第五章 常用的抗真菌药物
第一节 抗真菌西药
一、分类
(一)传统抗真菌药物
碘、碘化钾、碘氢苯炔醚、聚维酮碘、水杨酸、苯甲酸、十一烯酸、冰醋酸、乳酸、结晶紫、大蒜新素、土荆皮、紫草、高锰酸钾、硫黄、硫代硫酸、吡硫锌和硫化硒。
(二)抗真菌抗生素
多烯类:两性霉素B、制霉菌素、匹马霉素、放线菌酮、曲古霉素、克念菌素、汉霉素和萨拉霉素。
非多烯类:灰黄霉素等。
(三)化学合成抗真菌药物
咪唑类:酮康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、舍他康唑和联苯苄唑。
三唑类:氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。
丙烯胺类:萘替芬、特比萘芬和布替萘芬。
硫脲类:托西拉酯、硫双萘酯和利拉萘酯。
吗啉类:阿莫罗芬。
其他:氟胞嘧啶、环吡酮。
二、作用机制
(一)对真菌细胞膜的损害作用 1.干扰胞膜脂质合成
有多类药物影响麦角甾醇的合成,它们分别阻止其合成途径中的几个环节,最终使膜麦角甾醇合成受阻,造成甲基戊酸堆积在膜内,使胞膜结构破坏,抑制了真菌细胞生长。
(1)角鲨烯环氧化酶:
是丙烯胺类和硫脲类的作用位点,常见的药物有萘替芬、特比萘芬、布替萘芬、托西拉酯、硫双萘酯(托萘酯)和利拉萘酯等。通过作用于真菌角鲨烯环氧化酶,导致真菌重要膜成分麦角甾醇生物合成受抑而缺陷,发挥抑菌作用;角鲨烯的最终聚集,脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内,导致膜破裂和细胞死亡,发挥杀菌作用。真菌和哺乳类角鲨烯环氧化酶的克隆显示有真菌特异性角鲨烯区的存在,因此口服特比萘芬不会影响人类和其他哺乳类动物胆固醇的合成。对皮肤癣菌杀菌力强,对酵母菌呈抑菌作用。外用穿透角质层及甲板的能力较强,且具有抑制炎性介质的作用,抗炎作用强,广泛用于治疗浅部真菌感染。
(2)细胞色素P450固醇合成酶:
是唑类药物作用的位点,靶酶为羊毛固醇的C-14α去甲基化酶。此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、咪康唑和舍他康唑等,其中氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑较具代表性,是目前较重要的唑类抗真菌药物。细胞色素P450是真菌微粒体中的成分,其中14α-去甲基酶活性最高,是麦角甾醇生成中不可缺少的中间合成酶。其底物是羊毛固醇,产物是14α-去甲基羊毛固醇。唑类药物对此酶均有较强的亲和性,能抑制酶的催化活性。三唑类的氟康唑和伊曲康唑等对细胞色素P450的亲和力比酮康唑强。
(3)Δ14位还原酶和Δ7-Δ8位异构酶:
吗啉类的阿莫罗芬可同时抑制次麦角甾醇转化为麦角甾醇中的两个关键酶,即Δ14位还原酶和Δ7-Δ8位异构酶,使次麦角甾醇堆积于真菌胞膜中,而麦角甾醇大量减少,终致胞膜结构和功能受损,真菌死亡。对皮肤癣菌及双相真菌高度抑菌,对曲霉需高浓度才有抑菌作用。含5%阿莫罗芬的二氯甲烷涂膜剂有强大的穿透甲角质的能力,是一种治疗甲真菌病很好的药物。
2.损害膜脂质结构及其功能
麦角甾醇是真菌细胞膜特有的脂质,胆固醇脂是哺乳动物细胞膜内固有的成分。两性霉素B均能结合到这两种膜脂质上,破坏其结构,干扰膜的功能,致使细胞受损死亡。所以两性霉素B的抗真菌作用和毒副反应都较强,使两性霉素B的应用受到限制。
3.对真菌细胞膜的机械性损伤
一般能破坏细胞壁,并继发膜的损伤。因壁的合成酶都在膜上,壁破裂的碎屑能刺破胞膜。
(二)对真菌细胞壁的损害作用 1.作用于甘露聚糖蛋白(mannoprotein,MnP)物质
甘露聚糖蛋白是真菌细胞壁中、外层的结构。普拉米星(pradimicin)与贝那米星(benaomicin)在Ca 2+存在下,结合在真菌细胞表面的甘露聚糖蛋白上,导致细胞壁结构异常。细胞壁和细胞膜正常的接触关系受损,细胞壁破裂,裂屑刺入细胞膜,使细胞溶解死亡。可见,这是一个依赖Ca 2+的抗真菌药物。具有杀念珠菌与曲霉作用。
2.几丁质合成酶(chitin synthase)抑制剂
几丁质是细胞壁的主要支架结构,其合成受几丁质合成酶Ⅰ和合成酶Ⅱ控制。几丁质合成酶抑制剂抑制这两种酶,从而干扰了几丁质的形成,使细胞壁缺损。尼可霉素Z(nikkomycin Z)抗菌谱窄,但毒性低,已完成Ⅰ期临床试验。Arthrichitin克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点,对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性,但其活性还有待于进一步提高。Guanofosfocin具有很强的抑制多种几丁质合成酶活性,正在修饰结构,使其能透过真菌细胞膜,发挥抗真菌作用。
3.对葡聚糖合成的抑制
细胞壁的β葡聚糖是由β-(l,3)键(67%)和β-(l,6)键(14%)连接而成的。β葡聚糖占胞壁干重的48%~60%,抑制了β-(1,3)葡聚糖合成酶,就可致细胞壁结构破坏,细胞破裂死亡。这是目前研制抗真菌药物的一个重要领域,包括脂肽类(棘白菌素类)、糖脂类(阜孢霉素类)、环肽类和萜类等。
4.对6-磷酸葡糖胺合成酶的抑制
一种新合成的二肽,能经膜转运酶进入胞内,在胞内水解后释放出有效成分FMDP,后者能抑制6-磷酸葡糖胺合成酶,致使外源性的葡萄糖不能渗入到几丁质、MnP及葡聚糖中,造成白念珠菌细胞壁合成受阻,使其生长受抑。
5.其他
鞘脂合成阻断剂和抗真菌肽。
(三)对真菌核酸合成和功能的影响
常用的药物包括灰黄霉素及5-FC。灰黄霉素结构与鸟嘌呤碱基相似,竞争地干扰真菌DNA的合成。5-FC经胞嘧啶脱氨酶脱氨后形成氟尿嘧啶(5-FU),5-FU转化成5-氟尿嘧啶脱氧核苷(5-FdUMP)后形成脱氧尿苷(dUDP),dUMP置换DNA上的胸腺嘧啶核苷(dTMP),阻止了真菌DNA的正常合成。5-FdUMP转化成5-FUDP,后者能替换RNA上的三磷酸尿苷,使DNA转录错误,形成错误的mRNA,最终影响了蛋白质的合成。
