食管癌

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心2015年的估计数据，按发病人数顺位排序，食管癌排在第6位，发病数达24.6万人。因早期食管癌的症状常不明显，导致近75%的患者确诊时已发展为晚期或伴有远处转移。晚期食管癌的预后较差，总体5年生存在30%以下。目前，化疗是晚期食管癌治疗的基石，为了进一步提高疗效，寻找有效的新药是目前临床研究的热点之一。

肿瘤生长微环境的形成，不仅依赖其自身分泌的一些细胞因子，还能够通过某些信号通路，逃避免疫监视及调控，从而导致免疫耐受。目前发现，PD-1是一种免疫抑制分子，它与配体PD-L1及PD-L2互相作用，可导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监控。PD-L1属于B7-H1分子家族，表达于正常的T细胞、B细胞、DC细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞、活化的血管内皮细胞及肿瘤细胞表面。在许多人类肿瘤细胞，如肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾细胞癌等中均可检测到PD-L1的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。因此阻断这一通路，继而增加T细胞的活化，以杀伤肿瘤细胞成为新的免疫治疗方向。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的抗肿瘤免疫治疗作为一种新的疗法，已经在多种实体瘤中进行了探索，也逐渐在食管癌的治疗中有所尝试和突破。本文就晚期食管癌免疫治疗的最新进展做一评述。

以Pembrolizumab和Nivolumab为代表的抗PD-1单抗在黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等实体瘤中取得了令人鼓舞的疗效，并已被美国食品药品监督管理局批准上市。近年来，国外有多项临床研究初步观察到免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中也取得了可观的有效率。在日本进行的KEYNOTE-028研究纳入了23例PD-L1阳性的患者接受Pembrolizumab单药治疗，其中18例为食管鳞癌患者。总体人群的客观缓解率（ORR）达30%，其中部分缓解（partial response，PR）7例，无完全缓解（complete response，CR）病例，疾病稳定（stable disease，SD）2例，疾病进展（disease progression，PD）13例。中位持续缓解时间达到了15个月；中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为1.8个月和7.0个月。另一项来自日本的单臂Ⅱ期研究报道了Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性，64例可评估疗效的患者中，ORR为17%，其中1例获得CR，中位PFS和OS分别为1.5个月和2.3个月。

中国医学科学院肿瘤医院的黄镜等研究者开展了一项抗PD-1抗体卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab，SHR-1210）治疗晚期实体瘤的Ⅰ期研究，其中30例既往化疗失败的晚期食管鳞癌患者的疗效及安全性结果发表在2018年 Clinical Cancer Research杂志上。入组患者接受了3个不同剂量的治疗：60mg、200mg和400mg，均每2周重复1次。1例评价为PR，9例评价为PR，ORR为33.3%，中位PFS达到了3.6个月。全组未观察到剂量限制性毒性，最常见的不良事件包括：毛细血管瘤（76.7%）、瘙痒（20.0%）、发热（13.3%）、甲状腺功能减退（13.3%）、胆红素升高（13.3%）、转氨酶升高（13.3%）、腹泻（10.0%）、皮疹（10.0%）等，均为1/2级不良事件。另观察到3例治疗相关的3级不良事件：2例（6.7%）间质性肺炎和1例（3.3%）肌钙蛋白I升高，未观察到治疗相关的4/5级不良事件。

在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本学者更新了Pembrolizumab对比研究者选择的化疗用于既往治疗过的进展期食管癌的Ⅲ期研究结果。该研究旨在评估在PD-L1 CPS评分≥10、食管鳞癌、意向治疗人群这三类人群中，Pembrolizumab单药对比研究者选择的化疗是否能够延长患者的总生存。结果显示，在PD-L1 CPS评分≥10的人群中达到了主要研究终点（中位OS：9.3个月对比6.7个月），在PD-L1 CPS评分≥10的食管鳞癌患者中，Pembrolizumab组的中位OS为10.3个月，而化疗组为6.7个月。然而，在食管鳞癌和意向治疗人群中，Pembrolizumab对比化疗未能显著延长患者的总生存。

中国医学科学院肿瘤医院的黄镜等研究者对于抗PD-1单抗联合化疗和靶向治疗用于晚期食管鳞癌一线治疗的疗效进行了初步探索，并在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab，SHR-1210）联合阿帕替尼、紫杉醇脂质体及奈达铂一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期研究初步结果（9），总共入组30例患者，客观缓解率（ORR）达到了80%，其中包括4例CR患者。在不良反应方面，主要的3～4级毒性是骨髓抑制。

目前，更多的免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期食管癌的相关研究正在国内外开展，这种联合策略能否成为未来晚期食管癌一线治疗的标准，结果令人期待。

