第8例　双硫仑反应致休克

关键词：老年　意识障碍　头孢米诺　双硫仑反应　休克

患者男性，78岁，主因“突发意识障碍2小时”来诊。患者来诊前2小时进餐时突发昏睡，伴血压测不出。持续约十分钟后缓解至嗜睡状态，无头痛、胸痛、胸闷。120到场测血压60/30mmHg，予多巴胺20mg静推治疗后，立即送至我院。来诊后患者进展至昏迷状态。来诊时妻子“否认”患者发病前饮酒。

有心房颤动6年，长期服用华法林1.5mg每日1次；腹主动脉及髂内动脉瘤5年；肠系膜血栓伴肠梗死术后5年；慢性肾脏病8年；否认冠心病史。

体温36℃，脉搏122次/min，呼吸18次/min，血压52/39mmHg，测CVP 5cmH ₂O，SpO ₂96%。呼之不应，全身皮肤潮红。呼吸深大，双肺呼吸音清，无干湿啰音。心律不齐，未闻及病理性杂音。

血常规：WBC 6.75×10 ⁹/L，N% 71.4%，Hb 117g/L，PLT 133×10 ⁹/L。

血生化：K 5.4mmol/L，CRE轻度升高，Na、Ca、GLU、肝功能均正常。

凝血象：INR 1.87。

腹部术后改变。

血气分析未见严重酸碱代谢紊乱及呼吸衰竭。

胸片提示双肺纹理增粗。

心电图见Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V2～V6导联ST段压低0.1～0.3mV；Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6导联T波倒置。

血乳酸3.5mmol/L。

血TNI正常，Mb及CK-MB轻度升高。

便OB（-）。

鉴于患者休克状态，来院后立即开始抢救。予以短时间静脉大量补液（2小时3 000ml）效果不明显，收缩压仍波动于70～80mmHg。后反复追问病史，家属补诉患者发病前3小时刚因肺炎完成第7天头孢米诺治疗（2g，静脉滴注，每日2次）。且与患者共餐的男性友人承认其与患者本人串通，隐瞒患者妻子与其在发病前15分钟饮用12°啤酒100ml及50°白酒50ml。但家属反复强调，患者既往每日饮酒量超过上述两倍却从无不适。结合病史考虑双硫仑样反应导致休克，立即予以50%GS 40ml静脉注射及10%GS 1 000ml加中性胰岛素8U及纳洛酮1.2mg快速静脉滴注，促进乙醇代谢及促醒治疗。同时注意在用药及护理过程中避免进一步乙醇接触。

调整治疗后一小时，患者血压回升至115/62mmHg，意识转清，全身皮肤潮红消褪。复查心电图见原下壁、侧壁、前壁心肌缺血表现均消失。再次复查血TNI仍为正常。调整补液速度为200ml每小时并继续监测24小时后患者病情稳定好转。转至观察室并完善心脏超声及心肌核素检查，结果回报未见明显心脏结构、功能异常，心肌无明显缺血表现。后病情无反复出院。

国际上乙醇相关健康问题十分突出，调查资料显示，美国国内大约有1 400万乙醇依赖患者，即13个成人中就有1人为乙醇依赖 ^［1］。而双硫仑样反应作为一种急性且相对隐匿的乙醇及药物相关急性疾病，也亟需医学界提高对其多发性和普遍性的认识，特别是对其在老年人这一群体的特殊性更是刻不容缓。

Jacobsen等在20世纪50年代发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、心悸、胸闷等症状，在饮酒后症状会更加明显，从而将该现象称为双硫仑反应（disulfirom reaction）。临床上应用一些药物后即使少量饮酒也会出现与双硫仑相似的反应即为双硫仑样反应（disulfirom-like reaction），如相当多种类的抗生素及其他特殊药物。基于国内抗生素应用的“普遍性”及药物应用后患者自我管理相关宣教的不规范，该反应临床并不少见。

