熟悉和掌握Mtb（结核分枝杆菌）对抗结核药的耐药特点将有助于耐药结核病抗结核药物的选择和化学治疗方案的制订。

细菌对抗生素的接触可称之为药物暴露（drug exposure），药物暴露后即有可能产生药物耐药。由于抗生素的药物暴露，特别是不合理的用药将使残存细菌在抗生素的压力下适应性生长，从而导致该药疗效下降甚至无效，造成细菌耐药。可以说，抗生素本身就是细菌耐药的筛选剂。

结核病患者既往抗结核用药史提示患者感染的Mtb与抗结核药物的接触，可视为抗结核药物暴露，不仅表现为Mtb临床分离株对既往使用过的某种或某些抗结核药物的耐药性增加，也是复发结核病患者耐药率明显升高的主要原因。初治失败的结核病患者，其感染的Mtb因与抗结核药物的长期接触，对已使用过的药物耐药率明显增加。即使是间隔多年后复发的结核病患者，对原方案内的药物耐药率仍明显升高，体现了既往药物暴露对细菌耐药的直接影响。当然，抗结核药物的使用不当是Mtb发生耐药的主要原因。耐药Mtb菌株的传播，是药物暴露导致药物耐药的另一种类型。因药物暴露发生在Mtb进入被感染者机体以前，感染该耐药菌株被称之为原发或初始耐药菌感染，是这类耐药结核病治疗疗效不佳的主要原因。

需要引起注意的是氨基糖苷类、氟喹诺酮类等药，既往作为抗感染药使用时也会对潜伏的Mtb产生药物暴露，并可能导致耐药的发生。研究表明，既往使用过氟喹诺酮类药物进行抗感染治疗的结核病患者，其体内的Mtb对该类药物的耐药率明显上升。因此，不能排除结核病的感染者，应尽量避免使用氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物进行诊断性抗炎治疗。

自然耐药也可称之为天然耐药（natural drug resistance，NDR），指从未接触过任何抗结核药物的Mtb菌株（野生菌株），对从未接触过的某些药物产生耐药。Mtb自然耐药的原因并不清楚，可能与屏障机制等多种机制有关，也可能是基因突变产生所致。如牛分枝杆菌对吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）自然耐药，非洲分枝杆菌对氨硫脲（thioacetazone，Thz）自然耐药。自然耐药也并非绝对不变，部分Mtb野生菌株在持续繁殖中产生耐药突变，也是一种自然耐药，同时也属于原发耐药，这种菌株称之为野生型耐药突变株。Mtb对不同抗结核药物自然耐药的发生频率如表2-1。Mtb的自然耐药不足以影响正规抗结核化学治疗的效果，但需注意以上情况对疗效可能产生的影响。

原发耐药（primary drug resistance）是指接受抗结核治疗前结核病患者即对某种或某些药耐药。原发耐药产生的原因在于耐药结核分枝杆菌的传播。原发耐药常见于对一种或两种药（链霉素或异烟肼）耐药，同时耐两种药物较少见。

因既往用药不详，或既往抗结核用药不足一月的患者存在的耐药现象称之为初始耐药（initial drug resistance）。初始耐药包括原发耐药，也包含用药史缺失或隐瞒用药史的部分获得性耐药。由于初始耐药的产生是耐药结核分枝杆菌感染的结果，尤其当以前曾有过治疗史的患者在新发现患者中的比例很小时，这种耐药水平对结核病控制规划的调节不甚敏感。因此，初始耐药水平已成为检验结核病控制规划成效的标志。

抗结核药物使用达到或超过一个月后发生的耐药，称之为获得性耐药（acquired drug resistance），也叫继发性耐药。获得性耐药通常耐两种或两种以上药物，耐多药结核病相对多见，对结核病化学治疗效果的影响更为严重。

交叉耐药是指对某一种抗结核药物产生耐药突变，可能也对该类药物中的其他或全部药物产生耐药。对不同种类药物的交叉耐药少见。交叉耐药具有复杂性、不完全性、甚至矛盾性。越来越多的证据显示，对于大多数药来说，耐药表型和基因突变存在联系。但也不是所有的基因突变都会导致耐药，同时很多的基因突变并未被阐明。