目前，多个PD-1抗体已经在晚期食管胃结合部腺癌中表现出抗肿瘤活性和可控的安全性。因此，PD-1抗体已成为继标准化疗之后新一代治疗晚期食管胃结合部腺癌的药物。

Keynote-059研究是一项评估Pembrolizumab单药或联合化疗用于晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的Ⅱ期研究。该研究共分为3个队列，其中队列1是Pembrolizumab单药用于既往治疗后的晚期胃或食管胃结合部腺癌，主要研究终点为ORR和安全性。该队列共入组259例患者，中位随访时间5.8个月。客观反应率为11.6%，有2.3%的患者达到CR，中位持续缓解时间8.4个月。在PD-L1表达阳性的患者中，ORR为15.5%，中位持续缓解时间16.3个月；而在PD-L1表达阴性患者中ORR为6.4%，中位持续缓解时间6.9个月。队列2是Pembrolizumab联合5-FU+顺铂或卡培他滨作为一线方案治疗晚期胃或食管胃结合部腺癌，结果总体人群的有效率为60%，其中PD-L1阳性及阴性患者的客观有效率分别为73%和38%。所有患者的中位PFS为7个月，中位OS为14个月。队列3是Pembrolizumab单药治疗PD-L1表达阳性（即CPS≥1分）的晚期胃或食管胃结合部腺癌患者，主要研究终点是ORR。该队列共入组31例患者，中位随访时间14.5个月，ORR为25.8%，中位PFS为3.3个月，但中位OS尚未达到。6个月及12个月的总生存率分别为72.9%及61.7%。基于Keynote-059的队列1的研究结果，美国FDA于2017年9月22日批准Pembrolizumab用于三线治疗复发性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1阳性（CPS≥1分）的患者。

Attraction-2是一项Nivolumab治疗二线及以上的胃或食管胃结合部腺癌的Ⅲ期研究，共纳入493例患者，以2：1的比例随机至PD-1抗体组或安慰剂组。截止到2016年8月13日，中位随访时间在PD-1抗体组和安慰剂组分别为8.87个月和8.59个月。结果显示，PD-1抗体组和安慰剂组的中位OS分别为5.26个月和4.14个月，差异具有统计学显著性。安全性方面，PD-1抗体组有34例（10%）患者发生3～4级不良反应，安慰剂组仅7例（4%）发生3～4级不良反应。2017年9月，基于Attraction-2的研究结果，日本批准Nivolumab用于化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃或食管胃结合部腺癌的三线治疗。

2018年，一项Pembrolizumab作为二线药物治疗经含铂及氟尿嘧啶方案治疗失败的PD-L1阳性（CPS≥1分）的晚期胃或食管胃结合部腺癌的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-061报告了阴性结果。该研究总共入组592例患者，按照1：1比例随机分配至PD-1抗体组及化疗组（紫杉醇80mg/m ²，第1、8、15天，每4周重复）。该研究的主要终点为在PD-L1阳性（CPS≥1分）患者中的OS和PFS。中位随访时间7.9个月时，在PD-L1阳性（CPS≥1分）的患者中，PD-1抗体组和化疗组的中位总生存期分别为9.1个月及8.3个月，差异不具有统计学显著性。两组的中位无进展生存分别为1.5个月和4.1个月，提示PD-1抗体组比化疗组的中位PFS更短。该研究的结果提示，在PD-L1表达阳性（CPS≥1分）的晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的二线治疗中，PD-1抗体对比单纯化疗没有获得总生存期及无进展生存期的延长。值得注意的是，该研究的亚组分析结果中，对于ECOG PS=0分、PD-L1 CPS≥10分或MSI-H的患者，Pembrolizumab在总生存方面得出优效性的结果。由此，针对晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的二线治疗，PD-L1表达（CPS≥1分）不能作为PD-1抗体的疗效预测指标，而PD-L1表达（CPS≥10分）可能能够更好地预测疗效，同时，对于晚期二线胃或食管胃结合部腺癌患者，是否使用PD-1抗体治疗也更值得思考斟酌。

在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一项Pembrolizumab单药或联合化疗或化疗用于一线治疗晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的研究结果。该研究选取了PD-L1 CPS≥1分的患者，按1：1：1的比例随机入Pembrolizumab单药（P组）、化疗（顺铂联合5-FU或卡培他滨，C组）、Pembrolizumab联合化疗（P+C）三组，主要研究终点为OS。数据截止到2019年3月26日，中位随访时间11.3个月。结果显示，P组在PD-L1 CPS≥1的患者中非劣效于C组，而在CPS≥10患者中，P组的OS较C组延长，但是后一结果并非研究设计阶段预先设定的终点。P+C组对比C组方面，两组的OS在CPS≥1和CPS≥10患者中没有显示优效性，但是有好转趋势；两组的PFS在CPS≥1患者中没有显著性延长。安全性方面，3-5级不良反应在P组为17%，P+C为73%，C为69%。这项研究最终得到了阴性结果，可能与胃或食管胃结合部腺癌本身的生物学特性、化疗方案的选择、疗效预测指标的选择以及联合治疗组毒性的管理有关。

晚期食管癌的标准化疗方案仍未达令人满意的生存获益，而以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗已经在食管癌患者中展现出了具有潜力的疗效。但是，如何更好地优化用药顺序，如何优化与其他抗肿瘤药物的联合策略，如何寻找更好的疗效预测指标，如何管理免疫治疗的毒性，仍有许多值得探索的处女地。通过不懈的努力，期待免疫检查点抑制剂能够在未来成为晚期食管癌综合治疗中的有力武器，为晚期食管癌的患者带来更多希望。