局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）约占所有NSCLC的1/3，主要指的是Ⅲ期的患者。这部分患者多数失去根治性切除的机会，同步放化疗是标准治疗方案。多年来，放疗技术和方案的不断改进、化疗方案的优化，使得LA-NSCLC的生存得到了明显的改善。但其后LA-NSCLC的治疗进入瓶颈，无数的探索均未再跨出新的脚步。2017年PACIFIC研究的横空出世，迎来了LA-NSCLC的革命性突破。局部晚期的治疗研究再次进入热点关注视野。2019年CSCO年会在即，笔者就近期LA-NSCLC的研究新进展进行总结梳理。

对于局部晚期患者，多年来的研究证据奠定了同步放化疗的标准治疗地位。即使对于临界可切除病例，INT 0139、ESPATUE等研究均未显示出手术相比于根治性放化疗的优势。然而，尽管是根治性目的，这部分患者的预后仍然较差，5年生存率仅15%～30%。在长达几十年中，无数的探索均未改善这一结局。CALGB39801研究、HOG LUN等研究更新随访结果仍然显示诱导化疗、巩固化疗均未提高疗效。START研究、SWOG0023研究探索靶向、免疫的巩固也以失败告终。

2017年ESMO会议上PACIFIC研究的公布，带来了局部晚期NSCLC的里程碑式突破，开创了局部晚期NSCLC同步放化疗后免疫巩固治疗的新标准，将免疫治疗获益人群大大提前。2019年ASCO大会上PACIFIC研究更新了3年随访结果，Durvalumab组的3年OS率达到57%，比安慰剂组高出了13.5%，验证了免疫治疗的长期获益，3年随访以后，免疫治疗组患者的OS曲线愈发趋于平缓，让人们对于5年生存率更加期待。PACIFIC研究，真正让Ⅲ期患者看到了治愈肺癌的曙光，NCCN和CSCO指南也已将LA-NSCLC同步放化疗后Durvalumab巩固治疗写入指南推荐。

一石激起千层浪，PACIFIC研究的成功让各家免疫治疗均瞄向了局部晚期不可切除NSCLC这一高地。LUN16-081研究在ⅢA/ⅢB期NSCLC同步放化疗后联合使用Nivolumab和Iplilimumab的安全性在预期内，多中心的随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究RTOG3505也在入组中。2018年WCLC大会上LUN 14-179研究的初步结果即显示Pembrolizumab用于不可切除的Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗疗效显，中位OS未达到，1年及2年的OS率分别为81.3%及61.5%。

免疫巩固治疗的地位确定后，研究者开始探索新的方案。PACIFIC研究的亚组分析显示，相比15～42天，同步放化疗后14天内介入免疫巩固会有更好的生存获益（<14天的HR=0.42，95%CI 0.27～0.67 vs 15～42天的HR=0.81，95%CI 0.62～1.06）。而DETERRED研究则直接将Atezolizumab由免疫巩固推向了同步，初步结果毒性并未增加，早期的疗效分析结果喜人，序贯组和同步组1年OS分别为60%、77%。2019年ASCO会议报道Pembrolizumab则在联合化疗和放疗应用的时机和剂量上进行了全面的探索，包括同步和不同时间介入巩固，Ⅰ期研究的初步结果耐受性良好，中位PFS达20.3个月，但肺炎的风险增加。

还有一系列研究在评估免疫治疗在局部晚期NSCLC中的作用，例如使用Durvalumab代替化疗与放疗联合治疗局部晚期NSCLC的Ⅰ期研究LU004 ARCHON-1、Durvalumab同步放化疗的PACIFIC2研究、序贯放化疗后Durvalumab巩固的PACIFIC6研究、Tislelizumab诱导联合同步放化疗的RATIONALE 001研究等等。

同步放化疗后Durvalumab巩固治疗已成为指南推荐，但是免疫治疗在局部晚期的治疗角色不仅限于巩固治疗，是否可作为诱导治疗，是否可与同步放化疗同期进行，是否可取代化疗直接与放疗联合等等，免疫联合放化疗的模式在不可手术LA-NSCLC中的治疗还存在太多问题，前景如何，期待未来更多的研究数据的公布。

ⅢA期NSCLC患者，特别是N2，因其潜在的可切除性，治疗手段和顺序呈现出多元化的复杂现状。术后辅助化疗已经达成共识，IALT长期随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效，5年OS近50%。新辅助化疗在可切除NSCLC中的作用仍有争议，ChEST研究的亚组分析显示，ⅡB～ⅢA期患者无论PFS还是OS给予3周期顺铂联合健择的新2019年辅助化疗均有显著获益，3年OS可达70%。

2019年6月由吴一龙教授领衔，厄洛替尼和双药化疗作为新辅助/辅助治疗的研究（CTONG 1103）发表在JCO上，厄洛替尼将患者的无进展生存期（PFS）延长至21.5个月，显著优于化疗组（11.9个月），疾病进展风险改善近60%，提示在IIIA-N2期NSCLC中，以生物标志物指导的EGFR-TKI新辅助治疗策略具有应用希望。NADIM研究入组局部晚期可切除的IIIA N2期NSCLC患者，给予纳武利尤单抗联合紫杉醇和卡铂双药化疗作为新辅助方案，结果显示：34/41（83%）达到主要病理缓解（MPR），24例（71%）完全缓解，90%患者达到降期目的，与免疫单药（MPR 19%）或联合新辅助治疗（MPR 44%）的策略相比，新辅助免疫联合化疗的效果更胜一筹，或将成为可手术局部晚期NSCLC甚至早期患者的治疗新模式。

2019年ASCO一项Ⅱ期临床研究首次评估了新辅助同步放化疗后再行手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者辅助帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性，37例患者尚未达到中位DFS，4例患者因不良事件终止治疗。进一步的研究结果有待更新，为N2术后患者的治疗提供了新的可能。

N2术后的辅助放疗（PORT）也一直存在争议。2015年发表在JCO上的基于NCDB数据库的分析显示PORT可改善生存，而2018年SEER数据库的分析则显示PORT降低了生存率，亚组分析显示生存获益主要集中在年龄小于60岁和行肺叶切除的非小细胞肺癌患者中。提示提高PORT获益的主要策略是寻找获益人群。有意思的是，我们利用SEER数据库在获益人群的深入探索中发现，药物系统治疗的发展并没有削弱术后放疗的作用，相反，新辅助化疗后ypN2的患者，PORT能显著改善OS及CSS。基于中国医学科学院肿瘤医院数据库的真实世界的1 434例病例对照研究显示术后放疗可提高pN2非小细胞肺癌的生存，基于三维精准放疗技术可能是疗效改善的重要条件。目前为止PORT仍缺乏随机对照研究的证据，CALGB9734因入组缓慢已提前关闭，Lung ART研究的入组也推迟到了2022年。中国医学科学院肿瘤医院的Ⅲ期临床研究是目前唯一入组完成的研究，初步的结果PORT显著提高了N2术后NSCLC患者的DFS，但OS未显示出差异。因而PORT的问题仍然很多，何种患者能够获益，免疫、靶向治疗的进展对PORT的影响等等，仍值得进一步的探索。

总体而言，局部晚期肺癌仍是当前治疗的难点，但各种治疗手段的进展和相互的配合，为攻克这块高地带来了新的曙光。同时，机会总伴随着困难，这其中仍有许多问题亟待解决，期待未来的研究给出答案，更好地造福于患者。