恶性肿瘤细胞的特征之一是分化程度低，表现为形态上的幼稚性，失去正常排列极性和功能上的异常；细胞的多种表型（phenotype）又回到原始的胚胎细胞表型，即发生细胞的去分化现象。机体在致癌物质的作用下，干细胞发生分化障碍或已分化的细胞发生去分化，导致细胞增殖失控则形成肿瘤。不过目前多倾向于认为肿瘤来源于分化障碍的干细胞。肿瘤细胞还具有趋异性分化的特点，主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力。

肿瘤细胞异常分化的机制可能与细胞的增殖和分化脱耦联、基因表达时空上失调及癌基因和抑癌基因的协同失衡有关。

干细胞在分化的初期大量增殖，当出现分化特征时增殖减慢，是因为细胞存在增殖和分化耦联。但肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向，例如，在体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制，无限传代成为“永生的”细胞系。在体内则形成肿块，侵袭周围正常组织，并发生肿瘤细胞转移。

肿瘤细胞的分化基因在时间和空间选择性表达失控呈现以下两种形式:①特异性基因表达受到抑制，如肝癌细胞不合成白蛋白，结肠肿瘤不合成黏蛋白；②胚胎性基因重现表达，如肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶A等，还有癌胚抗原的表达。

癌基因和抑癌基因是细胞正常的基因，是调节细胞增殖和分化的相互拮抗的力量之一。两者拮抗与精确调节，保证了细胞的数量和质量。但在肿瘤细胞发生时，两者协同失衡。一方面由于癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，导致癌基因表达产物的质、量改变；另一方面，抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调节信号，使细胞分化和增殖失控，增强了细胞恶变的可能性。

肿瘤的诱导分化就是应用某些化学物质使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化，这些物质称为分化诱导剂。在分化诱导剂的作用下，肿瘤细胞的形态特征、生长方式、生长速度和基因表达等表型均向正常细胞接近，甚至完全转变为正常细胞，这种现象称为诱导分化（induced differentiation）。采用这一策略进行恶性肿瘤的治疗，称为分化治疗（differentiation therapy）。

肿瘤的诱导分化剂按照来源可分为内源性分化诱导剂和外源性分化诱导剂，前者是指肿瘤或宿主细胞所产生的具有分化诱导作用的化学物质，例如集落刺激因子、糖皮质激素、前列腺素及一些细胞因子等，后者是指肿瘤或宿主不能产生而必须依赖外界补给的分化诱导剂，包括:①维生素类，如维甲酸、维生素C、维生素E等；②核苷及其类似物，如三磷酸腺苷、8-氯环腺苷类；③抗癌抗生素类，如丝裂霉素、放线菌素D、蒽环类抗癌抗生素；④有机化合物类，如二甲基亚砜（DMSO）、六亚甲基二乙酰胺（HMBA）、二甲基甲酰胺（DMP）、丁酸钠、溴脱氧尿核苷、5氮杂-2-脱氧核苷；⑤中草药类，如人参、乳香等；⑥无机化合物类，如砷剂（As2O3和As3O4等）、硒；⑦如茶碱、干扰素、生长因子受体抗体及分化诱导的增强剂（本身对细胞增殖及分化无影响，但可显著增强分化诱导剂的作用，如环化酶激活剂、亚硒酸钠）等。不同的诱导剂可能具有某些共同的作用机制，但不同的化学结构又决定了它们有不同的细胞内、外受体和不同的初始环节，因此也会有不同的作用机制；此外，体内应用诱导分化剂的同时，又可通过影响不同组织或细胞的代谢和分化，从而间接作用于肿瘤细胞。目前常用于癌细胞诱导分化的药物及其作用简述如下:

又称视黄酸或维生素A酸，是维生素A的衍生物，包括多种同分异构体，其中最重要的是13-顺式维甲酸（13-cis-RA）、全反式维甲酸（ATRA）和9-顺式维甲酸（9-cis-BA）。机体内一定浓度的维甲酸可调节细胞的增殖、分化、成熟，是机体正常生长发育和各种生理活动必不可少的重要因子。维甲酸对多种肿瘤细胞有诱导分化作用，对急性早幼粒细胞白血病的作用尤为突出。急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是造血细胞分化阻滞在早幼粒阶段的异质性肿瘤。

