女性乳腺癌是全球发病率第二高的恶性肿瘤，占癌症总发病人数的11.6%，仅次于肺癌。对于女性，乳腺癌也是发病率最高和死亡率最高的恶性肿瘤。预计在2018年，全球约有210万新诊断的乳腺癌患者。我国女性中最常见的癌症亦为乳腺癌，因乳腺癌死亡的病人大约是每年45 000人。在激素受体阳性的晚期乳腺癌中，除非存在内分泌耐药的证据，或者需要快速减轻肿瘤负荷，否则均应优先接受内分泌治疗。晚期乳腺癌内分泌治疗目标为延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，达到带瘤生存的目的。近年来，晚期乳腺癌内分泌治疗的理念发生了重要变革，根据乳腺癌分子亚型的生物学行为结合临床病理特征及基因检测，形成个体化治疗的模式。同时，怎样克服内分泌治疗耐药，提高内分泌药物疗效是也是现今内分泌治疗进展的主要发展方向。近年来关于晚期乳腺癌内分泌治疗的研究进展突飞猛进，使得方案更新不断。本文将对晚期乳腺癌内分泌治疗领域的进展做一综述。

经典内分泌治疗药物包括两类，一类为三苯氧胺、氟维司群为代表的雌激素受体抑制剂，另一类为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂。近年来研究的焦点主要集中在选择性雌激素受体下调剂（SERDs）——氟维司群等。选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）的研究也初见报道。

SERDs包括氟维司群以及其他新药。氟维司群500mg首先被证明在二线内分泌治疗中有着较好的疗效，CONFIRM研究证实，相较250mg氟维司群，500mg氟维司群能显著延长患者无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）。一线内分泌治疗的Ⅱ期FIRST研究证实，对比芳香化酶抑制剂阿那曲唑，500mg氟维司群不仅显著延长患者的TTP（HR=0.63；95%CI 0.39 ～1.00； P=0.049 6），还可显著延长患者的OS，从48.4个月延长至54.1个月（HR=0.70；95%CI 0.50～0.98， P=0.04）。这一结论在Ⅲ期的FALCON研究中被进一步证实，该研究纳入462例未经任何内分泌治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，研究结果显示500mg氟维司群较阿那曲唑显著延长患者PFS，从13.6个月延长至16.6个月（HR=0.797；95%CI 0.637～0.999， P=0.048 6），其OS需等待后续研究结果进行确认。

AZD9496是另一种口服SERD，体外研究证实AZD9496可以结合到ERα突变的配体结合域，可以抑制ER+和ESR1突变的乳腺癌细胞的生长，动物实验表明其对子宫内膜和宫颈的激活作用降低。Ⅰ期临床试验在45例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中探索了AZD9496的安全性和疗效，最常见的不良反应分别是腹泻（35.6%），疲劳（31.1%）和恶心（22.2%）等，其中7例患者出现了3级及其以上的不良事件。有10例患者在6个月时疾病处于稳定状态，4例患者在12个月时疾病处于稳定状态，表明AZD9496的耐受性良好，安全性可控，有一定的治疗价值。Elacestrant（RAD1901）也是一种新型的口服SERD，可以降解ER并破坏ER信号传导，显著抑制体外乳腺癌细胞的增殖。此外，elacestrant在PDX模型中显示出比氟维司群更强的抗肿瘤作用，并且不受ESR1突变状态的影响；与不同的靶向治疗，包括CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等的联合在动物模型中也显示了显著的抗肿瘤作用。2017年的SABCS大会上公布了Elacestrant在内分泌治疗进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中Ⅰ期005临床试验的初步研究结果：共40例患者接受了400mg Elacestrant的治疗，中位TTP为5.4个月，ORR为27%，CBR达到了47.4%。目前关于RAD1901的Ⅲ期临床研究EMERALD（NCT03778931）正在进行中，该研究入组患者为接受过1线或2线含CDK4/6抑制剂的内分泌治疗进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，RAD1901与医生选择的内分泌治疗在内分泌治疗进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究，随机1∶1 400mgRAD1901和医生选择的内分泌治疗组（氟维司群或AI），主要研究终点为整体人群的PFS和ESR1突变患者的PFS。

