小细胞肺癌
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第10章 支气管镜在小细胞肺癌诊治中的应用

通过支气管镜可以直观地观察到可视范围内气管、支气管黏膜的颜色、形态和腔内分泌物颜色、性状及气管结构;同时可观察到病变所致相应改变;通过支气管镜检查清晰了解管腔内情况的同时,针对镜下所见采取活检和(或)刷检等不同方法取得标本,达到对病变的明确诊断的目的;也为外科手术术式的选择提供依据。
由于小细胞肺癌在确诊时大多数已为广泛期,能够通过手术获得病理诊断的病例非常有限,经支气管镜检查不但可以了解病灶的形态、部位和范围,还可以进行活检、刷检,为病理诊断提供保障。此外,部分病人还可通过支气管镜进行局部治疗,所以支气管镜检查在小细胞肺癌的诊断中扮演了非常重要的角色。
一、种类繁多的支气管镜家族
(一)常规支气管镜
在日常检查中所用的支气管镜是以高功率、高亮度疝灯等作为光源。这样就加大了可视范围,加之镜身纤细柔软、可弯曲、易于进入全部段支气管;同时亮度高,视野清晰,便于观察;对操作者来说操作简单,容易掌握使受检者痛苦减小,乐于接受;综上大大提高细胞学和组织学检查阳性率。常规支气管镜有多种规格,插入部直径和活检管道直径为适应使用目的不同而略有差异。
(二)便携式支气管镜
与常规支气管镜不同,便携式支气管镜以小型电池提供电源,将卤素灯连接于支气管镜上无需其他光源装置即可开展检查。
适用于紧急医疗处置、空间狭小和突发事件时电源限制的地方使用,同时为外出医疗提供保障。
(三)超细支气管镜
超细支气管镜有两种:一种没有活检孔道,只能对病变部位进行观察;另为一种有直径0.8~1.2mm活检孔道,可以完成常规支气管镜操作。超细支气管镜较常规支气管镜可扩大观察范围,到达5~8级小支气管。有利于发现部分周围型肺癌并获取组织学和细胞学阳性结果。超细支气管镜为鼻腔狭窄、疼痛敏感、喉术后、一侧声带内收固定、肺通气量少、心肺功能不全及儿科患者检查创造了有利条件。
对于肺癌患者以下情况可考虑应用:①观察气管、支气管狭窄病变的长度和远端情况;②肺一侧全部及大部切除术后复查;③支气管镜下气管、支气管肿物烧灼及支架置入;④经支气管肺活检(TBLB)。
(四)荧光支气管镜
荧光支气管镜在常规支气管镜光源基础上增加激光发生器组成独特光源系统。利用正常组织、癌前病变、肿瘤三者自身荧光的颜色差异,提供了一个发现早期肿瘤的新方法。正常黏膜为绿色,当表层组织有微小的黏膜改变时,自体荧光便会减弱发出紫色或粉色荧光,使原位癌、早期癌及癌肿侵犯范围显而易见。荧光支气管镜的应用使肺癌的早期诊断水平有了明显提高 [1]。对早期癌及癌前病变的认识提供帮助并更直观指示手术切除范围。
荧光成像术被认为是检测中心型肺癌和癌前疾病的一种有效技术,荧光技术可以提高肺脏的癌前病变及原位癌的早期诊断。且在诊断第二位原发肿瘤、肺癌切除后边缘肿瘤残余、肺癌术后复发上也有优势。
荧光支气管镜适用于:①高危肺癌罹患人群的体检;②临床表现为反复咯血、长期刺激性咳嗽、久治不愈的肺部感染等高度怀疑肺癌患者;③肺癌术后复查,特别是考虑复发者;④确诊的肺癌患者术前确定切除范围者;⑤颈部锁骨上淋巴结肿大患者肺脏筛查。
荧光支气管镜的局限性:①只能观察到3级以上支气管黏膜;②灵敏度不高;③只针对癌前病变。
(五)超声支气管镜
超声支气管镜(endobronchial ultrasonography,EBUS)是支气管镜与超声技术的结合产物,同时显示普通支气管镜下图像和超声图像。可以较好地反映出部分气道腔内病变的浸润层次、气道壁内病变及气道周围的病变情况,对肺癌的诊断及分期具有重要意义 [2]
EBUS虽然投入时间不长,但有其不可替代的优势:①初步研究表明能观察到支气管的解剖结构及纵隔结构,包括淋巴结、大血管和食管;②EBUS能识别淋巴结和纵隔、气道的关系,有助于经气管壁进行针吸活检技术和胸部肿瘤的分期。