直接作用于巯基（—SH），以含巯基的酶为主攻方向，通过与巯基结合，改变和影响酶的活性，继而引起一系列生物学，包括细胞学、分子学或基因学的抗癌效应。近年来我国学者采用As ₂O ₃治疗急性早幼粒细胞白血病取得巨大的成功，Mer J在《科学》上著文称“这是继全反式维甲酸（As ₂O ₃）之后又一令人震惊的发现”。体外研究发现As ₂O ₃作用于早幼粒细胞白血病细胞株（NB4）存在着剂量依赖的双重效应，高浓度As ₂O ₃可诱导NB4细胞凋亡，低剂量的As ₂O ₃长时间作用则可促进NB4细胞的部分分化。低浓度As ₂O ₃引起的PMLRARα降解虽然进展缓慢，但仍可帮助APL分化阻滞。2008年，van Wageningen S等发现PML-RARα融合蛋白不但干扰正常的RARα目的基因的转录，而且意外发现PML-RARα融合蛋白不是被野生型RARα/RXR激活，而是被DNA分化抑制剂（inhibitor of DNA binding/ differentiation，ID）1和ID2启动子激活。

（dimethyl sulfoxide，DMSO） 为无色液体，是较早发现的一种分化诱导剂。20世纪70年代初，首次在体外观察到DMSO可诱导小鼠红白血病细胞（mouse erythroleukemia cell line，MEL）分化为正常网织红细胞，增殖停止，并合成血红蛋白。此后，其他实验室相继证明，DMSO对多种癌细胞系有诱导分化作用，如鼠神经母细胞瘤、鼠胚胎癌细胞系、大鼠乳腺癌细胞、人HL-60细胞系、人类食管癌上皮细胞株、人结肠癌细胞、人直肠癌细胞及黑色素瘤。

于1976年人工合成，对小鼠红白血病细胞、神经母细胞瘤、黑色素瘤、SHG-44细胞具有诱导分化作用。Marks等认为HMBA诱导MEL细胞分化是一个细胞周期依赖的过程，主要是通过降低cyclin A和CDK4以及增加低磷酸化的Rb蛋白而实现。

是近年发展起来的一种很有价值的分化诱导剂，对恶性肿瘤具有广谱抑制作用（如:白血病、乳腺癌、直肠癌、肺癌、胃癌、纤维肉瘤、神经胶质瘤等）。8-Cl-cAMP通过蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）发挥促进分化的作用。根据调节亚基（RⅠ、RⅡ）不同，PKA又分Ⅰ、Ⅱ两型，RⅠ能刺激细胞增殖和去分化，RⅡ可使细胞停止增殖并促进分化。恶性肿瘤细胞中Ⅰ型蛋白激酶升高，Ⅱ型蛋白激酶降低，Ⅰ型和Ⅱ型的比值明显升高，因此选择性调节两种蛋白激酶以恢复cAMP受体蛋白的生理平衡，是应用cAMP类似物治疗肿瘤的一个新的理论依据。8-Cl-cAMP及其类似物能选择性地与Ⅱ型蛋白激酶特异性结合，从而提高Ⅱ型蛋白激酶的表达，减少Ⅰ型蛋白激酶的表达，以抑制细胞增殖和促进分化。

INFα与β可使U937细胞形态趋向成熟、黏附能力改变，硝基四氮唑蓝（nitrotetrazolium blue chloride，NBT）还原率增加，对单纯B47和B41的反应率从10%上升到47%。rINFγ可使U937细胞分化成熟，增殖受抑，NBT还原率及吞噬发光率明显增高。

在骨髓细胞、乳腺和结肠上皮细胞等发现有维生素D ₃受体，维生素D ₃可降低白血病、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌细胞系的生长，促进细胞凋亡。维生素D ₃还能降低某些肿瘤的发病率。1，25-二羟基维生素D ₃是维生素D ₃的活性形式。已有报道1，25-二羟基维生素D ₃能诱导白血病细胞株细胞向单核细胞分化，对人类急慢性髓系白血病细胞也有分化作用。