(四)其他作用机制
环吡酮是一种吡啶酮类抗真菌剂,其抗菌机制是干扰真菌对大分子物质的摄取及贮存。高浓度时可致胞膜通透性增加,细胞内容物外漏,继发细胞内呼吸受抑,细胞自溶死亡。
(五)作用机制尚不明的药物
碘化钾是最早使用的抗真菌剂之一,直到现在仍是治疗孢子丝菌病的首选药,但体外在含10%碘化钾的培养基中孢子丝菌仍能生长,说明该药不直接作用于真菌。碘化钾的作用机制至今不明,但该药肯定是通过刺激吞噬细胞来抑菌的,可能是一种不依赖髓过氧化物酶(MPO)和铁离子过氧化物碘(Fe 2+-H 2O 2-I)两系统的氧化过程起作用。
三、临床常用的抗真菌药物
(一)多烯类抗真菌药 1.两性霉素B(AmB)及其制剂
多烯类抗真菌药包括两性霉素B(AmB),两性霉素B脂质体复合物(ABLC),两性霉素胶样分散体(ABCD),两性霉素B脂质体(L-AmB)以及制霉菌素。多烯类抗真菌药作用于麦角甾醇,使真菌细胞膜合成受阻,发挥杀菌作用。其中两性霉素B,该药抗菌谱广,几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎,侵袭性曲霉病,特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B,因此迄今仍是许多危重深部真菌感染的首选治疗药物。但它存在严重的肾毒性副反应,并会产生大量一氧化氮而导致神经毒性。现已有3种不同的脂质体剂型问世,它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成,使之能迅速被网状内皮系统摄取,减少与蛋白质的结合,从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性,具有与两性霉素B相等的临床疗效,且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。其中,两性霉素B脂质体由脂质体将两性霉素B包裹而成,两性霉素B脂质体复合物由脂质体与两性霉素B交织而成,两性霉素胶样分散体由胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。由于其副反应大,一般不用于浅表皮肤黏膜真菌感染性疾病。
2.制霉菌素(nystatin)及其脂类制剂 (1)制霉菌素(nystatin):
制霉菌素(Nystatin)具有广谱抗真菌作用,对新生隐球菌、念珠菌属、曲霉、皮肤癣菌等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出,对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大,临床仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。口服成人50万~100万u/次,儿童5万~10万u/(kg·d),3~4次/天。悬液或片剂涂于口腔或口含,每次10万u,3~4次/天。局部应用栓剂治疗阴道念珠菌病,1~2支/天,连续15天为一个疗程。局部外用软膏治疗皮肤念珠菌病,2~3次/天。局部应用时无明显刺激性,治疗念珠菌性阴道炎时个别患者可出现白带增多。口服后可出现恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠反应。
(2)制霉菌素脂类制剂:
现已研制出注射用制霉菌素脂质体(liposomal nystatin,nystatin LF),其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿,对念珠菌属、新生隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性,对某些耐两性霉素B株亦有作用。实验动物感染中,对播散性念珠菌病、肺曲霉病等有效,其体内作用较游离的制霉菌素强。正常人终末半衰期207分钟。临床试用于念珠菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗失败者有效率60%,用于侵袭性曲霉病、粒细胞减少发热者均获相当疗效。用药后患者耐受性好,肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应均较两性霉素B为少,发热、皮疹、肝功能异常少见。
3.匹马霉素(natamycin)
又称那他霉素,口服不易吸收,系统用药时不良反应明显,但局部用药无明显刺激和不适。主要用于真菌性角膜炎,特别是镰刀菌的感染。也有用于肺念珠菌和曲霉感染。目前主要制剂为5%匹马霉素溶液或0.1%软膏点眼,每1~3小时1次,重复使用,直至眼部症状消失,必要时应配合外科治疗。
4.曲古霉菌(trichomycin)
曲古霉素对白念珠菌、新生隐球菌、毛癣菌等均有抑制作用,对滴虫、溶组织阿米巴原虫和梅毒螺旋体也有抑制作用。口服后吸收少,主要自粪便中排出体外。本品主要供口服或局部应用,适应证与制霉菌素相同。特别对于胃肠道的念珠菌病疗效较好,其胃肠反应较轻微。还可局部应用治疗念珠菌性阴道炎,对于合并滴虫感染者疗效更佳。口服肠溶片每片5万u,儿童5 000~10 000u/(kg·d),分4次口服。阴道片每片10万u,1次/d,10日为一个疗程。此外外用制剂有软膏(15万u/g),混悬液(2万·8万u/ml),可供皮肤黏膜局部感染应用。主要不良反应包括轻度恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等,但比制霉菌素为轻。
5.克念菌素(cannitracin)
克念菌素抗真菌作用主要针对念珠菌,M1C 0.005~0.2μg/ml。此外,对隐球菌、曲霉和孢子丝菌也有一定抑制作用。口服不易吸收,仅供局部用药,有时出现轻微的局部刺激作用。可用于治疗念珠菌性阴道炎、呼吸道、口腔、尿路及角膜的真菌感染。制剂有阴道片(5mg/片),每晚用1片,10天为一个疗程;钠盐可制成溶液(0.05%~0.1%)供气雾吸入或局部应用,1~2ml/次,1~2次/天。还可用于膀胱冲洗治疗尿路感染,2~3次/天。角膜真菌病可采用0.25~0.5mg/ml的溶液滴眼。