EBUS在肺癌诊断中常用于以下情况:①检查支气管管腔内较小肿瘤(其超声图像与组织学发现几乎有100%的相关性),了解部分气道腔内病变的浸润层次,以协助临床医生决定治疗方式。如为气道原位癌,经EBUS证实未发生黏膜下浸润,可行支气管镜下微创治疗;②黏膜下病变在EBUS引导下穿刺病变区域对其做出组织及细胞学诊断;③了解肺部病变与气道周围结构关系,测定肿瘤侵犯的深度,累及周围组织情况,明确肺癌分期及评估肺癌切除的可能性;④EBUS引导下纵隔淋巴结针吸活检术常用于肺癌的诊断和分期,与常规支气管镜下针吸活检术相比可明显提高检查的准确性和安全性,尤其是能测定小于3mm大小淋巴结,大大提高经支气管穿刺活检的准确性;⑤EBUS引导下肺活检可用于周围型肺结节的诊断。
二、支气管镜检查在小细胞肺癌临床诊治中的应用
临床疑似肺部占位性病变的患者,只要不存在明显禁忌证都应进行支气管镜检查。支气管镜检查应作为小细胞肺癌一线检查项目。
1.明确肺部肿物的性质 通过支气管镜检查可以取得病理学及细胞学诊断标本。
2.明确肺部病变的位置 通过支气管镜检查可以直观观察到病变与周围正常组织的位置关系,有利于帮助外科医生确定手术术式。
3.确定患者的临床分期 小细胞肺癌患者的临床分期直接决定治疗方案。支气管镜检查针吸活检技术(TBNA)及超声支气管镜下纵隔淋巴结穿刺技术(EBUS-TBNA)大大提高小细胞肺癌TNM分期的准确率,从而得到规范、科学的治疗。
4.各种手术术后肺不张的治疗。
三、肺癌的支气管镜下表现
肺癌在支气管镜下表现按Ikeda的分类方法分为直接征象、间接征象和无异常发现。
1.直接征象
包括管腔内见菜花样、息肉状等新生物,新生物可部分或完全堵塞管腔和管壁黏膜增厚、粗糙、凸凹不平,管腔不同程度狭窄甚至闭塞的浸润性改变。(图10-1)
图10-1 肺癌支气管镜下的直接征象
(1)肿块型:
其共同特点镜下可见新生物突入管腔生长。可表现为菜花样、息肉样、结节状、蕈伞样、斑块状等。菜花样肿物表面黏膜粗糙,呈分叶样或分叶趋势明显致表面凸凹不平,大多有坏死苔附着。息肉样肿物表面多光滑,但黏膜下血管网显露明显。
(2)浸润型:
其共同特点镜下通常见管腔不同程度狭窄,但视不到明显新生物。
若见管壁黏膜粗糙不平、局部血管屈曲,软骨环模糊则为管壁型;若仅见管壁僵硬、肥厚但表面黏膜光滑则为黏膜下浸润型。
2.间接征象
包括黏膜充血、水肿、管腔受压狭窄及黏膜嵴宽钝或短缩、血性分泌物溢出、声带麻痹或活动迟缓,这些是由于癌肿引起阻塞或压迫等所致。声带麻痹多发生于左侧,原因为左侧肺癌侵犯喉返神经。隆突或间嵴宽钝、短缩提示隆突下淋巴结肿大或癌浸润。发现血性分泌物应考虑其所属肺叶远端恶性肿瘤的存在(图10-2)。
3.无异常
患者虽有症状以及X线检查异常发现,但大多数4级以远的周围型肺癌支气管镜下不能看到。
四、镜下所见形态特点与病理类型相关特点
鳞癌好发于段以上的大支气管。表现为肿瘤呈菜花样或息肉样向管腔内生长,边界清楚,常附坏死苔;组织取材阳性率高。
图10-2 肺癌支气管镜下的间接征象
腺癌多为周围型病变,好发于四级以下支气管。表现为亚段开口闭塞、黏膜肥厚边界不清,常伴黏膜充血、肿胀。镜下多见管腔黏膜高低不平,软骨环不清,黏膜皱襞消失。刷检及黏膜下穿刺有助于明确诊断。
小细胞肺癌浸润生长最为明显,病变侵及范围广,境界不清。多表现为叶支气管开口某一侧壁黏膜隆起致管腔狭窄或四壁黏膜弥漫隆起致管腔呈向心性狭窄近闭塞,表面肿胀、充血明显,甚至可见血性分泌物(图10-3)。
五、各种支气管镜下检查技术在小细胞肺癌诊断中的临床应用
(一)活检和刷检