H3B-6545属于一类新的口服SERCA。体外实验表明H3B-6545在ERαWT和ERαMUT细胞系的拮抗剂活性增加。在体内，H3B-5942在ERαWT和ERαY537S乳腺癌的异种移植模型中表现出显著的单药抗肿瘤活性，优于氟维司群。此外，在ERαWT和ERαMUT细胞系和（或）肿瘤模型中，与CDK4/6或mTOR抑制剂组合可以进一步提高其抗肿瘤活性。目前有关于H3B-6545的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在进行中。Ⅰ期临床试验探索H3B-6545在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性，耐受性和药代动力学。Ⅱ期临床试验探索了H3B-6545在缓解率，反应持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），PFS和OS方面的功效。

与内分泌治疗联合的靶向药物主要包括CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/AKT抑制剂以及HDAC1抑制剂等。内分泌治疗与靶向治疗的联合能进一步克服内分泌耐药，提高内分泌治疗的疗效。

CDK4/6抑制剂是近三五年里冉冉升起的抗癌新药，正在迅速改变激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）复发转移性乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，延长晚期患者的生存时间。

Palbociclib是FDA批准的首个CDK4/6抑制剂。PALOMA-1是一项Ⅱ期开放临床试验，探讨了HR+/HER2-的复发转移性乳腺癌患者一线使用来曲唑联合CDK4/6抑制剂Palbociclib或来曲唑单药的疗效。入组患者分为两个队列，一个队列是不经选择的总体人群，另一队列入组的患者存在CCND1扩增或（和）CDKN2A缺失。两个队列联合分析显示，联合组中位PFS为20个月，较单药组提高PFS 10个月（HR=0.49，95%CI 0.32～0.75； P=0.000 4）。同样的结果在Ⅲ期的PALOMA-2研究中得到验证，来曲唑+Palbociclib组中位PFS为24.8个月，来曲唑组为14.5个月（HR=0.49； P=0.000 4），延长PFS时间近10个月。Ⅲ期的PALOMA-3研究探究了Palbociclib在既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-复发转移性乳腺癌患者中的疗效，这些患者包括辅助内分泌治疗中或结束12个月内进展的，以及转移后内分泌治疗中进展的患者。所有患者随机接受氟维司群或氟维司群+Palbociclib治疗。中位PFS在氟维司群+Palbociclib组为9.2个月，氟维司群组为3.8个月（HR=0.42； P<0.001）。在绝经前以及绝经后的患者均能观察到联合靶向组PFS的显著延长。但最新的OS结果分析显示氟维司群联合Palbociclib和氟维司群单药组相比，OS在总人群中虽然并未达到统计学差异（HR=0.81；95%CI 0.64～1.03； P=0.043），但联合组较单药组OS延长将近7个月（6.9个月）。在亚组人群分析中，既往内分泌治疗敏感人群中Palbociclib+氟维司群对比氟维司群OS为39.7月（95%CI 34.8 to 45.7）vs 29.7月（95%CI 23.8～37.9），HR=0.72（95%CI 0.55 ～0.94），OS显著延长了10个月。PALOMA-2以及PALOMA-3研究促进palbocicib在更多的国家批准用于ER+转移性乳腺癌治疗。