6.哈霉素(hamycin)
哈霉素在体外对白念珠菌的抑制作用较两两性霉素B和制霉菌素均强,对新生隐球菌、拟青霉、组织胞浆菌和皮炎芽生菌的MIC在0.005~0.01μg/ml之间,对阴道毛滴虫也有较强抑制作用。口服不易吸收,有一些微粒化制剂可提高吸收度。主要局部应用治疗口腔黏膜、阴道、耳道及角膜的真菌感染。内用主要用于放线菌性足菌肿、肺曲霉病、芽生菌病等深部真菌病的治疗。全身应用主要的不良反应是胃肠道不适,如轻度恶心、呕吐及一过性腹泻。局部应用没有明显的刺激。局部制剂为0.1%的哈霉素甘油混悬液,口服制剂有片剂,每片2.5mg,2次/天。治疗深部真菌病可采用微粒化胶囊,每粒100mg,500mg/d。
(二)非多烯类抗真菌药
以灰黄霉素(griseofulvin)为代表描述。
体外抑菌试验表明对皮肤癣菌均有较强的抑制作用(MIC<1μg/ml),是治疗皮肤癣菌病的第一个口服药物。对其他真菌、酵母、细菌和放线菌等均无抑制作用。灰黄霉素主要在十二指肠吸收,吸收的程度取决于药物剂型,缩小该药的颗粒能大大增加该药的吸收(国内应用的是亚微粒制剂,每片100mg,目前尚无超微粒制剂),与高脂肪食物同时服用能促进吸收的速度和量。该药可分布于大多数组织中,特别对于病变皮肤组织的亲和力较高,它可以在角质层内与角蛋白紧密结合发挥抗菌作用。灰黄霉素可从汗液排出,口服后4~8小时就能在角质层测出。然而,停药后药物水平很快下降,48~72小时后不能再检出。灰黄霉素在肝脏代谢。主要用于治疗皮肤癣菌引起的各种浅部真菌病,包括头癣和手足癣等。目前主要用于治疗头癣,仍为首选药物,疗程3~4周。还可用来治疗叠瓦癣,疗效肯定,为防止复发,应适当增加剂量和疗程。用法:成人每日0.6~0.8g,儿童每日15~20mg/kg,分3~4次服用。
本药常见的不良反应有消化系统反应,如恶心、呕吐、腹泻、肝酶异常等,一般停药后消失,还可出现口干,舌痛等。神经系统常见症状有头痛,发生率约10%。少数患者出现嗜睡、疲劳。极少数出现神经炎、精神错乱、晕厥、眩晕、一过性视盘水肿等。血液系统主要出现中性粒细胞减少、单核细胞增多。故治疗第1个月内应进行两次血液学检査,长期用药者应每月检査1次。约30%的人服药后可发生皮疹,表现为荨麻疹、剥脱皮炎等,也可出现麻疹样损害及光敏感。其他偶可发生血尿和管型尿,可出现卟啉代谢异常,动物实验有致癌和致畸报道。
巴比妥类药物可以降低灰黄霉素的吸收,导致血浆水平偏低;灰黄霉素与双香豆素类合用时可抑制其抗凝作用;与镇静或抗组胺药合用时,疗效降低。
(三)唑类药物
唑类抗真菌药又分为咪唑类和三唑类。咪唑类包括酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、布康唑、舍他康唑,除酮康唑外,其他目前均作为局部用药。三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑等。吡咯类抗真菌药可高度选择性抑制真菌的细胞色素P450,导致真菌细胞损失正常的甾醇,而使14α甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,从而发挥抑菌作用。
1.三唑类药物 (1)氟康唑(fluconazole):
氟康唑是一种广谱抗真菌药物,对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌有效。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。体外抗菌活性在早期由于培养基不同、pH不同,以及菌悬液接种量、培养温度和观察时间不同,其MIC有很大不同。近年来美国国家临床试验室标准化委员会(NCCLS)推出的标准试验方法,体外MIC值与体内试验抗菌效果基本一致。
氟康唑可供口服或静脉滴注。氟康唑口服及静脉给药生物利用率相近,超过90%,食物不影响吸收。口服和静脉给药可产生相同的血药浓度,在很大的剂量范围内,血药浓度随剂量的增加而增大。无论口服或静脉给药,药物分布都迅速而广泛,肾浓度最高,并可穿入皮肤及甲板,发炎的眼球。能透过血脑屏障,并可穿过透析液中。与其他唑类抗真菌药物不同,氟康唑的蛋白结合率低(约12%),因此血液循环中非结合型药物水平较高,大部分体液和组织中的药物浓度高于同一时刻血液浓度的50%。排除半衰期一般为30小时。与其他唑类药物不同,氟康唑在人体内代谢较少,90%以上的药物经肾脏排出。
氟康唑对于念珠菌病和隐球菌病有效,对皮肤癣菌病和花斑癣也有效。还可用于治疗球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病和着色芽生菌病等。治疗念珠菌性阴道炎,口服氟康唑单剂量150mg。治疗口咽念珠菌病,口服50~200mg/d,1~2周。治疗食管、黏膜皮肤型及下尿路念珠菌病,口服100~200mg/d,2~4周。对隐球菌病或深部念珠菌病推荐剂量是400mg/d,对危及生命的感染可采用更大的剂量,疗程长短因人而异,取决于感染的性质、严重程度和患者的基础疾病。对非艾滋病患者隐球菌病的疗程至少要6~8周,儿童浅部念珠菌病的推荐剂量为1~2mg/(kg·d),儿童深部念珠菌病或隐球菌病的推荐剂量为6~12mg/(kg·d)。对伴发隐球菌感染的艾滋病患者预防复发长期进行维持治疗的推荐剂量为200mg/d;预防中性粒细胞减少患者发生念珠菌病的剂量为100~400mg/d。肾衰竭,氟康唑排出减少,排出半衰期加长,因此需根据肌酐清除率给药。如>40ml/min,可给正常剂量;21~40ml/min,则48小时给药1次,或每日给半量;10~20ml/min,则72小时给药1次,或每日给1/3药量。进行常规透析者,每次透析时给药。儿童排出半衰期短,为16.8~18.1小时。而老年患者半衰期往往延长。