Mtb对A药耐药时，对B药并不耐药；但对B药耐药时，对A药也同时耐药。如为两种以上药物，对A药耐药时，对B、C药并不耐药；而对C药耐药时，对A、B药均同时耐药。明确有单向交叉耐药性的药物有乙（丙）硫异烟胺和氨硫脲；阿米卡星（卡那霉素）与链霉素，如耐链霉素的结核分枝杆菌使用阿米卡星（卡那霉素）往往有效，但耐阿米卡星（卡那霉素）时对链霉素也通常耐药。

Mtb对A药耐药的同时对B药也耐药；而对B药耐药的同时也对A药耐药。确定有双向交叉耐药性的药物有异烟肼和异烟腙、利福类药物（利福平、利福定、利福喷丁和利福布汀等）、阿米卡星和卡那霉素、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺、氟喹诺酮类药物（氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星和莫西沙星等）、环丝氨酸和特立齐酮、紫霉素和卷曲霉素、紫霉素和结核放线菌素。但双向交叉耐药也有不完全性。有资料表明少数菌株对利福平耐药，但在体外可能对利福布汀敏感；对氧氟沙星耐药，但仍可以考虑用莫西沙星替代（见表2-2）。

Mtb产生耐药后的耐药稳定性并非一成不变，随着Mtb菌株的传代，耐药性会产生或多或少的变化，不同药物、不同程度的耐药性将表现出不同程度的稳定性或易变性。临床上耐药产生后初期并不稳定，表现为波浪形，耐药菌和敏感菌交替出现或混合存在；而随着时间的推移，药物暴露产生的筛选作用之下耐药Mtb逐渐成为优势细菌，耐药程度增高，耐药的稳定性增强，保持时间长。也可能在Mtb耐药性不严重的情况下，其耐药性可能会随着Mtb的传代逐渐减弱甚至消失，从而恢复对药物的敏感性，称之为Mtb产生耐药后的复敏现象。但也不尽如此，针对不同的抗结核药物，Mtb耐药的稳定性也各不相同，大体可分为以下三类。

Mtb对链霉素产生的耐药性比较稳定。对链霉素耐药者，在停用链霉素1～2年后，其耐药程度没有多大变化。此时如果使用异烟肼或（和）对氨基水杨酸，Mtb耐链霉素的稳定性可受到一定程度的影响，耐药性减弱。

稳定性很好，少见有复敏现象。

一旦耐药则不易恢复，稳定性强，停药后亦是如此。

耐药后不易恢复，较难复敏。无论是临床分离耐药株或诱导耐药菌株，经10代以上的传代，未见氟喹诺酮类药物的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值有变化，仍需进一步观察。［杨华，胡忠义，沙巍，等.结核分枝杆菌对氧氟沙星耐药的体外诱导及稳定性研究.中华预防医学杂志，2014，4（48）：318-323.］

主要的代表性药物为利福平。耐利福平的Mtb一般在停药后仍有少部分可恢复对利福平的敏感性，复敏率约4.2%，分别发生于停药后的第6、15、31、52个月等时段。

Mtb对异烟肼耐药的稳定性是所有已知抗结核药物中最差的，耐药性很容易减弱。停止使用异烟肼36周，Mtb对异烟肼的复敏率大约为88.5%。Mtb对异烟肼耐药性的减弱不但会经常发生在停药后，甚至在用药期间也有可能发生。异烟肼的复敏现象在临床上观察到，并得到了实验室的证实。［Richardson ET，Lin SY，Pinsky BA，et al.First documentation of isoniazid reversion in Mycobacterium tuberculosis.Int J Tuberc Lung Dis，2009，13（11）：1347-1354.］

有研究提示，使用对氨基水杨酸120天而形成耐药的患者，在停用对氨基水杨酸一段时间后，绝大多数都恢复了敏感性，复敏率约83.3%。

为方便耐药结核病化学治疗时药物的选择和治疗方案的制订，将2010年中国结核病流行病学抽样调查结果展示的一线和二线抗结核药物的耐药情况列于表2-3、表2-4，以供参考。