第三节 非酒精性脂肪性肝病的危险因素
目前，NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现。其最重要的危险因素是肝脏炎症的组织学表现。其他与疾病进展或进展期纤维化相关的因素包括老龄、糖尿病、血清转氨酶升高（≥2倍正常上限）、肝活检存在气球样变性及Mallory-Denk小体或纤维化、BMI≥28 kg/m2、高内脏肥胖指数［结合腰围、BMI、TG和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）水平］、大量饮酒等。随着对NAFLD研究的不断深入，NAFLD成因可归结为外源性营养性因素、理化因素、内分泌因素、年龄因素、性别因素、流行病学因素及其他因素多个方面。
一、外源性营养因素
外源性营养因素主要包括营养不平衡、超重肥胖和术后全胃肠外营养。营养不平衡一方面是摄入能量和蛋白质缺乏导致营养不良，另一方面是长期摄入能量过多，营养过剩，超重肥胖。这两方面都会造成肝细胞脂肪变性。研究表明，在成人术后持续全胃肠外营养患者中，肝细胞脂肪变性较为常见。最近研究报告了饮食模式对NAFLD的影响。传统的亚洲饮食含有比西方饮食较多的蔬菜和鱼，较少的红肉和高脂乳制品，因此，这可以解释为什么亚洲人群NAFLD发病率相对较低。然而，亚洲的膳食模式已经迅速发生变化，尤其是在年轻人中，脂肪摄入的增加与IR、餐后脂代谢紊乱、NAFLD发展或进展有关。此外，软饮料中的果糖摄入量与亚洲和西方国家肥胖和NAFLD的增加同步增加，这被认为是近年来肥胖症和NAFLD发病率迅速升高的主要原因之一。迄今为止，只有少数对亚洲人群的研究探讨了亚洲饮食模式与代谢结果之间的联系。ω-3多不饱和脂肪酸的膳食补充剂，“谷物-蔬菜”膳食模式，大量摄入蔬菜、豆类和水果，或者维生素K和蔬菜摄入量增加，都被证明能有效降低亚洲人NAFLD发病的危险。然而，大量摄入软饮料和肉类，男性少摄入富含ω-3脂肪酸的鱼，低摄入维生素C、维生素K、叶酸、ω-3脂肪酸、坚果和种子，女性高糖的饮食模式，或者“动物食品”的饮食模式，都与NAFLD的风险增加独立相关。
二、理化因素
理化因素包括物理因素、化学因素和药物因素。物理因素是指能够经过皮肤、消化系统、呼吸系统进入机体导致肝细胞脂肪变性的苯、铅、砷、汞等一些重金属，这些重金属不仅引起肝细胞脂肪变性，也引起肝细胞坏死；化学因素是指能够导致肝细胞脂肪变性的氯仿、四氯化碳等一些化合物，这些化学性毒物可以直接干扰肝细胞代谢或直接损伤肝细胞的细胞器，引起肝细胞脂肪变性或坏死；药物因素是指药物本身或其代谢产物作用于肝细胞，引起肝细胞脂肪变性。药物性肝炎带来的危害包括促使肝硬化、肝脏血管损害和诱导肝癌的发生等，是一种比较常见的药物不良反应，也是较为严重的一种。
三、内分泌因素
生物性因素、遗传因素和心理-社会因素也是引起NAFLD的主要原因。生物性因素主要是指病毒、肥胖、糖尿病、血脂异常、糖代谢异常等代谢综合征与NAFLD密切相关，它们的发病基础是IR，胰岛素作用的靶器官敏感性下降，产生的胰岛素剂量低于正常的生物学效应。这些伴随因素可以单独存在，也可以多种并存。肝脂肪变性是糖尿病患者的一种常见表现。研究表明，临床上有50%的2型糖尿病合并中度或中度以上的脂肪肝，2型糖尿病患者合并脂肪肝者较未合并脂肪肝者的TG、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数均有明显升高，提示2型糖尿病合并脂肪肝者体内可能存在明显的脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗。NAFLD患者可见各型高脂血症，特别是高甘油三酯血症。伴有糖尿病和高脂血症的中年肥胖女性更容易出现脂肪性肝炎和肝硬化。此外，妊娠期女性由于雌激素水平升高、收缩血管因子增多、脂肪酸氧化受阻等，也可引起可逆性NAFLD。
四、年龄因素
NAFLD及其相关纤维化的流行率随着年龄的增长而增加。在一项多变量分析年龄和生活方式对NAFLD的研究中，NAFLD患者的年龄与NASH的发生显著相关。在另一项研究中，NAFLD的流行率随着年龄而增长，其流行率从年龄小于20岁的人中不足20%到年龄超过60岁的人中超过40%。在一项对老年患者的回顾性研究中，被研究者按年龄分层，其年龄增加与肝纤维化的程度相关。与年轻组相比，NASH和肝硬化在50岁以上的患者中更常见。老年人不仅是肝脏脂肪变性的危险因素，而且年龄较大的人的病死率更高，进展为肝纤维化和肝细胞癌的可能性更大。年龄与肝纤维化进展之间的关系可能是由于老年NAFLD患者病程较长所致。
五、性别因素