氟康唑耐受性良好,最常见的副反应是胃肠道反应,如恶心、腹痛、呕吐和腹泻,头痛以及一过性血清转氨酶升高,还有皮疹等。对唑类药物有过敏史者禁用。妊娠期、哺乳期慎用。
大多数药物与唑类抗真菌药物发生相互作用是通过以下两种机制中的一种:使唑类药物吸收不良而导致血药浓度下降;干扰肝微粒体酶的功能,从而改变唑类药物、与其相互作用药物或两种药物的代谢和血药浓度。与伊曲康唑和酮康唑不同,氟康唑与抑制胃酸分泌的药物同时服用,不会减少其吸收。与酶诱导剂如利福平同时服用会导致氟康唑血药浓度轻度下降。苯妥英与氟康唑同时服用可减少其消除。与降糖药并用,能延长氟康唑血浆半袞期,从而提高其作用。氟康唑能提高华法林的血药浓度,增强其抗凝作用。能延长环孢菌素半衰期,使其血药浓度升高。同时服用利尿药如双氢克尿噻者,氟康唑血药浓度可以增加。
(2)伊曲康唑(itraconazole):
伊曲康唑体外有广谱抗真菌活性,对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其他真菌均有不同程度的抗菌活性。除用于深部真菌感染外,广泛用于浅部真菌病的内用治疗。
伊曲康唑有口服胶囊、溶液和静脉注射液。其胶囊制剂口服吸收不完全(约55%),与食物同时服用可以促进其吸收。口服溶液制剂空腹服用较餐后服用的生物利用度高,因此,伊曲康唑口服液最好在空腹时服用。与酮康唑相同,伊曲康唑血药浓度升高与剂量增加不成正比。伊曲康唑的蛋白结合率高,大于99%结合于血浆蛋白,仅有0.2%不结合。广泛分布于各个组织中,在肺、肝脏、骨骼中的药物浓度要比血浆浓度高2~3倍。在脑脊液和唾液中含少量或不含药物。在脓液中,浓度比血浆髙3~5倍。在表皮、甲中浓度较高,阴道上皮浓度也高,约为血浆浓度5~6倍。在皮肤和毛发中,药物可保持抑菌浓度达4周以上,而在甲中,疗程完成后,可保持较高浓度达6~9个月。通过肝脏代谢,代谢产物50%从粪便排出,35%从尿中排出。羟基伊曲康唑这种代谢产物,血浓度高于伊曲康唑,其抗菌活性相当于或高于伊曲康唑3倍。老人半衰期较长,稳定状态AUC相似,无需调整用药。肾衰患者,药代动力学与正常人相似,血透析和腹膜透析不能清除伊曲康唑,肝功能障碍者慎用此药。
可用于治疗浅部真菌病及一些深部真菌病,如着色芽生菌病、孢子丝菌病和某些暗色丝孢霉病。无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病首选伊曲康唑,也可替代两性霉素B治疗侵袭性曲霉病。维持治疗有助于减少组织胞浆菌病或隐球菌病复发,还可预防中性粒细胞减少,患者发生曲霉和念珠菌感染。对胶囊制剂疗效不好者,可改用口服溶液制剂。
治疗体股癣、花斑癣和皮肤念珠菌病推荐每日200mg,连用1周。手足癣,每日200mg,连用2~4周。甲真菌病,使用间歇冲击疗法,每日2次,每次200mg,连用7天,停药3周。手指甲真菌病重复2~3个冲击,足趾甲真菌病3~4个冲击。治疗儿童头癣:一般剂量3~5mg/(kg·d),20~30kg者100mg/d,30~40kg者200mg/d,每疗程4周。治疗念珠菌性阴道炎,口服400mg,1日疗法或3日疗法。
治疗念珠菌病、隐球菌病、孢子丝菌病,以及深部真菌感染,如曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等。还可治疗其他真菌感染,如着色芽生菌病、马内菲青霉病等。深部真菌感染,疗程视病情而定,剂量不低于每日200mg。一些深部真菌感染必须长期应用,有的不少于1年,最高剂量为每日800mg。长期口服200mg/d维持治疗能防止艾滋病患者的组织胞浆菌病和隐球菌病的复发。口服400mg/d能用于预防中性粒细胞减少患者发生真菌感染,应在预期白细胞下降前5~7天开始用药。
伊曲康唑静脉注射液适用于系统性真菌病,包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病。开始2天给予伊曲康唑静脉注射液每天2次,每次静滴200mg,滴注时间为1小时。以后改为每日1次,每次静滴200mg,滴注时间为1小时。对静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。
伊曲康唑耐受性好。最常见的副反应为胃肠道反应,包括恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹泻等。还可有头痛、头晕、嗜睡等症状,也可有瘙痒、皮疹等,肝功能异常偶见,停药可恢复。妊娠期禁用。
胶囊制剂与抑制胃酸分泌的药物同时服用会减少伊曲康唑的吸收。与酶诱导剂如利福平、苯妥英、苯巴比妥和卡马西平等同时服用会导致伊曲康唑血药浓度明显下降。伊曲康唑能抑制特非那定、阿斯咪唑和西沙必利的代谢,从而延长这些药物的半衰期,使患者易于发生心律失常。伊曲康唑能提髙咪达唑仑、三唑苯二氮
、地高辛、环孢菌素和华法林的血药浓度,与长春新碱同时应用会增强其毒性作用。因此应避免同时使用。
(3)伏立康唑(voriconazole):
是麦角甾醇生物合成的抑制剂,具有抗真菌谱广、生物利用度高、安全且可通过血脑屏障等特点。在伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑。对血液病合并侵袭性真菌感染患者,伏立康唑具有较好的临床疗效,且不良反应相对较少。2002年4月和7月分别获欧盟和美国FDA批准上市。剂型分口服片剂(50mg/片、200mg/片)和注射粉针剂(200mg/瓶)。其抗真菌活性较氟康唑强10~500倍,抗菌谱对曲霉、隐球菌、念珠菌属以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。另外还有一些少见的尖端赛多孢霉和链格孢霉属亦有杀菌活性。伏立康唑具有可饱和性,其药代动力学呈非线性,暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。伏立康唑的药代动力学个体差异很大。口服吸收迅速而完全,给药后1~2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度96%,推荐空腹服用。伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4代谢,主要代谢产物为N-氧化物,约占72%。主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物经尿排出。蛋白结合率58%,体内分布广,组织中浓度大于血浓度,在脑组织中也可达有效浓度。本品不能经透析清除。伏立康唑口服剂量,2~12岁,负荷剂量(开始24小时)6mg/kg,2次/天,维持剂量(24小时后)4mg/kg,2次/天。成人体重>40kg,负荷剂量400mg,2次/天,维持剂量200mg,2次/天;体重<40kg,负荷剂量200mg,2次/天,维持剂量100mg,2次/天。静脉注射,2~12岁,负荷剂量6mg/kg,2次/天,维持剂量4mg/kg,2次/天。成人负荷剂量6mg/kg,2次/天,维持剂量4mg/kg,2次/天。老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量。注射剂中赋形剂SBECD(sulfobutyl ether beta-cyclodextrin)须经肾排出,血肌酐>2.5mg/dl或肌酐清除率<30ml/min者不宜用,疗程中应监测血肌酐值。轻度肝损害者仍可用本品,慢性稳定性肝损害者剂量减半,疗程中须监测肝功能。适应证为严重系统性念珠菌病、侵袭性曲菌病、其他真菌病、粒细胞减低发热患者经验治疗。最常见不良反应有视觉障碍(12%)、肝功能异常(13.2%)、皮疹(18.4%),其他尚有发热、头痛、幻觉、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、外周水肿等。程度由轻到重,即时停药可恢复。极少数出现严重肝肾损害、Stevens Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解(TEN)等。伏立康唑与利福平、卡马西平和苯巴比妥合用可降低其血药浓度。与西咪替丁合用可增高伏立康唑的最大血药浓度Cmax,药物浓度-时间曲线下面积,AUC。能提高经同工酶代谢药物的浓度,如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、sirolimus、麦角碱、环孢素A、他克莫司、华法林、苯丙香豆素、他丁类降血脂药、苯二氮
类、泼尼松、苯妥英钠等血浓度会增加。对念珠菌属、新生隐球菌、曲霉、根霉、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、暗色真菌均有良好作用。对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。对念珠菌属为抑菌剂,但对新生隐球菌和曲霉具杀菌作用,作用优于棘白菌素类(echinocandins)。
(4)泊沙康唑(posaconazole):
是伊曲康唑的结构类似物,通过抑制真菌羊毛固醇,14-α去甲基化酶起作用,为广谱抗真菌药,对念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科真菌均有良好作用,多用于高风险免疫抑制人群曲霉和念珠菌感染的预防性治疗。近来有研究发现,治疗急性骨髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征的化疗患者,泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑和改进整体生存预防侵袭性真菌感染更有效。还有报道,将其应用于抢救性治疗难治或不能耐受以前抗真菌治疗的侵袭性曲霉病患者。
(5)拉夫康唑(ravaconazole):
为氟康唑衍生物,抗菌谱为念珠菌、曲菌、镰刀菌、球胞子菌、组织胞浆菌、足放线菌等,临床用于治疗曲霉菌病、念珠菌病和隐球菌病包括耐氟康唑的白念珠菌所致肺念珠菌病,其不良反应与其他唑类抗真菌药相似,头痛最常见。
(6)雷夫康唑(ravuconazole):
对念珠菌属、新生隐球菌、烟曲霉及暗色真菌有作用,但对热带念珠菌、克柔念珠菌及光滑念珠菌作用稍差。对孢子丝菌、镰刀菌、波氏假阿利什霉无作用。
2.咪唑类(imidazole)药物 (1)酮康唑(ketoconazole):
酮康唑对皮肤癣菌、马拉色菌、念珠菌、隐球菌、着色真菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉等均有抑菌效果。体内外均证明酮康唑对马拉色菌(MIC值为0.02~0.05μg/ml)最有效。酮康唑可供口服和外用。外用不吸收但口服吸收良好,吸收需要胃酸,因此与食物同服或用餐后立即服用效果较好。85%与血浆蛋白结合,15%与红细胞结合。脑脊液中药物浓度低。酮康唑在肝脏代谢。
在氟康唑和伊曲康唑问世前,酮康唑是治疗慢性黏膜皮肤念珠菌病的首选药物;还是组织胞浆菌病、芽生菌病和副球孢子菌病的替代药物。由于酮康唑损害肝功能和影响类固醇代谢,故不宜口服治疗皮肤癣菌病、皮肤、黏膜念珠菌病。目前主要为短期内服治疗念珠菌病、头癣、花斑糠疹和马拉色菌毛囊炎。成人剂量为200~400mg/d,儿童为3mg/(kg·d),疗程长短取决于感染情况。外用2%酮康唑乳膏治疗浅部真菌病,早晚各1次外用,疗程2~4周。含糖皮质激素的酮康唑制剂有助于减轻炎症,2%酮康唑香波用于治疗花斑癣和脂溢性皮炎。对花斑糠疹将香波用于受累区域,保留3~5分钟,每天外用1次,连用5天。对脂溢性皮炎用香波清洗,保留3~5分钟,每周2次,疗程为2~4周。之后每1周或2周外用1次预防复发。不良反应较大,5%~10%有恶心、呕吐,1%~2%有腹痛,皮肤痒。还有头痛、畏光、眩晕等。无症状肝酶升髙发生率为5%~10%,症状性肝炎发生率为1∶10 000-1∶15 000,少数患者死亡,因此在世界上已不推荐口服此药治疗系统性真菌病。口服大剂量(>800mg/d)酮康唑能抑制人体肾上腺和睾丸的类固醇合成,表现为脱发、男性乳房女性化和阳痿。药物相互作用与伊曲康唑相同。