黄贤明等构建了C-est-2、c-myc及N-ras三个癌基因反义RNA用逆转录病毒转入肝癌细胞株SMMC-7721，使细胞生长速度下降70%，软琼脂集落形成能力和裸鼠致瘤能力显著下降。研究表明利用反义胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）基因转染HepG2肝癌细胞，可使甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）表达水平显著下降。

癌变是细胞增殖和分化的异常，癌基因表达失调，至少某些恶性肿瘤是细胞分化受阻的结果。由于肿瘤细胞并没有丧失调控正常生长和分化的基因之表达能力，故癌变有可能逆转。在某些因子的影响下肿瘤细胞会发生分化，向正常细胞方向改变，而使肿瘤细胞恶性逆转。人们用不同的诱导剂对体外培养的不同肿瘤细胞又进行了实验，体外常用的诱导分化实验系统如表3-1。

目前细胞诱导分化的体内实验还不理想，人白血病细胞可采用小鼠腹腔盒移植法及裸鼠皮下移植法进行分化诱导实验。人实体瘤主要采用小鼠肾包膜下移植和裸鼠移植方法进行体内分化诱导实验。分化效果和判断，主要根据肿瘤生长抑制和荷瘤鼠生命延长来确定。还可应用组织化学法观察切片中细胞标记酶和抗原的变化以及形态的变化。

司徒镇强实验室应用人黏液表皮样癌裸鼠移植瘤观察了HMBA的体内分化诱导效应，结果表明以800mg/（kg•d）的剂量经腹腔给药，连续治疗10天后，黏液表皮样体积与对照组比较明显减少，抑瘤率达60%，裸鼠生命延长率为29.6%。形态学结果也显示黏液表皮样癌出现分化表型，主要表现是核分裂象减少，异型性降低，出现较成熟的上皮样细胞和不典型的黏液细胞，并且部分细胞排列成不规则的腺管和腺泡。

分化诱导剂作用于肿瘤细胞后，通过信号转导机制诱导肿瘤细胞分化，封闭或抑制肿瘤细胞中与细胞增殖有关的受体；降低蛋白质的磷酸化水平，促进细胞分化基因的表达；启动细胞凋亡程序。有些表现为先分化后凋亡，有些表现为分化与凋亡同时发生。诱导剂对肿瘤细胞的作用与以下因素有关。

细胞的增殖和分化均与信号转导途径有关，不同的分化诱导剂尽管其作用方式不同，但是其最终结果都是抑制细胞增殖信号，同时启动细胞分化和凋亡途径。例如，cAMP信号途径参与调节多种肿瘤细胞分化，其作用可概括为:①抑制细胞增生，促进细胞分化；②诱导肿瘤细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞的多药耐药性；④影响某些基因产物，如myc蛋白含量下降、Ras下调等。

肿瘤细胞是正常细胞分化失控的细胞，肿瘤细胞与分化正常的细胞最本质的区别是基因组发生不同形式突变，如慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）第9号与22号染色体易位形成了 bcr/ abl融合基因，源于CML患者K562细胞中该融合基因扩增5倍。 bcr/ abl融合基因编码的P210具有极高酪氨酸蛋白激酶活性，能促进细胞增殖。有研究证明K562细胞经诱导分化后， bcr/ abl转录产物显著下降，P210蛋白质水平降低，细胞趋向分化。

甲基转移酶抑制剂活性增高使抑癌基因高甲基化进而表达失活的主要因素，用甲基化转移酶抑制剂处理肿瘤细胞，发现基因组甲基化水平降低，细胞增殖受抑制。另一方面，核心组蛋白的乙酰化状态与基因调控密切相关，负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferase，HAT）和去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）。HAT对组蛋白乙酰化可中和组蛋白电荷，使DNA结构松散、开放，便于转录因子及RNA聚合酶更加接近DNA，促进基因表达；而HDAC的作用相反，组蛋白去乙酰化使DNA更加紧密，抑制基因表达。HDAC还参与细胞周期的调控，其中Rb对转录因子E2F的转录抑制就是通过募集HDAC实现的。