支气管镜下活检及刷检技术是内镜基本技术,是支气管镜检查获得明确诊断的主要手段和途径。支气管镜检查镜下表现为肿瘤直接征象和间接征象的常规行活检及刷检,绝大多数病例可得到明确诊断;镜下表现未见异常的病例,根据相关医学资料提供的信息于重点位置刷检,亦可得到细胞学诊断结果。Liam等回顾性总结503例肺癌患者的支气管镜检查结果,当支气管镜下表现为直接征象和间接征象时,活检及刷检的诊断率分别为77.5%及53.7%。当支气管镜下未见明显改变时,刷检阳性率为22.9% [3],低于国内镜下所见支气管内病变刷检诊断率92%,钳取诊断率93%报告 [4]
因为小细胞肺癌大多数为中央型,所以支气管镜下活检在小细胞肺癌的诊断中起重要作用,有文献报道小细胞肺癌的刷检阳性率要高于活检 [5],但因为刷检仅能提供细胞学诊断,而不能进行组织学分类,所以活检的诊断价值要明显高于刷检。但因小细胞肺癌活检经常造成组织严重挤压变形,细胞成分无法辨认,所以刷检也是小细胞肺癌诊断的重要补充手段,应该两者结合才能提高诊断率。
图10-3 肺癌镜下所见形态特点
(二)肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage,BAL)
BAL是支气管镜下,反复向支气管肺泡腔内注入一定量生理盐水并随即吸出,收集肺泡表面衬液,从而检查可溶性物质或细胞、细菌的一种方法。主要用于肺部感染性疾病、肺癌及其他部位肿瘤伴随肺部病灶、肺间质性疾病的诊断。
BAL对诊断小细胞肺癌也具有重要价值,尤其是对镜下表现无异常且不易确定刷检重点部位的病例。BAL阳性率远高于气管镜后痰细胞学检查,其结果与肿块大小及所处肺段有关 [6]
随着新技术的开展BAL也被应用于细胞亚群标记、抗原抗体及免疫复合物的测定以及分子生物学检测。
(三)经支气管针吸活检(transbronchial needle aspiration,TBNA)
TBNA是穿刺活检针透过气道壁对纵隔及肺门附近的肿物或肿大淋巴结进行活检的一种操作技术。1958年阿根廷医生Schieppatti报道了第一例硬质支气管镜下TBNA。20世纪70年代末期由美国Hopkins医院王国本(ko-pen Wang)教授总结自身操作经验创立了王氏穿刺定位法。王氏以肺部CT扫描图像为标准将纵隔及肺门附近的淋巴结与支气管结合命名,可行TBNA的穿刺点共计11个。分别为前隆突淋巴结、后隆突淋巴结、右气管旁淋巴结、左气管旁淋巴结、右主支气管旁淋巴结、左主支气管旁淋巴结、隆突下淋巴结、右上肺门淋巴结、右下肺门淋巴结、隆突远端淋巴结及左肺门淋巴结。该方法实用、安全,很少发生并发症,至今仍被使用。TBNA进行肺癌诊断的敏感性为65%。
(四)经支气管肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)
TBLB是指支气管镜下针对段以下肺部病变的取材方法。分为X线引导下及无X线引导下两种。TBLB主要应用于周围型的小细胞肺癌,根据X线等确定好位置,支气管镜到达病变所处的肺段或亚段,插入活检钳取材,阳性率可达50%~80%。
(五)超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)
超声支气管镜结合专用的穿刺活检针实现实时超声引导下行经支气管针吸活检,搭载的电子凸阵扫描的彩色能量多普勒同时可帮助确认血管位置,防止误穿血管,集操作的可靠性和微创性于一体,使得小细胞肺癌诊断和分期更加准确。
EBUS-TBNA在实践中也存在诸如阴性预测值低于纵隔镜;穿刺物核心组织少不利于淋巴瘤的诊断;需要特殊培训且时间较长,一般经过40~50例学习,可熟练独立操作等缺点。
经EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第1、2、4和7组,超声内镜探头外径为6.9mm的可深入主支气管甚至叶支气管探查第10、11组及部分第12组淋巴结。据统计我国医生穿刺的淋巴结以4R、7、10、11R组最多,4L、11L组次之。来自美国明尼苏达大学的Michael Maddaus教授的临床数据显示,EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高(89%~99%)的敏感性和100%特异性。