(2)咪康唑(miconazole):
咪康唑对皮肤癣菌、念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌和波氏假阿利什霉有抗菌作用,对奴卡菌、革兰阳性球菌也有效。
咪康唑有外用和静脉制剂。静脉给药后其血清蛋白结合率高,脑脊液中药物浓度低,腹膜透过性好,可进入关节液、房水和玻璃体液,在肝脏代谢。
2%咪康唑乳膏外用可治疗皮肤癣菌病、皮肤念珠菌病和花斑糠疹,每日2次,疗程为2~4周。咪康唑散剂(20mg/g)用于趾间型足癣、股癣和尿布疹,撒布在患处,早晚各1次。若与乳膏剂联合用药,每日分别各1次。此外撒于鞋袜可预防足癣。含糖皮质激素的硝酸咪康唑霜剂有助于减轻炎症。咪康唑栓剂治疗念珠菌性外阴阴道炎,每晚1枚(200mg),连续1~2周。不良反应可能产生局部刺激。
静脉制剂为含10mg/ml的20ml乳剂,用于治疗球孢子菌病和副球孢子菌病,对于波氏假阿利什霉感染和毛孢子菌感染的疗效优于两性霉素B。成人每日400~1200mg,不少于30分钟静脉滴注,给药间隔8小时,疗程长短取决于感染情况和患者的基础疾病。儿童每日15mg/kg。静脉用药可能产生许多与药物本身或赋形剂相关的不良反应,如恶心、呕吐、低血钠、瘙痒、局部静脉炎等。
(3)联苯苄唑(bifonazole):
联苯苄唑较咪唑类的其他衍生物在抗菌活性、抗菌谱等方面明显为优。对皮肤癣菌、酵母菌和双相真菌具有较高的抗菌活性,对于革兰氏阳性球菌,如金黄色葡萄球菌和棒状杆菌均有效。联苯苄唑外用吸收率虽低,但在皮肤角质层中的浓度却持续很高,可能与不被吸收有关,此现象对治疗真菌感染极为有利。其嗜脂特性有助于其在皮肤角质层中滞留更久,每日用药1次即可。此药仅供外用,主要治疗浅表真菌病。制剂有1%霜剂、凝胶剂、溶液剂等,每日1次,疗程为2~4周。1%洗剂(香波)治疗脂溢性皮炎和花斑癣。还有与40%尿素霜合用治疗甲真菌病的制剂,甲真菌病的疗程至少6个月。极少数患者有局部烧灼感、刺痛感和接触性皮炎。
(4)克霉唑(clotrimazole):
具有广谱抗真菌作用,对皮肤癣菌、酵母菌和真菌均有抗菌作用。有口服和外用制剂,口服吸收快,几小时分布全身,肝、脂肪和皮肤浓度较高,经肝内代谢。过去曾口服克霉唑治疗(30~60mg/(kg·d))系统性真菌病大都无效或效果很差,目前仅供外用。1%~3%克霉唑霜剂、溶液剂治疗浅表真菌病,每日2次,疗程为2~4周。口腔克霉唑药膜4mg/片,治疗口腔念珠菌病。阴道克霉唑栓剂500mg/枚,治疗阴道念珠菌病。
(5)益康唑(econazole):
益康唑具广谱抗真菌作用,对皮肤癣菌、酵母菌和一些革兰氏阳性细菌均有抗菌作用。1%霜剂外用治疗皮肤癣菌病、花斑糠疹和皮肤念珠菌病。含糖皮质激素的硝酸益康唑霜剂有助于减轻炎症。个别患者有局部刺激或敏感。栓剂50mg可治疗阴道念珠菌病,每晚1次,15日为一个疗程;栓剂150mg,3日为一个疗程。
(6)舍他康唑(sertaconazole):
舍他康唑与目前临床常用的咪唑类抗真菌药物相似,仅供外用,2%舍他康唑乳膏治疗浅表真菌病,每日2次,疗程为2~4周。
(四)丙烯胺类(allylamine)药物 1.萘替芬(natifine)
萘替芬为杀真菌剂,抗菌谱较广,可抗皮肤癣菌、真菌及某些酵母菌。对皮肤癣菌、暗色真菌及双相真菌尤为敏感。限于局部外用,主要治疗浅表真菌病。研究显示萘替芬外用后在表皮内持久滞留,因此临床上仅需要每日1次。而且具有直接局部抗炎作用,因此对角化过度型手足癣效果好。1%萘替芬霜剂、凝胶剂和溶液外用治疗浅表真菌病,每日1次,疗程为2~4周。
2.特比萘芬(terbinafine)
特比萘芬是将萘替芬的侧链改变后的衍生物。其抑真菌浓度与杀真菌浓度相近,亦为杀真菌剂,抗菌谱较广,可抗皮肤癣菌、霉菌及某些酵母菌,对皮肤癣菌、暗色真菌及双相真菌尤为敏感。可供口服和外用,不论在体内或是体外对皮肤癣菌及其感染均有明显活性,且起效快,较其他抗真菌药物具明显优越性,即较高治愈率和较低复发率。外用特比萘芬无抗炎作用。
口服特比萘芬吸收良好(>70%),与食物同时服用不影响其吸收。与血浆蛋白结合率大于99%。剂量在750mg以下时,血药浓度升高与剂量增加成正比。本药为亲脂性和亲角质性药物,吸收后广泛分布于皮肤及其他组织中。在皮肤角质层中的浓度远高于对多种皮肤癣菌MIC的数倍,即使停药后2~3周仍维持于治疗量水平,排泄缓慢。在甲板吸收迅速持久,停药后可维持一定时间。经肝脏代谢。特比萘芬外用时可渗入角质上层并可与角细胞有效结合,也可深入深部毛囊使外用治疗抗真菌更加有效,尤其在除去皮肤毛囊等部位的真菌十分有效且甚少复发。
口服特比萘芬主要用于甲真菌病、头癣和顽固的皮肤癣菌病治疗,对花斑癣无效。常规剂量为250mg/d,在肝功能或肾功能损害(肌酐清除率<50ml/min或血肌酐>300μmol/ml)的患者则减半。疗程取决于感染部位,足癣疗程一般为2~6周,体股癣为2~4周,手甲真菌病为6周,足甲真菌病为12周。在儿童体重<20kg时用量为62.5mg/d;体重20~40kg时为125mg/d。还可用于孢子丝菌病、着色芽生菌病和曲霉病的治疗,特比萘芬加伊曲康唑可以治疗足菌肿、暗色丝孢霉病等。外用1%霜剂、凝胶剂、溶液剂等可治疗体股癣,每日2次,连用1~2周。手足癣、花斑糠疹和皮肤念珠菌病,每日2次,连用2~4周。
不良反应主要有胃肠反应(4.9%),常见恶心、腹泻、腹痛和消化不良。皮肤反应(2.3%)常见红斑、瘙痒、荨麻疹、湿疹、多形红斑等,罕见报道Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症(1∶70万),此外还可有固定药疹、银屑病样药疹、血管水肿和血清病样反应。还可有神经系统作用,包括头痛、头晕、眩晕和感觉异常。有0.7%的患者有味觉改变或丧失。有0.2%的患者有肝酶升髙。严重中性粒细胞降低(1∶40万)和血小板降低(1∶20万)发生率低。其他罕见的副反应有视力紊乱和结膜炎、月经紊乱、血脂轻度升高、肌痛、关节痛和心律紊乱等。利福平可促进特比萘芬的血浆清除率,而甲晴咪呱则抑制其血浆清除,合并用药应注意调整用量。
