肌肉毒性包括肌痛、肌病和横纹肌溶解症，是他汀类药物最重要的不良反应。肌肉症状的临床表现可轻可重，可以仅表现为肌肉疼痛、触痛或无力伴有或不伴有肌酸激酶（CK）升高，但也可表现为严重的横纹肌溶解。横纹肌溶解症是潜在危及生命的肌病，涉及肌肉分解和肌球蛋白释放至循环，造成尿液变为棕色以及发生急性肾衰竭。横纹肌溶解症罕见，但较轻程度的肌病常见，高达5%患者可能存在肌痛，肌痛可能不伴有或伴有CK水平升高大于正常上限（ULN）10倍。

如果使用足够高剂量或与其他类药物发生相互作用，那么所有他汀类药物均可出现肌肉毒性。不过他汀类药物在治疗剂量范围内的风险程度会不同。西立伐他汀类药物由于其致命性横纹肌溶解症比其他他汀类药物的发生率高而被撤市。他汀类药物的安全性风险差异与药物剂量、理化性质、药代动力学、合并用药情况（有潜在的药物相互作用）以及遗传背景等因素相关。但是，数现有资料发现，所有其他他汀类药物（除了辛伐他汀最大剂量80mg）中肌病的风险似乎没有显著差别。此外，有些他汀类药物如匹伐他汀类药物，几乎不经过P450（CYP）酶代谢，因而预测它比其他依赖CYP酶代谢的他汀类药物的药物间相互作用和相关不良反应的发生风险低。

在随机对照试验中，标准剂量他汀类药物治疗（即阿托伐他汀10～20mg，氟伐他汀40～80mg，洛伐他汀20～40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀10mg和辛伐他汀 20～40mg）时发生肌病的风险非常低（<0.01%），肌病的发生率与安慰剂相似。但是，在观察性研究中，他汀类药物肌病的发生率比临床试验中高得多，因为处在他汀类药物相关不良事件较高风险的患者（如既往他汀类药物不耐受，合并应用可能产生相互作用的药物或有横纹肌溶解的其他危险因素）可能被临床试验剔除。

应用较高剂量他汀类药物更可能诱发肌肉毒性，辛伐他汀80mg更明显。在降低胆固醇和高半胱氨酸的有效性（SEARCH）试验研究中，12 064例有心肌梗死史患者应用辛伐他汀20mg/d或80mg/d治疗（平均随访6.7年），肌病发生率（被定义为CK>ULN10倍加不能解释的肌肉症状）和横纹肌溶解症（被定义为肌病伴CK>ULN的40倍及终末器官损伤证数）在80mg/ d辛伐他汀组发生率分别为0.9%和0.4%，20mg/d辛伐他汀组发生率分别为0.02%和0%。应用辛伐他汀80mg治疗第一年时的肌病和横纹肌溶解症的风险最高。

有研究在超过11 000例患者中评价较高剂量阿托伐他汀的安全性，结果发现肌病的发生率非常低。随机对照试验和荟萃分析均显示阿托伐他汀的肌肉不良事件（10mg/d相比80mg/d）缺乏剂量依赖性。荟萃分析纳入49项临床研究，包含了超过14 000例应用阿托伐他汀（10mg/ d或80mg/d）或安慰剂治疗的患者，结果观察到应用阿托伐他汀10mg/d、80mg/d以及安慰剂的患者其治疗相关肌痛的发生率分别为1.4%，1.5%和0.7%，在这些研究中没有发生横纹肌溶解症。但是，在法国进行的一项观察性研究纳入7924例接受高剂量他汀类药物治疗的高脂血症患者，结果发现服用阿托伐他汀40～80mg/d的患者中 14.9%出现肌肉症状，应用辛伐他汀40～80mg/d，普伐他汀40mg/d或氟伐他汀80mg/d的患者肌肉症状发生率分别为18.2%，10.9% 和5.2%，但该研究不包括无症状CK升高病例。当阿托伐他汀剂量从40mg/d增加至80mg/d时肌肉相关不良事件的发生率增加约4～5倍。

当瑞舒伐他汀首次上市时安全性问题包括肌肉和肾脏方面亦受到关注。不过临床试验和上市后观察的证数已明确证实瑞舒伐他汀达最大剂量40mg时，与其他他汀类药物相比并没有过多的肌肉毒性。但在安慰剂对照试验中，在瑞舒伐他汀剂量达40mg和更高剂量的患者中治疗相关肌病发生率达0.1%，高剂量瑞舒伐他汀似乎是伴随肌病风险的增加。