除了部分“醉酒”表现外，双硫仑样反应本身还可导致严重意识障碍、心肌缺血甚至休克。如若不能及时诊断并予以针对性治疗，极有可能造成非常恶劣的临床结局如脏器功能衰竭甚至死亡。本文患者以休克为主要表现，病程凶险程度较为少见，看似“偶然” ^［2］。但深究双硫仑样反应的独特机制以及老年患者本身年龄及基础疾病的特殊性，当两者共同作用时，如此极端病程也有其部分“必然性”的存在。下面我们就针对这种“必然性”展开讨论。

从疾病本身来讲，双硫仑样反应引起血压下降的主要机制大概有以下三种：首先，当乙醇进入体内，大约有90%在肝脏经乙醇脱氢酶作用变为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶的作用转化为乙酰辅酶A和乙酸。三羧酸循环后转化成水和二氧化碳排出体外。双硫仑并无特殊生物学活性，但是其结构中的N甲基硫代四唑（MTT）可以影响乙醛脱氢酶的功能，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢。可使体内乙醛浓度升高达单纯饮酒时的10倍，从而产生一系列类似“乙醇过量”的临床表现 ^［3］。更重要的是高浓度的乙醛本身就是强力的血管舒张剂，可以直接造成显著的低血压。该反应出现的时间通常是饮酒后十余分钟至两小时，正好与血中乙醛出现积聚及达峰的时程相符。西方更曾有研究显示当血清乙醛达到35mg/L以上即有猝死发生的可能。而部分药物也具有类似MTT的化学结构及功能，并可在饮酒患者体内发挥与双硫仑类似作用。其次，除了直接影响乙醇代谢从而造成内环境紊乱外，双硫仑及其类似物代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯还可以抑制多巴胺β羟化酶的生成，造成多巴胺清除受阻进而使中枢及外周多巴胺浓度一定程度升高。这两种作用可能最终致使小动脉、小静脉、毛细血管扩张，血管通透性增强，血浆外渗，直接造成体液分布异常，引起容量相对不足而出现低容量状态。且反射性地引起交感神经兴奋，促使神经末梢释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素等单胺类神经递质，从而产生一系列特征性的双硫仑样反应。此外，希腊约阿尼纳大学学者实验室研究或发现了一种新的双硫仑样反应发生机制。在他们的研究中，所有可诱发双硫仑样反应的药物并未抑制研究对象乙醛脱氢酶活性，但体内5-羟色胺水平明显升高，而5-羟色胺在某些情况下可以通过抑制去甲肾上腺素释放引起血压下降。因此双硫仑样反应也有可能是一种5-羟色胺聚集毒性反应。以色列学者也曾报告环丙孕酮通过该途径在体内乙醛浓度完全正常的患者身上诱发双硫仑反应的个案。

究竟是以上的哪一种或几种机制导致本文患者严重低血压的发生及初期单纯补液治疗效果不理想，休克数小时得不到纠正尚不明确。但直至予以葡萄糖及胰岛素等促进乙醇和药物代谢的针对性治疗加入后病情才迅速得到缓解，从客观上印证了乙醇和抗生素这两种物质在起病过程中所发挥的关键作用。当然，如果我院能配备甲吡唑这一特异性乙醇脱氢酶抑制剂从更高途径抑制乙醇作用的话疗效和证据强度可能会更理想 ^［4］。

另一方面，老年患者的自身特点也决定了该疾病在这一特殊人群的高发及急进。首先，老年人是嗜酒、感染、血栓等疾病的高发人群 ^［1，5］。抗生素以及本例所长期服用的华法林等拥有“甲硫四氮唑侧链”结构的其他药物的使用率大增，进而双硫仑反应的发生率也大大增加。且老年人对药物不良反应及药物相互作用的学习和认识能力较弱，部分患者记忆力减退，依从性也不及青中年患者。即便处方相关药物时医师做到了足够的告知和宣教，从预防的难度方面仍较其他人群大得多。同时，老年人的肝、肾和消化道功能均明显衰退，乙醇和药物在消化道内的吸收、在体内的廓清及肾的排泄均显著延缓，体内药物、乙醇的浓度和半衰期均大于青年人。从而导致双硫仑样反应发生的严重程度加重及持续时间延长，进而引起休克等危重并发症的发生和治疗困难。