3.布替萘芬(butenafine)
布替萘芬属于苄甲胺衍生物,是在萘替芬基础上发展起来的广谱抗真菌药物,其化学结构和作用模式类似于丙烯胺类抗真菌药,兼具抑菌和杀菌作用,抗真菌活性与萘替芬和特比萘芬相似或略强,同时有较强的抗炎作用。布替萘芬对皮肤癣菌有杀菌作用(MIC值和MFC值相似,MFC值为0.012~0.05mg/L),其MFC比萘替芬、克霉唑和联苯苄唑低4~130倍,MIC比这些药低4-65倍;对白念珠菌有抑菌作用。在豚鼠表面使用1%14C标记布替萘芬溶液0.2ml 24小时,发现放射活性最高浓度在表皮,使用1~2天后放射性浓度达到平台,并维持7天以上,且布替萘芬在组织中的浓度已大大超过对敏感菌的杀菌浓度。动物研究显示布替萘芬的真菌淸除率高于克霉唑、联苯苄唑等试验药物;使用布替萘芬一次后在皮肤尤其在角质层产生杀真菌浓度可维持至少72小时,由于该药具有强大的杀菌活性并可持续滞留于皮肤角质层,故停药后具有抗菌后效应,治愈后复发率低。
1%布替萘芬限于局部外用,足癣每日2次,连用7天或每日1次,连用4周;体股癣每日1次,连用2周。
(五)硫脲类药物
利拉萘酯(liranaftate):利拉萘酯是新型的硫脲类抗真菌药物,通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化酶,阻止真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成,而发挥抗真菌活性。它与其他硫脲类抗真菌药物如托西拉酯和硫双萘酯(托萘酯)相比,相当于这两个药物连有甲基的苯环部位,利拉萘酯是连有甲氧基的吡啶环,因此抗真菌作用更强,抗菌谱更广。体外研究显示,对皮肤癣菌、暗色真菌、双相真菌、其他真菌如酵母菌也有抗菌活性,尤其对皮肤癣菌抗菌活性更强,明显优于托西拉酯和联苯苄唑。对红色毛癣菌的MIC范围0.009~0.078μg/ml。
皮肤局部用药不易透皮吸收,有利于局部发挥抗真菌作用。临床疗效肯定,不良反应少。用药安全、方便,每天只需要用药1次。2%利拉萘酯乳膏限于局部外用,足癣每日1次,连用4周;体股癣每日1次,连用2周。
(六)吗啉类药物
阿莫罗芬(amorolfine):阿莫罗芬在体外对皮肤癣菌、暗色真菌、酵母菌、马拉色菌及部分双相真菌非常敏感,但对曲霉、接合菌及镰刀菌等则不敏感。本品具有较广谱的抗真菌活力,除真菌外,有些抗菌活力相当于一些咪唑类药物,有的甚至更强,而且不仅具有抑真菌作用,有些甚至具有杀真菌作用,其中对白念珠菌和皮肤癣菌的杀菌活力尤佳。
本品仅供外用,用于治疗浅部真菌病。由于其在皮肤上能保留24小时,故每天1次外用即可。0.25%阿莫罗芬乳膏治疗皮肤浅表真菌感染,每日1次,疗程为3~4周。5%阿莫罗芬甲涂剂用于甲真菌病,每周1~2次,指甲需要6个月,趾甲需要12个月。极少数有局部刺激感、痒感、局部发红等。用50mg及100mg阴道片治疗阴道念珠菌病,一次性给药。
(七)其他合成抗真菌药物 1.5-氟胞嘧啶(flucytosine,5-fluorocytosine,5-FC)
5-氟胞嘧啶对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用。口服吸收快速且接近完全,口服和静脉滴注后血药浓度相同。5-FC与蛋白结合较少(约12%),分布广泛,大多数组织和体液中的药物浓度高于同一时刻血药浓度的50%,消除的主要途径是肾脏。
5-FC有口服片剂和静脉滴注液。除治疗着色芽生菌病以外,5-FC极少单独用药,主要与两性霉素B联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病。5-FC与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎。
口服是首选的给药方法。如果患者不能口服,则采用胃肠外给药,可以静脉滴注或腹腔内灌注。对肾功能正常的成人,常规开始剂量为50~150mg/(kg·d),分为4次服用,间隔6小时。如果肾功能已受损,则首剂应减至25mg/kg,之后调整剂量和给药间隔。婴儿5-FC的半衰期延长,给药间隔应为12或24小时。
5-FC最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻。血药浓度过高(大于100mg/L)可能产生血小板和白细胞减少,每周进行两次血常规检查。部分患者转氨酶升高,偶有肝坏死的报告。
两性霉素B与5-FC联合用药有协同作用。然而,两性霉素B的肾毒性作用可使5-FC的血药浓度升高。因此,联合用药时需监测5-FC的血药浓度。
2.环吡酮(ciclopirox olamine)
环吡酮对皮肤癣菌、酵母菌、放线菌、双相真菌等有较强的抑菌和杀菌作用,对各种革兰氏阳性和阴性细菌、支原体、衣原体和阴道毛滴虫等也有较好的效果。仅供外用,治疗浅表真菌病。研究显示环吡酮可抑制花生四烯酸,具有抗炎和抗过敏作用,对角化过度型足癣疗效尤佳。具有穿透指趾甲的能力,对甲真菌病治疗效果亦好。1%环吡酮霜剂治疗浅部真菌病,每日2次,疗程为2~4周。8%环吡酮甲涂剂治疗甲真菌病,每日1次至每周1次,指甲需要6个月,趾甲需要12个月。
(八)碘类制剂 1.碘(iodine)
碘具有十分强的杀细菌、真菌作用。因其可氧化微生物的原生质,并与其蛋白质结合使其变性。常配成2%的碘酊外用,抗真菌治疗主要用于头癣,与内服药其他外用制剂联合应用。此外,10%浓碘酊也可应用于甲真菌病的治疗。
2.碘化钾(potassium iodide)
碘化钾迄今为止仍是治疗孢子丝菌病的首选药物,对一些真菌性肉芽肿常作为辅助治疗。一般常用10%碘化钾溶液口服,每次10ml,饭后服用,每日3次。儿童每日20~50mg/kg。若口服不能耐受,也可静脉注射5%碘化钾,每次10~20ml,连续15~30天。国外推荐采用饱和碘化钾溶液(1g/ml)口服。自每日3ml开始,用牛奶或水稀释,如可以耐受,则渐增加至每日9~12ml,如有效应继续治疗6~8周。较常见的不良反应包括胃肠反应,如恶心、呕吐、腹泻等,以及口中有金属味,腮腺、唾液腺肿胀,流泪增多等。此外,长期服药者还可以出现多形红斑,水疱和增殖性肉芽肿等皮肤损害。
