是与透析相关的骨关节病的特征表现，此病由β ₂微球蛋白潴留引起。

晶体沉积病复杂的生物学机制为探讨OA与轻度的慢性滑膜炎负面作用之间的关系提供了有力的手段。各种主要的晶体沉积病（CPPD、BCP、尿酸盐、草酸盐）即可发生于原发性OA，其中部分具有明显的遗传倾向。前两种晶体沉积病主要见于关节及其支持结构，而尿酸盐关节病和草酸盐关节病是累及关节的系统性疾病，草酸盐结晶通常见于慢性肾衰竭。

原发性二水焦磷酸钙沉积病与OA存在明确的相关性，在老年患者尤为如此；因为在老年期这两种病变都很常见，故很难证实两者之间存在绝对的因果关系，但这并不影响其相关性。源于CPPD沉积的原发性软骨钙化病中某些遗传性变异型与OA的相关性明显低于其他病种。然而，某项研究发现，OA患者无论是否伴发CPPD沉积，其血清中核苷酸焦磷酸水化酶的活性均明显增高。在另一项研究中，由ND诱导的凋亡软骨细胞产生出焦磷酸盐，从而为上述两种疾病的发生提供了可能的共同机制。

与血色素沉着症相关的CPPD沉积病可能与全身性临床关节病一同发生，其表现可能类似于RA，而伴发Wilson病者则并不严重。CPPD沉积对神经病性关节病变的影响特别难以确定，因为源于关节退变的重度磨损滑膜炎所产生的滑膜中钙质沉积是本病的特征之一，而伴发CPPD和BCP沉积的迅速破坏性神经病样改变已于前文作了描述。

BCP沉积病亦可见于原发性OA或继发性OA。现已发现既有关节外沉积也有关节内沉积，且均伴有放射学的软骨内钙质沉着。关节周炎、肌腱炎、侵蚀性多关节炎及破坏性单关节炎（通常为肩关节或膝关节）均可见于每位患者。局部可发生严重的关节结构毁损。准确的诊断需要特定的技术，因为沉积的晶体小于100nm，不能用传统的偏振显微镜检测到。对滑液沉积物行茜素红S染色是荧光检查的一种常用方法。与非并发性的原发性OA不同，在急性BCP沉积病中，粒细胞的数量增多既可见于滑膜组织，亦可见于滑液，即使已合并慢性继发性OA也是如此。已有人提出，晶体被吞噬以后，包括胶原酶等在内的滑液介质及其他多种酶的释出，是BCP沉积病中关节迅速毁损的原因，且在OA病理机制中发挥了更广泛的作用。在某些原发性OA病例中，BCP晶体的脱落已得以证实。因而BCP晶体沉积的潜在作用可能比通常认识到的更为广泛。

正如弥散性OA一样，即使存在特定的酶缺陷，痛风症也表现出明显的遗传倾向，低龄患者尤其如此。

在敏感人群中，沉积于关节内和关节周围的尿酸盐结晶可周期性地引发严重的急性炎症，且常见于趾间小关节（痛风）。反复的急性发作常在受累关节导致严重的急性发作，类似于伴发的感染现象。这些患者具备临床和病理学特征，易于同局部的原发性OA区别开来。这些特征包括男性多发、小体积骨赘、不寻常的关节分布以及在滑液、AC、滑膜、关节囊和软骨下骨中出现的尿酸盐沉积。AC内的沉积物通常为坏死的软骨细胞所包围。进展期病灶的特征是骨质象牙化和软骨下骨硬化，但与出现于原发性OA不同的是骨赘并不明显，这与其他类型的炎症后OA类似。因为尿酸盐结晶可溶于4%甲醛中性缓冲液，故当疑为尿酸盐关节病时，其手术标本应用95%酒精固定。对未脱钙的组织在平面偏振光显微镜下观察，可将慢性尿酸盐关节病与一些类似的病种（焦磷酸钙沉积症［假痛风］，非血管性坏死以及感染性或感染后关节病）进行鉴别诊断。源于急性痛风反复发作的继发性OA可累及任何周围大关节。然而，第一跖（趾）关节将特征性地受累，其原因尚未阐明。在急性发作的间歇期，若关节滑液中持续出现尿酸钠盐结晶，则可确诊本病。这种方法比抽吸痛风石更为敏感，因为绝大多数间歇性发作的患者并无痛风石的形成。尿酸盐关节病可见于老年女性，通常与长期的利尿剂治疗关联。这些患者更易于出现弥散性OA与痛风叠发，甚至形成痛风石或沉积于Heberden结节内部（假性痛风）。对于任何与晶体诱发型相关的OA，在探讨其病因学时，应谨慎地认识到CPPD和BCP可与尿酸盐晶体共存，患有痛风者更易于发生关节感染。沙砾样的CPPD沉积症临床表现亦与痛风类似。因此，即使痛风的诊断已经确立，也应对滑液和关节组织进行病理检查，以排除伴发的其他病变。

在本病的各种类型中有一部分是起源于原发性遗传性草酸病，而更常见的是起源于继发性的病变，常伴有肾衰、肠道旁路手术以及肠道的慢性炎症。慢性肾衰时，草酸病的关节局部表现中最常见者莫过于骨缺损，且常需与溶解性骨关节病相鉴别，后者可源于继发性甲状旁腺亢进或β ₂微球蛋白淀粉样病变。细胞内的草酸盐晶体宜于通过偏振显微镜观察，但易与CPPD晶体相混淆。尽管本病可累及大关节并可与原有的OA发生病情叠加，但累及手指关节为其特征性表现。然而，由于既有的组织学特点及伴发的多中心溶解性骨缺损，故不易与普通的结节性OA相混淆。

数种类型的急慢性滑膜炎可通过形成炎症性血管翳的方式对骨和软骨产生结构性的破坏。最终将发生软骨的侵蚀与骨重建，导致继发性OA。上述各种滑膜炎中最常见的是RA，但同其他的许多病变一样，血清反应阴性的脊柱关节疾病可产生失稳性的OA病变，这将导致OA与既有的炎症性关节病相叠加。当股骨头等负重大关节因长期的RA（图4-19）而被切除时，上述病变表现尤为明显。通常可见到伴有关节面上纤维软骨占位的骨质象牙化，以及明显的软骨下骨软化现象，但无大体积的骨赘。多种类型的感染性关节病变亦可发展至严重的继发性OA。感染可导致残留骨与软骨不同程度的变形，受累的关节可呈现各种奇异的造型。这些病例确实有可能与夏科关节病以及伴发的BCP或尿酸盐沉积的破坏性关节病变相混淆。仔细地进行放射学和病理学检查通常可完成鉴别诊断。