其余的CDK4/6抑制剂，Ribociclib以及Abemaciclib，在前期临床试验中已经显示出良好的疗效。这两类药物的Ⅲ期临床试验已经完成了入组，大部分已经报告了结果。在既往的Ⅱ期研究中，入组的132例既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，Abemaciclib单药的客观有效率为19.7%（95%CI 13.3～27.5），中位PFS和中位OS分别达到6个月和17.7个月。MONALEESA-2探讨了来曲唑单药或联合Ribociclib一线治疗绝经后HR+/HER2-复发转移性乳腺癌患者。研究结果表明，中位随访26.4个月后，联合靶向组较来曲唑单药组PFS显著延长（25.3 vs 16.0月；HR=0.568；95%CI 0.457～0.704； P=9.63×10 ^-8），在各个亚组（按照辅助化疗新辅助化疗和激素治疗、肝肺骨转移分组）均观察到一致的结果。MONARCH3同样评估了非甾体芳香化酶抑制剂单药或联合Abemaciclib一线治疗绝经后HR+/HER2-复发转移性乳腺癌患者疗效。最新的PFS结果分析显示，联合靶向组较单药组亦能显著延长PFS（28.18个月vs14.76个月；HR=0.540；95%CI 0.418～0.698； P=0.000 002）。这两个研究的结果进一步巩固了CDK4/6抑制剂联合AI治疗HR+HER－晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。

内分泌治疗联合卵巢功能抑制作为晚期绝经前的受体阳性乳腺癌患者一线治疗的主要方案，是否有更好的替代选择方案？CDK4/6抑制剂对于受体阳性的晚期绝经后患者目前显示出很好的疗效，但对于绝经前患者是否同样有效有待验证，MONALEESA-7研究为我们提供了答案。MONALEESA-7探讨了ER+/HER2-的绝经前或围绝经期的复发转移性乳腺癌患者一线治疗使用Ribociclib+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）/他昔莫芬+戈舍瑞林或NSAI/他昔莫芬+戈舍瑞林的疗效。研究结果表明，联合靶向组同样能显著延长PFS（23.8个月vs 13.0个月；HR=0.55，95%CI 0.44～0.69； P <0.000 1）。不仅如此，联合靶向组还能显著延长OS，两组OS分别为未达到vs 40.9个月，预计42个月时两组的OS率分别为70.2%和46.0%（HR= 0.71；95%CI 0.54～0.95； P = 0.009 73）。MONALEESA-7的研究结果为CDK4/6抑制剂在未绝经的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了强有力的证据支持。

MONALEESA-3入组了包括一线二线的人群，并且均联合氟维司群治疗。这项研究评估了CDK4/6抑制剂Ribociclib联合氟维司群治疗绝经后HR+/HER2-初治Ⅳ期乳腺癌及辅助/新辅助内分泌治疗12个月后复发（即一线）或二线内分泌治疗（一线治疗后进展或辅助治疗12月内复发）患者疗效。中位随访20.4个月后发现与氟维司群单药治疗相比，联合治疗组的中位PFS显著延长（20.5个月vs 12.8个月；HR=0.593；95%CI 0.480～ 0.732； P<0.001），这意味着Ribociclib+氟维司群的联合治疗相比氟维司群单药治疗降低了41%的疾病进展风险。亚组分析显示无论是在既往未接受过内分泌治疗的患者还是在既往内分泌治疗进展的患者，均能从联合治疗组中明显获益。其结果进一步奠定了Ribociclib在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位，为绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。