3.碘氯苯炔醚(haloprogin)
碘氯苯炔醚是一种外用广谱抗真菌和抗细菌药物。对皮肤癣菌、念珠菌和马拉色菌均有杀菌作用。使用1%霜剂或溶液,每日2次外用治疗体股癣、花斑癣和皮肤念珠菌病,疗程为2~4周。极少数患者有刺激、痒感、烧灼感,甚至产生过敏反应。
4.聚维酮碘溶液(povidone iodine solution)
这是聚维酮与碘络合而成的外用药液。本品为棕红色液体,每100ml中含聚维酮碘5g,当接触创面或患处后即解聚释出碘而达到杀菌、消炎的目的。它对真菌、细菌、病毒和原虫等致病微生物都有强力杀灭作用,且因改变了碘的性状而没有一般碘制剂的缺陷,着色浅、褪色快且无刺激性。可用于全身包括面部在内的人体皮肤、黏膜、体腔等各个部位,适用于擦伤、刀伤、烧烫伤、疮疖等皮肤炎症,可将原液涂于患处,每日3次。对于念珠菌性外阴阴道炎等可用本品原液涂于患处,或用1∶5~10稀释液作阴道冲洗或坐浴15分钟。或用浸有药液的带线棉球置入阴道60分钟,每日2~3次。对甲状腺功能异常者,应慎用于大面积破损创面。
(九)酸类制剂 1.水杨酸(salicylic acid)
水杨酸是一种目前临床广泛应用的安全、耐受性好的外用消毒防腐药。该药在≤0.3%的浓度时对致病性酵母菌、皮肤真菌、细菌等均有抑制作用。浓度为1%~2%时可以促进角质生长,>5%浓度时有角质剥脱作用。可外用于头癣、手足癣等治疗。一般外用制剂有粉剂,内含2%水杨酸,用于趾间浸渍糜烂型足癣;酊剂含6%水杨酸,用于手足癣等;软膏含5%~10%水杨酸,用于头癣的治疗。应与其他抗真菌剂配合应用。
2.苯甲酸(benzoic acid)
苯甲酸和水杨酸相同,也是一种应用比较广泛的外用消毒防腐药物。可以抑制真菌生长。可用于治疗手足癣等真菌病。该药常与水杨酸配伍应用,配成酊剂,含12%的苯甲酸,用于手足癣治疗。也常配成软膏,如复方苯甲酸软膏(又称韦氏膏),浓度为12%,用于角化型手足癣的治疗。
3.十一烯酸(undecylenic acid)
本品也为消毒防腐药,常配成2%~10%的粉剂、酊剂、软膏等制剂用于治疗手足癣、体股癣等浅部真菌病。
4.冰醋酸(glaciale acetic acid)
本品也是外用消毒防腐药,常配成10%~30%的溶液治疗皮肤癣菌病,低浓度用于鳞屑角化型手足癣,高浓度用于甲真菌病的外用治疗。应注意本品的刺激性,对于浸溃糜烂型足癣患者不适用。
5.乳酸(lactic acid)
水杨酸10.0g,乳酸6.0g,凡士林加至100.0g,制成软膏,能软甲治疗甲真菌病。
(十)染料类制剂
结晶紫(crystal violet 或甲紫,gantian viole):这类染料对革兰氏阳性细菌,如葡萄球菌、白喉杆菌等有抗菌作用;对皮肤癣菌和念珠菌也有较好的杀菌效力。1%~2%水溶液或酒精溶液俗称紫药水,常用于口腔、外阴黏膜念珠菌病或足癣继发细菌感染。其1%甲紫(结晶紫)氧化锌糊膏可用于治疗足癣继发细菌感染。
(十一)其他传统抗真菌药物 1.大蒜新素(allilridum)
大蒜经高真空分馏得到的一种有效挥发油,也可人工合成。体外研究表明大蒜新素对多种球菌、杆菌、白念珠菌、新生隐球菌、曲霉、镰刀菌等均有一定抑制作用。临床上主要用于白念珠菌或新生隐球菌所致的深部真菌病。静脉和口服给药后,能迅速吸收并分布到各脏器。主要供静脉注射用,成人每日60~100mg,溶于5%葡萄糖液500ml中缓慢滴注,疗程视病情而定,连续数周或数月,可与其他抗真菌药物合用。也可口服胶丸,每次20~60mg,每日3次,饭后服用。未见严重副反应,注射较快时可有胸部或全身灼热感,亦可有恶心、呕吐、静脉炎等。
2.硫黄(sulfur或升华硫sublimated sulfur)
该药物具有杀细菌、杀真菌、杀疥虫、止痒、脱脂及角质形成等作用。其机制在于与皮肤接触后形成硫化氢和五硫磺酸,后两种化合物具有抑菌作用。该药常制成5%~10%的软膏、糊膏、乳剂和洗剂,外用治疗头癣、体股癣、疥疮及脂溢性皮炎等。
3.硫代硫酸钠(sodium thiosulfate)
治疗花斑糠疹外用20%~40%硫代硫酸钠液,然后外用1%盐酸溶液,使其生成硫磺而杀灭真菌。每日外涂2次,治愈为止。
4.高锰酸钾(potassium permanganante)
1∶5 000~8 000水溶液泡足治疗足癣继发细菌感染。高锰酸钾粉末加5%甲醛溶液,用于实验室空气消毒杀灭真菌。
5.吡硫锌(zinec pyrithione)
2%混悬液作成香波,治疗脂溢性皮炎和花斑糠疹。
6.硫化硒(selenium sulfide)
2.5%硫化硒加适量分散剂、缓冲剂和洗净剂制成香波,治疗花斑糠疹和脂溢性皮炎。
7.托萘酯(tolnaftate)
是一个硫代氨基甲酸类药物,为局部应用抗真菌剂,是治疗皮肤癣菌病较古老的药物。对皮肤癣菌有较好抑菌效果,但对念珠菌无效。外用制剂有1%霜剂、凝胶剂及溶液剂等,每日2次,疗程为7~14天。
四、浅部皮肤黏膜真菌病抗真菌药物的合理用药
1.外用或内用。一般浅部真菌病首选外用抗真菌药物。但头癣、甲真菌病首选内服药物,头癣以灰黄霉素为佳,甲真菌病以伊曲康唑或特比萘芬为佳。甲真菌病病情较轻或年老或有内部疾病,应选外用抗真菌药物治疗,如环吡酮、阿莫罗芬甲涂剂等。
2.经济的考虑首选传统性抗真菌药物。
3.初发疾病或反复发作初发者可选用一般抗真菌药物,如克霉唑、咪康唑等。如屡次发作,例如复发性念珠菌性阴道炎,需加强用药,甚至口服三唑类药物,并加用免疫调节剂。反复发作者,要多次经期前用药。
4.有无并发疾病。如合并糖尿病、长期服糖皮质激素者,较难治愈,应选较强抗真菌药物,且要长期治疗,必要时更换药物以防耐药。同时应积极治疗基础性疾病。
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