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第二节 移植物的选择
早期BMT一直是HSCT的主要形式。自1989年Kessinger等成功完成首例异基因PBSCT以来,由于其具有造血干细胞采集简单方便、患者易于接受、造血恢复快等优势,近年应用病例逐年上升。各自优缺点详见表2-2-2。国内的非血缘供者均捐献外周血造血干细胞。auto-HSCT时更多采用PBSCT。除考虑患者的病情,也要结合供者本身的条件和意愿,如患者有不能耐受手术的疾病或供者不肯接受采髓术时,也可进行PBSCT。北京方案单倍型移植目前多采用骨髓和外周血混合移植的方法,这种方法有以下优点:①可以采集到数目较多的干细胞,利于植入;②骨髓和外周血干细胞经G-CSF动员后淋巴细胞亚群发生了变化,使GVHD的发生率有所降低;③可以获得骨髓的基质细胞也可以获得PBSC的高GVL效应;④经过临床实践发现供者的耐受性良好。IBMTR统计2016年美国单倍型移植,外周血移植占到65%的比重。
表2-2-2 异基因PBSCT与BMT的比较
骨髓和外周血是HSCT的两个传统的干细胞来源,哪个更好仍存在争议。骨髓加外周血干细胞与单纯外周血干细胞移植比较哪个更好?北京大学血液病研究所的资料显示,对于难治/复发未缓解急性白血病,单纯外周血干细胞移植后30天粒细胞植入率明显低于骨髓加外周血干细胞移植(89.9% vs. 100%, P=0.04);OS前者低于后者(26.8% vs. 43.2%, P=0.052)。最近又在非难治/复发急性白血病接受同胞全合移植的患者中进行了干细胞来源的回顾性比较研究。结果显示,65例骨髓加外周血干细胞移植患者5年LFS明显高于33例单纯外周血干细胞移植患者(77.8% vs. 57.6%, P=0.023)。另一方面,黄文荣等报道,单倍型外周血干细胞移植治疗21例具有高危因素的恶性血液病(CR1和CR2为主),急性和慢性GVHD累计发生率分别为52.7%和39.5%,2年OS和DFS分别为62.1%和55.6%。由此可见,虽然北京大学血液病研究所的资料显示,单纯外周血干细胞移植的疗效不如骨髓加外周血干细胞移植,但是这些研究或为历史对照,或为回顾性研究,有其局限性;而且另一些移植中心的单倍型外周血干细胞移植的疗效也比较令人鼓舞。因此,我们需要前瞻、平行对照研究的结果来说明干细胞来源选择的问题。
单倍型移植的广泛开展,非血缘关系移植和UCBT的推广,使得HSCT彻底告别了供者来源困难的时代。移植患者不仅迎来了“人人都有供者”的时代,而且可能面临多个备选供者。移植疗效不再依赖于HLA不合程度,供者选择应考虑年龄、性别、ABO、DSA、NIMA、KIR等(图2-2-1),单倍型低积分供者优于同胞全合高积分供者;对于高龄患者,子女可能优于同胞全合供者;单倍型比同胞全合有更强的GVL效应;这些研究结论在不同疾病不同移植模式下需要进一步验证。
图2-2-1 供者特异性HLA抗体阳性的单倍型相合移植、无关供者移植或脐血移植候选患者处理方案
注:TCR Haplo-SCT=非体外去除T细胞的单倍型相合移植;HLA=人类白细胞分化抗原;NIMA=非遗传母系抗原;KIR=杀伤免疫球蛋白样受体;关于DSA的MFI阈值目前尚有争议,多数学者赞同5000,笔者所在中心由于DSA MFI 2000~10 000的患者进入临床试验,所以更换供者的阈值为10 000;*欧洲骨髓和血液移植登记组(EBMT)推荐血浆置换的血浆量为患者总体血浆量的1~1.5倍;**可以应用硼替佐米1.3mg/m 2,4~6次替代或联合利妥昔单抗
基于上述结果提出了HLA相合同胞供者和其他供者的选择原则(图2-2-2)。此外,还应考虑以下因素:①影响预后的因素因移植模式不同而异,应考虑患者所处的移植模式。②各自中心的优势和特色,例如,安徽省立医院的特色是UCBT,所以当没有同胞相合供者时会优先考虑UBCT;而北京大学血液病研究所优先考虑单倍型移植。③考虑东西方人群的差异,例如西方国家供者选择时考虑供受者之间巨细胞病毒(CMV)血清学是否相合,但我国人群CMV血清学阳性率在90%以上,这一点无需考虑。
图2-2-2 同胞相合供者移植和其他移植的供者选择原则
注:无论选择同胞相合、无关供者还是脐血都应考虑ABO血型是否相合这个因素
虽然供者选择的研究有了长足的进展,我们仍然面临如何根据患者的年龄、病情选择最优的供者,又如何结合患者的病情和供者的类型选择移植的最佳时机等问题。选择合适的供者已经是分层治疗、改善移植预后重要环节之一。因此,国内学者应积极开展多中心合作,寻找与移植预后相关的生物学特性或标志,完善符合我国国情的HSCT供者选择原则。结合影响预后的供者因素,选择合适的供者应成为各个移植中心的常规,并成为临床试验的组成部分。应用发展的眼光看待供者选择原则,且不断更新。
(王 昱 黄晓军)