此外老年人本身存在动脉硬化及血压调节中枢功能减退，本身对体位和容量相对变化导致血压下降时的代偿调节能力明显减弱。因基础患有高血压或其他疾病而服用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂等强力降压药物而使得血压自我调节能力进一步受损。这个循环特性与双硫仑样反应彼此呈现“干柴烈火”之势，本可靠自身调整缓解的病情由于缺乏了自身保护而进展至难治性休克。这一问题也显著增加了临床医师处理此种病情的难度和紧迫程度。

还值得一提的是除了严重低血压导致的冠脉血供不足以外，由于双硫仑样反应的乳酸蓄积本身就存在明显的心肌毒性，可以引起心功能不全及心肌缺血，并可诱发心悸、胸闷等类冠心病发作的典型主诉。加之老年人群中庞大数量的基础冠心患者群存在及不稳定心绞痛、心肌梗死的高发病率，使其常被误诊为急性冠状动脉综合征。如病例的典型胸前导联ST段压低就是重度双硫仑样反应的典型心电图改变但却又极具误导性 ^［6，7］。但是双硫仑样反应诱发的心肌缺血无论是从病理生理和治疗手段来说都和经典冠状动脉粥样硬化、血管狭窄或斑块不稳定等原因引起的冠心病相去甚远。如若不仔细甄别，差异化治疗的话可能造成严重不良后果 ^［8，9］。

早期预防、诊断和治疗老年患者双硫仑反应的唯一方法便是充分认识本病自身的机制、表现和掌握治疗要点，理解在特殊药物作用下，“微醺”也可能导致休克。同时结合老年人这一特殊群体的生理、病理以及社会学特征加强用药宣教、管理和病史的收集，避免先入为主的诊疗陋习，拓展临床知识和思维。争取让这种可防、可识、可治的急症乃至重症得到真正完善的处置。

陈燕启（北京医院急诊科　国家老年医学中心　主任医师）

1.休克是指机体在有效循环血量急剧减少、组织灌流量严重不足情况下，引起细胞缺血、缺氧、各重要生命器官的功能、代谢障碍及结构损伤的病理过程。系临床常见的重症，以进展快、病情重、病死率高著称。按原因不同主要分为心源性、感染性、神经源性等。但由于症状的多样性、缺乏实验室诊断“金标准”，该类患者在医疗工作中常存在诊断延迟，甚至误诊。

2.当患有慢性基础疾病的老年患者，出现如感染等新的内环境紊乱并针对其服用常见药物，而该药物又与乙醇这一日常饮食成分发生特殊反应，进而直接导致休克发作时，原有的、新出现的疾病以及药物与食物发生的反应错杂交织在一起。隐匿的病因、纷繁的临床表现及凶险急进的临床表现势必会造成临床诊疗的极大困境。老年慢性病患者出现双硫仑反应并导致休克便是此类极端情况最典型的例子。

3.我国进入老龄化社会的步幅加快，老年人饮酒相关的慢性健康问题如乙醇依赖、慢性肝病等也日益凸显。双硫仑反应作为乙醇相关严重不良反应须得到更多关注。所以对于饮酒后出现胸闷、气短、血压下降、呼吸困难、心律失常，甚至基础患有冠心病且心电图ST段和T波改变的老年患者，医生应详细询问患者的近期用药史和饮酒史，并密切观察心电图及心肌酶变化。不应武断地把急性冠状动脉综合征当作唯一诊断，而对患者行抗凝、抗聚以及心脏介入治疗，甚至应用含有乙醇作为溶剂的硝酸甘油治疗而在“干柴烈火”之时再来个“火上浇油”。延误治疗机会并增加患者痛苦，更关键的是增加了不必要的医疗风险和患者不良预后的可能性。