依维莫司作为mTORC1的抑制剂，在乳腺癌中已经进行了广泛的研究TAMRAD研究是一项Ⅱ期的随机对照研究，入组了共111例既往AI治疗后进展的复发转移性乳腺癌。结果显示，依维莫司联合三苯氧胺显著提高患者的肿瘤进展时间（time to progression，TTP），从对照组4.5个月提高到8.6个月（HR=0.54，95%CI 0.36～0.81），同时OS也有所提高（HR=0.45，95%CI 0.24～0.81）。发表于2012年的新英格兰杂志最著名的它的Ⅲ期注册临床试验BOLERO-2在绝经后既往接受非甾体类AI治疗进展的进展期乳腺癌患者中探索依维莫司联合依西美坦的有效性。结果显示，由于依维莫司的加入，中位PFS时间由3.2个月延长至7.8个月（HR=0.45，95% CI 0.38～0.54）。但BOLERO-2研究未能显示出OS的获益，依维莫司联合依西美坦为31.0个月，依西美坦组为26.6个月（HR=0.89，95%CI 0.73～1.10， P=0.14）。BOLERO-2研究的结果使得依维莫司批准用于治疗绝经后既往接受非甾体AI治疗失败的转移性乳腺癌，并得到包括NCCN等多个指南的推荐。基于依维莫司的治疗潜力，研究者后续开展了Ⅱ期的BOLERO-4研究，将依维莫司联合来曲唑作为绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗，一线治疗进展的患者接受依维莫司联合依西美坦作为二线治疗。2017年ASCO大会上，BOLERO-4公布了其研究数据：一线治疗中位PFS达到22个月，二线治疗中位PFS为3.7个月，提示我们依维莫司联合来曲唑能够成为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者一线治疗的选择。PrECOG 0102研究入组了130例曾行AI治疗的HR+/HER2-绝经后转移性乳腺癌患者，比较依维莫司+氟维司群与氟维司群单药的疗效。研究结果显示，依维莫司联合氟维司群较单药氟维司群治疗显著提高的中位PFS时间约5个月（两组中位PFS时间分别为10.4个月和5.1个月，HR=0.61， P=0.02）。两组OS无显著差异。该研究中依维莫司治疗的安全性结果与BOLERO-2研究一致，最常见的3级不良事件为口腔炎。BELERO-6研究则探讨了依维莫司联合依西美坦、依维莫司单药或卡培他滨用于非甾体类AI治疗进展ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。发表于2018年JAMA上的研究结果显示，依维莫司联合依西美坦较依维莫司单药可以显著降低26%的疾病进展或死亡风险（HR= 0.74；90%CI 0.57～0.97）。但由于入组患者基线特征不平衡，在平衡基线特征后依维莫司联合依西美坦组与卡培他滨组PFS比较的HR值接近1（HR= 1.15；90%CI 0.86～1.52），提示我们依维莫司联合依西美坦对比依维莫司单药有PFS的获益，但和卡培他滨相比是否同样存在PFS的获益则需要进一步研究。

泛PI3K亚型抑制剂Buparlisib（BKM20）与化疗或内分泌治疗联用已经有研究对其进行探索。BELLE2研究是一项Ⅲ期随机研究，既往AI治疗后进展的1 147例患者随机接受Buparlisib联合氟维司群或氟维司群治疗。Buparlisib的联合使得显著延长PFS，由对照组的5.0个月延长至6.9个月（HR=0.78，95%CI 0.67～0.89， P<0.001）。进一步分析发现，在PI3K状态已知的患者中，联合组较单药组的PFS显著延长（6.8个月比4.5个月；HR= 0.80；95%CI 0.68～0.94， P =0.003 3），但在PI3K通路激活的患者中，联合组较单药组PFS的延长没有显著统计学意义， P值未达到预设的0.01（6.8个月比4.0个月；HR=0.76；95%CI 0.60～0.97； P=0.014）。探索性分析发现在ctDNA中存在PIK3CA突变的患者，联合组较单药组亦能显著延长PFS（7.0个月比3.2个月；分层HR=0.58；95%CI 0.41～0.82； P=0.001）。BELLE2研究最常见的不良反应包括高血糖、皮疹、乏力、肝酶升高、口腔炎及胃肠道不良反应包括恶心、呕吐以及腹泻。由于Buparlisib可以透过血脑屏障，情感障碍如焦虑、易怒以及抑郁在接受Buparlisib治疗的患者中发生率增加。但整体而言，BELLE2研究并未能够促进Buparlisib在HR+/HER2-的患者中的使用，因为Buparlisib的加入并未大幅度提高患者的获益但明显增加毒性反应的发生率。BELLE3研究将既往mTOR抑制剂治疗进展的432例HR+、HER2-晚期乳腺癌患者随机分入Buparlisib联合氟维司群组或氟维司群单药组。研究结果显示，联合组较单药组显著延长了PFS（3.9个月比1.8个月；HR=0.67；95%CI 0.53～0.84； P=0.000 3）。进一步分析显示，联合组的疗效优势主要来自于PIK3CA突变的患者：PIK3CA突变者中联合组较单药组显著改善PFS（4.7个月比1.4个月，HR=0.39；95%CI 0.23～0.65； P<0.001），而在PIK3CA无突变者两组PFS无显著差异。此外，对于内脏转移患者，联合组获益更大（3.1个月比1.5个月，HR=0.56；95%CI 0.43～0.74； P<0.001）。Buparlisib的副反应主要集中在肝功能损害和高血糖、高血压等方面。同样，整体上BELL3研究并未能够促进Buparlisib在HR+/HER2-的患者中的使用，但在PIK3CA突变的患者中，Buparlisib联合内分泌治疗不失为一种合理的选择。