关于性别与NAFLD流行率之间关系的研究存在矛盾的结果。一些研究表明男性发病率较高，而另一些研究认为NAFLD在女性中更为常见。来自美国的一项研究发现，虽然NASH在年龄或种族方面没有差异，但其在女性中的发病率较高。另一项来自澳大利亚针对年轻人的研究发现，NAFLD在女性中更为普遍。相反，其他一些研究表明，男性是NAFLD患病的危险因素。在一项来自中国香港的近2 500例患者中，男性被认为与NAFLD相关。在这项研究中，男性占NAFLD患者的53%，而未患NAFLD的对照组只有40%是男性。此外，另一项研究报道，NAFLD患者更可能是男性。虽然这些差异的确切原因尚不清楚，但研究定义和诊断模式的不同可能解释了一些差异。另外，种族的差异也是NAFLD或NASH的危险因素。
六、流行病学因素
糖尿病是一个世界性的健康问题，影响近4亿人，它是由胰岛素分泌、作用或两者异常引起的代谢性疾病。随着2型糖尿病患者的增加，NAFLD的流行率也增加。越来越多的证据表明：糖尿病患者患NASH的风险也在增加，并且是NAFLD的独立危险预测指标。
肥胖和脂肪肝的关系早已众所周知。一项针对儿童的回顾性研究发现，在随访23.3年后，1 234名在儿童期正常体重的人中有95例（7.7%）在成年后出现肥胖，88例儿童期超重者中有34例（38.6%）在成人后出现肥胖，而28例儿童期肥胖者中有20例（71.4%）在成年后出现肥胖。在校正了性别、年龄和随访时间后发现，相比正常体重儿童，儿童期超重或肥胖者更易在成人时患NAFLD以及出现ALT的升高，这一结果无明显性别差异，并且在女性中这种相关性更为紧密。另一项日本的研究发现，NAFLD与代谢综合征之间的关联可能是IR的结果。据推测，IR可导致脂肪酸从脂肪组织转移到肝脏，引起肝脏的脂肪变性。另外，多囊卵巢综合征的患者患NAFLD的风险明显增加，超过40%的多囊卵巢综合征患者有NAFLD，这种现象的原因也被认为与胰岛素抵抗有关。
流行病学研究还显示，久坐的生活方式与代谢异常如肥胖、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病等密切相关，同时，中至重度的体力活动也不能完全消除久坐的生活方式对健康带来的危害。目前也有研究证实了久坐的生活方式是NAFLD发生的危险因素。另外，骨骼肌是胰岛素介导的糖原分解的基本组织，因此，骨骼肌总量的减少可造成糖原分解能力的下降，导致肥胖。来自亚洲和欧洲的研究均发现增龄性骨骼肌减少症（scarcop enia）与NAFLD以及其相关的进展期纤维化、IR和肥胖状态密切相关，并且骨骼肌的总量与男性肝脏脂肪变和2型糖尿病呈负相关，但其对脂肪肝的远期影响尚不清楚。
七、其他因素
PNPLA3是第一个在全基因组研究中被发现与NAFLD相关的基因。其高危基因型PNPLA3 rs738409 GG在亚洲普通人群中的表达为13%～19%，而在白种人中为4%，非洲裔美国人中为2%，拉丁裔人群中为25%。这一结果也可以解释为什么亚洲和西方人群之间尽管在代谢方面存在差异，但是NAFLD流行率相近；这也可以解释为什么拉丁裔人群特别易患NAFLD。此外，一些研究表明，肝铁含量可能影响氧化应激和肝损伤。然而，在亚洲和西方研究HFE基因多态性与NAFLD关系的数据是相互矛盾的。在任何情况下，遗传性血色病在亚洲都是罕见的，因此在亚洲人群中，HFE突变在NAFLD发生中并不起主要作用。另外，一项研究发现，编码载脂蛋白C3基因启动子区（APOC3）的单核苷酸多态性与高甘油三酯血症、代谢综合征、冠状动脉疾病相关。然而，其在NAFLD发病中的作用仍有争议。一项在美国进行的研究发现，健康的非肥胖组中38%的APOC3变异的亚洲印度男性存在NAFLD，并表现出明显的胰岛素抵抗，但无野生型纯合子APOC3基因者患有NAFLD。然而，针对其他种族人群研究表明，APOC3基因变异不影响NAFLD的发生。一项来自我国的研究也未能发现APOC3单核苷酸多态性与NAFLD发病风险增加存在显著的相关性。此外，基因组广泛关联研究已经确定的跨膜6超家族2个基因的变异（TM6SF2）与NAFLD的易感性相关。这一结果也在亚洲人群研究中以及随后的荟萃分析中得到证实。然而，只有0.4%的中国人是TM6SF2基因纯合子变异，这表明该基因在中国人群中的影响有限。
除了上述危险因素外，尽管亚洲和西方研究中低维生素D水平与NAFLD的严重程度显著相关，但补充维生素D的治疗作用尚不清楚。同样，甲状腺功能减退对NAFLD的影响目前也不清楚。
细菌、寄生虫等引起的肺结核、慢性肝炎等一类慢性感染学疾病，可导致患者肝细胞脂肪变性。遗传因素是指某些遗传基因突变或染色体畸形引起的先天性代谢性肝病。研究表明，NAFLD影响包括儿童在内的所有年龄层次的个体，常见于40～50岁，且无明显的性别差异；在不同种族人群中，NAFLD的流行情况不尽相同；有关NAFLD遗传易患性的研究尚无明确的定论。心理、社会因素指人们的不良生活习惯都是造成NAFLD的危险因素。