EBUS-TBNA的主要适应证:①肺癌患者淋巴结分期;②邻近气管及支气管旁的气道腔外病变的诊断;③诊断不明原因的肺门和纵隔淋巴结肿大;④纵隔肿瘤的诊断。
EBUS-TBNA的禁忌证:①无法纠正的凝血功能障碍性疾病;②严重的低氧血症;③血流动力学的不稳定;④肺动脉高压;⑤伴有肺大疱的肺气肿以及太靠近血管的病变。
EBUS-TBNA相对禁忌证是既往有肺切除术史或FEV 1<1L。
EBUS-TBNA的优势:高诊断率、可提供深层图像、显现血管提高安全性。EBUS-TBNA比活检、刷检引起的出血要少,且更适于坏死性的或黏膜下病变的诊断。EBUS-TBNA对疑有癌症的患者可很快地获取细胞学标本。EBUS-TBNA提高了从气管外获取组织的机会,能在通常采用活检、刷检取不到的地方获取组织(特别是中心型小细胞肺癌在肿瘤尚未侵入气管内的病例)。
EBUS-TBNA的并发症:EBUS-TBNA是一种操作简便、安全的技术,目前仅有较小并发症如穿刺部位少许出血、偶发气胸等报道,潜在的可能并发症如大出血、纵隔感染等未见报道。
EBUS-TBNA病例:患者 王×× 女 58岁 主诉:刺激性咳嗽,咳白色泡沫痰两个月,伴进行性胸闷一个月。半月前就诊于某医院,TBNA未有明确诊断。
本院CT检查所见:双侧骨性胸廓对称。纵隔、气管居中;两肺纹理清晰,右肺上叶纵隔旁见团块样软组织密度影,大小约2.3cm×3.0cm,密度欠均匀,边缘欠光滑,CT值约37Hu,与邻近组织分界不清。两肺支气管开口通畅,管腔未见狭窄。纵隔内及右肺门见多发明显肿大淋巴结影,最大约3.3cm。双侧胸腔未见异常改变。
常规气管镜见隆突、右主支、右上叶间嵴黏膜肥厚、形钝,表面光滑,结合CT考虑为浸润表现。超声支气管镜下4R见纵隔病变,大小约2.0cm×3.5cm。行EBUS-TBNA。现场细胞学诊断:小细胞癌(图10-4)。
图10-4 小细胞肺癌
六、支气管镜下各种治疗在小细胞肺癌治疗中的临床应用
(一)氩离子凝固术(argon plasma coagulation,APC)
APC是近年来出现并广泛应用的一种非接触的高频电技术,它是通过电离的氩气将高频电流输送到靶组织,从而达到凝固或消融病变组织的目的。氩离子流可以多个方向处理某些角落病变。
氩离子凝固术在治疗中主要适应证为:①中心气道的腔内型病变姑息治疗;②气管癌症患者放置支架后管腔维护;③呼吸道表浅病变的消融;④气管、支气管表浅出血病变的快速止血;⑤由于APC治疗深度表浅,作用面积大,也用于镜下多种介入治疗后病变基底的处理。
1994年德国医师将APC技术引入呼吸内镜的治疗。其优势有:①非接触性操作,避免因接触治疗而引起的探头粘连;②穿透性小,深度表浅,不易造成气道穿孔;③氩气电弧均匀、细密,形成的结痂牢固;④较少的烟雾,良好的视野,易操作。
APC病例:刘××,男,58岁,因右肺上叶肺小细胞癌于2009年7月8日在全麻下行右肺中、上叶切除,隆突切除重建。术后恢复良好,顺利出院。2009年10月27日因反复出现发热,体温多为38~39℃,伴有刺激性咳嗽、咳痰带血,入院。复查肺CT:右肺下叶支气管与主支气管吻合口区软组织增厚,右肺下叶阻塞性炎症,伴部分不张。于2009年10月29日行气管镜检查:声门下约13cm主气管左侧壁局部黏膜呈瘢痕样改变,表面光滑;气管右侧壁黏膜隆起致管腔狭窄,未见右侧支气管开口,病变表面不平、黏膜略粗糙,见缝线残留。考虑为右肺余部与气管吻合口堵塞。是APC治疗适应证,与临床医生及家属沟通后,行支气管镜下APC治疗。术中经过顺利,治疗后病变明显缩小,无出血,并取出缝线及活组织送检病理。术后患者体温恢复正常,刺激性咳嗽明显减轻,排痰顺利,自觉呼吸顺畅。2009年11 月4日再次气管镜检查,见气管下端右侧壁见0.1cm×0.10cm类圆形管腔,其上见一带蒂息肉样新生物,应用APC灼除,治疗后吻合口大小可达0.3cm×0.30cm。病人安返病房,临床症状消失,对治疗效果非常满意。两次病理回报未见癌细胞。患者治疗后无明显症状,于2011年9月29日来院复查(图10-5)。