在一项Ⅰ期临床研究中，选择性PI3Kα亚基抑制剂Taselisib与氟维司群联合在PIK3CA突变的12例患者中，6例获得客观缓解。一项Ⅲ期探索Taselisib与氟维司群联合的有效性的SANDPIPER研究正在入组（NCT02340221）。一项入组了50例PIK3CA突变的转移性乳腺癌患者的临床研究发现选择性PI3Kα亚基抑制剂Alpelisib（BYL179）联合氟维司群可达到24%的有效率。2019年发表于新英格兰杂志的Ⅲ期SOLAR-1研究进一步探索了Alpelisib联合氟维司群的有效性，该研究入组了572名HR+/HER2-先前接受过内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌患者或男性晚期乳腺癌患者，其中既往接受过转移后化疗、氟维司群或任何PI3K、AKT、mTOR抑制剂的患者不能入组。研究根据患者肿瘤组织中PI3KCA突变状态分为PI3KCA突变与未突变两个队列，主要研究终点为PFS，次要研究终点为总客观缓解率（ORR）和安全性。结果显示Alpelisib与安慰剂相比：对于PIK3CA突变患者，中位随访20个月时，中位PFS分别为11.0（95%CI 7.5～14.5）比5.7个月（95%CI 3.7～7.4）（HR= 0.65；95%CI0.50 ～0.85； P<0.001），一年无进展生存率分别为46.3%比32.9%。PFS治疗受益在所有亚组中保持一致，与芳香酶抑制剂治疗是否联用CDK4/6抑制剂无关。联合组的ORR较对照组也有提高，分别是26.6%和12.8%，而在有可测量病灶的患者中，分别是35.7%和16.2%。而对于PIK3CA未突变患者，中位随访7.4个月时，中位PFS分别为7.4（95%CI 5.4～9.3）个月比5.6个月（95%CI 3.9～9.1）（HR=0.85；95%CI 0.58～1.25；风险比<1.00占79.4%），一年无进展生存率分别为28.4%比22.2%。在整个人群中，最常见的3级或4级的不良事件是高血糖（联合组为36.6%，对照组为0.7%）和皮疹（9.9%对0.3%）。3级腹泻发生率值联合组为6.7%，对照组为0.3%，未见4级腹泻的发生。因不良事件而停用Alpelisib和安慰剂的患者比例分别为25.0%和4.2%。基于SOLAR-1研究结果，2019年5月24日，美国FDA批准Alpelisib联合氟维司群用于先前接受过内分泌治疗，存在PI3KCA突变的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这也是首个被FDA批准的针对乳腺癌的PI3K抑制剂。