约60%的他汀类药物相关横纹肌溶解症病例与药物间相互作用有关。他汀类药物-药物相互作用的机制主要涉及CYP3A4/5药物代谢系统，如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要通过这个通路代谢。辛伐他汀比阿托伐他汀对CYP3A4/5的抑制作用可能更敏感。有些相互作用可能还受流出转运蛋白P-糖蛋白（P-gp，ABCB1基因）调控，它与CYP3A酶共享许多共同底物和抑制剂。氟伐他汀主要被CYP2C9而非CYP3A4代谢，而普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀通过CYP通路代谢很少，主要以药物原形经肾脏排泄。

除了药物代谢酶，干扰负责他汀类药物肝摄取和排泄的转运蛋白的药物也可能影响他汀类药物的药代动力学和增加肌病的风险。有机阴离子转运多肽即OATP1B1（SLCO1B1基因）介导所有他汀类药物在肝脏的摄取和流出。转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白（BCRP，ABCG2基因）是参与大多据他汀类药物从肝细胞至胆汁的转运。有些药物例如环孢霉素或克拉霉素将通过涉及酶和转运蛋白的多种通路与他汀类药物产生相互作用。

为避免他汀类药物-药物相互作用相关肌病，在已知CYP酶的强抑制剂或合用可能发生相互作用药物的患者中处方他汀类药物时应限定剂量。由于应用高剂量辛伐他汀（80mg/d）时肌病的风险增加，因此FDA最近建议辛伐他汀与某些CYP3A4抑制剂合用时需应用较低剂量，如在服用胺碘酮、维拉帕米或地尔硫 的患者中辛伐他汀的剂量限定为10mg/d。此外正在服用吉非贝齐、环孢霉素或达那唑的患者禁用辛伐他汀，而此前，FDA建议这类患者可以应用不超过10mg剂量的辛伐他汀。在一项正在进行的双盲、随机心血管终点试验中，中国患者服用辛伐他汀40mg与烟酸（ >1g/d）合用时观察到肌病风险增加。普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀的代谢受CYP酶的影响小，因此这些他汀类药物发生药物间相互作用少。

有多种因素可能增加他汀类药物诱发肌病的风险，包括高龄、女性、小身材和体弱、酗酒、合并疾病（如甲状腺功能减退或受损肝/肾功能）以及肌病史或家族史。此外，如成瘾性药物的使用、病毒细菌感染、重大创伤、重大手术或围手术期等因素亦增加他汀类药物诱发肌病的风险。强体力活动的人群易感肌病，如接受他汀类药物则可能引发严重肌病。

他汀类药物相关肌病的发病机制中可能涉及他汀类药物引起辅酶Q10（CoQ10）缺乏。CoQ10在线粒体能量生成中通过参与电子传递链起重要作用，预防氧化应激，参与线粒体中活性抗氧化剂VitC和E再生。他汀类药物诱发肌病的机制包括CoQ10代谢基因的多态性。但是，尽管他汀类药物治疗会降低循环CoQ10水平，但很大程度上是因为LDL颗粒中携带CoQ10，因此它对肌肉内CoQ10水平的影响仍不清楚。此外，口服补充CoQ10升高血浆CoQ10水平对肌病症状影响的相关研究很少而且结论存在矛盾之处。由于缺乏可靠证数，不建议在接受他汀类药物治疗患者中常规使用CoQ10，但在有些发生他汀类药物相关肌痛和对其他方法没有奏效的患者中可试验性补充CoQ10。有些患者症状改善可能是安慰剂效应。

维生素D缺乏可能引起肌炎和肌肉功能下降。在健康人中体能与血清25（OH）D水平相关。几个最近病例系列和临床研究证实维生素D缺乏和他汀类药物诱发肌痛肌病间存在关联。有些研究曾显示在低血清25（OH）D水平患者中通过补充维生素D后，他汀类药物诱发肌炎肌痛大大改善（～90%）。这些报道和研究提示维生素D缺乏可能参与他汀类药物诱发肌肉损伤的发展。有研究显示阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可增加血清25（OH）D水平，这可能可以部分解释它们肌毒性的发生率比不增加维生素D水平的辛伐他汀要低。但是，需要进行双盲、安慰剂对照研究来证明血清VitD状态和他汀类药物诱发肌病间的相互关系。