图10-5 肺小细胞癌治疗后
(二)光动力治疗术(photodynamic therapy,PDT)
PDT于20世纪70年代在我国开始应用,但由于激光功率、稳定性及光敏剂研发等多方面原因而一度停滞。现在随着630nm波长的大功率氦氖激光技术的成功研发,使光动力治疗焕发了新的活力。可用于治疗人体器官的实体瘤,某些早期癌可获得根治的效果,许多晚期或梗阻性肿瘤可获得明显的姑息性治疗效果。这项技术已在十多个国家卫生行政主管部门获得批准,成为肺癌等恶性肿瘤的一种常规治疗方法。医学实践还证实630nm波长的大功率氦氖激光直接照射有助于手术切口的愈合、瘢痕的修复。
光动力疗法主要是利用肿瘤细胞与正常细胞对光敏剂的亲和性不同,经特定波长的光照射,在生物组织中氧的参与下发生光化学反应,产生单态氧和(或)自由基,破坏组织和细胞中的多种生物大分子,最终引起肿瘤细胞死亡达到治疗目的。ACCP指南也提到光动力应用于局部治疗可以达到很好的局部控制 [7]
治疗过程:确认无光敏剂过敏后静脉注射光敏剂。经过一定时间代谢后,机体中肿瘤组织中的光敏剂浓度高于正常组织,以特定波长的光照射肿瘤部位,最终导致肿瘤细胞的死亡,达到治疗目的。主要功能特点是:①创伤很小;②毒性低微;③适用范围广;④可消灭隐性癌灶;⑤与其他治疗手段配合可提高疗效。
适应证包括:①原发、晚期不能手术,不能耐受手术,存在梗阻症状;②放疗后复发肿瘤;③术后残端复发。
禁忌证包括:①光敏剂过敏;②支气管镜检查禁忌证;③肿瘤已侵及管壁全层;④管腔外病变。
PDT病例:患者女性74岁于20个月前就诊外院。肺CT提示左肺下叶肺门结节影,气管镜检查病理回报:小细胞癌。因咳嗽、间断痰中带血入我院。化疗后病情好转。后刺激性咳嗽剧烈,影响休息。行PDT治疗。第二次照光时见病变呈暗红色,表面附胶冻样坏死物,应用活检钳反复钳取,块大、质软,无出血。治疗结束时心率由过速降至正常,血氧饱和度明显提高。患者咳嗽症状消失,平卧时可安然入睡。
该病例疗效表明PDT治疗有效性,同时也反映出光照深度的局限,反复多次的治疗会取得最佳的疗效(图10-6)。
图10-6 小细胞肺癌PDT治疗
(三)气道内支架置入术
气道内支架根据材质可分为金属支架和非金属支架两种。金属支架可覆膜以防止肿瘤及肉芽组织长入支架腔内引起再狭窄。支架置入较好地保证气道的开放,改善通气能力及管腔内分泌物的及时排除。近年来放射性粒子支架已在临床推广应用。将I 125粒子黏附或装在支架上,既对狭窄的部位起支撑作用,又对附近的肿瘤进行近距离放疗,一举两得。
气道内支架绝对适应证是管外型结构性狭窄、动力性狭窄和气道瘘,而对管内型、管壁型结构性狭窄则以消融治疗为主,必要时再放入支架。对于小细胞肺癌所致的中央型气道狭窄,支架置入后能重建呼吸通道,解除或减轻患者的呼吸困难和缺氧状态,提高生活质量,并为患者的进一步放疗、化疗等后续治疗创造条件。
结语 对于小细胞肺癌晚期局限于主气道危及生命、影响生活质量的患者,支气管镜在诊断和治疗方面都起着重要作用。根据支气管镜下所见及活检病理学结果表明小细胞肺癌多发生于4级气管。辅以气管镜下荧光及光动力技术所见到黏膜特有表现,支气管镜早期诊断小细胞肺癌是十分有利的,可以在现有条件下最大限度地发现并根治局限于气管黏膜层癌。
但肺脏的解剖特点使气管镜无法做到一览无余,且小细胞肺癌多表现为支气管管壁浸润,管腔狭窄、阻塞,部分因淋巴结肿大压迫侵蚀支气管局部隆起。取材部位和取材方法都会影响检查结果,所以小细胞肺癌的支气管镜检查操作诊疗仍然需要多学科合作共同完成。总的来说,随着支气管镜检查的广泛开展和应用,其对小细胞肺癌的诊断和治疗水平的提高起到了积极的推动作用。

(陈丹峰)