Capivasertib是一种有效且高选择性的Akt 1-3同型抑制剂。临床前研究表明与氟维司群有协同作用。FAKTION研究纳入140例既往AI治疗失败的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，随机接受capivasertib氟维司群组或安慰剂联合氟维司群治疗，探索了Capivasertib与500mg氟维司群联合使用时的剂量及其疗效和安全性。Ib期研究建立了与氟维司群联合使用时的剂量为400mg。2019年的ASCO大会上报告了Ⅱ期研究的初步结果：Capivasertib联合氟维司群治疗相较于单独使用氟维司群的PFS增加一倍以上（中位PFS 10.3个月比4.8个月；HR=0.58； P=0.004），同时可显著提高ORR（41%比12%），并有明显改善OS的趋势（中位OS 26.0个月vs20.0个月；HR=0.59； P=0.071），但约有1/3的患者在联合组中需要减少剂量，主要由于腹泻和皮疹的发生。

HDAC1抑制剂Entinostat是一种新型口服组蛋白去乙酰话酶抑制剂，可以有效抑制HDAC1、HDAC2和HDAC3。临床研究Entinostat可以抑制ER+肿瘤的生长，通过下调雌激素非依赖性的生长因子信号通路，恢复芳香化酶的活性和ER的表达水平从而重塑内分泌敏感性。Entinostat在Ⅱ期ENCORE 301研究中显示出一定的有效性。该研究入组130例ER+，NSAI治疗失败的绝经后的晚期乳腺癌患者随机接受依西美坦联合Entinostat或依西美坦单药，结果显示，对照组中位PFS为2.3个月，联合组为4.3个月（HR=0.73，95%CI 0.50～1.07，单侧 P=0.055，预设统计学差异界值为 P<0.1）。总生存期延长了10个月，从依西美坦单药治疗的19.8个月延长到联合治疗的28.1个月（HR= 0.59；95%CI 0.36～0.97； P =0.036）。对于Entinostat疗效预测的生物标志物，有研究提示外周血单核细胞中高蛋白乙酰化水平与entinostat的获益有关。而进一步关于Entinostat的Ⅲ期临床研究也正在入组中（NCT02115282）。

西达本胺为苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂，针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱ b类的10亚型，具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用。经过Ⅱ期临床研究证实，西达本胺联合依西美坦可以改善晚期HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者的PFS。进一步关于西达本胺的Ⅲ期ACE研究的Ⅲ期临床研究入组了绝经后HR+/HER2-，既往接受过他莫昔芬和（或）非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者365例，2∶1随机分配接受西达本胺联合依西美坦组和依西美坦单药组。主要终点为研究者评估的PFS。中位随访13.9个月后，西达本胺联合依西美坦治疗组中位PFS为7.4个月（95%CI 5.5-9.2），对照组为3.8个月（95%CI 3.7～5.5），客观缓解率和临床获益率方面也均优于对照组，ORR分别为18.4%和9.1%（ P=0.026），CBR分别为46.7%和35.5%（ P=0.034），OS结果尚未成熟。最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少症（50.8%vs 2.5%），血小板减少症（27.5%vs 2.5%）和白细胞减少症（18.8%vs 2.5%）。这是全球首个在关键Ⅲ期临床试验中证实口服HDAC抑制剂联同芳香化酶抑制剂在既往接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者中有显著PFS提升，且不良反应可控的研究。

循证医学时代中的乳腺癌治疗已经进入了分子分型指导的个体化时代，基于组织病理、分子分型、基因检测并充分结合患者综合临床参数的治疗已经是大势所趋。复发转移性激素受体阳性型乳腺癌在近年来取得了突破性的进展。内分泌治疗作为这类乳腺癌治疗中的基石，占据着极其重要的地位。在循证医学时代中，临床试验的开展为我们提供了强大的循证医学证据，让更多的患者能从中获益从而改善其结局。各种靶向药物（CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等）与内分泌治疗药物的联合已取得显著临床获益，改变了临床实践的选择。但在具体的临床实践中，需要临床医生遵循循证医学证据，对具体治疗方法的利弊进行权衡从而使患者能最大地获益。同时，我们也期待更多内分泌治疗研究的开展以探索更有效的联合治疗方案以及治疗时序，实现晚期乳腺癌患者带瘤长期生存的目的，为他们的未来照明方向。