男性患者，68岁，以“发热、咳嗽9天，活动后气促3天”为主诉，于2016年6月入院。入院前9天，患者受凉后出现畏寒、发热（呈不规则热型，体温最高39.5℃），并出现阵发性咳嗽（干咳为主，偶咳少量白色黏痰），伴头痛，无咯血、气促，于当地医院就诊，诊断为“肺部感染”，使用拉氧头孢、奥司他韦治疗4天后体温恢复正常，但出现活动后气促，稍动即促，坐位休息可缓解，夜间多取半卧位休息，伴胸骨正中区胸闷，双下肢水肿，少尿。治疗方案调整为莫西沙星联合更昔洛韦、氟康唑后，患者气促无改善，并出现咳中等量黄白色脓痰。患者遂来我院住院以进一步诊治。

患者3个月前因双下肢皮疹、腹痛、关节痛、水肿于外院诊断过敏性紫癜、紫癜性肾炎，并于2个月前开始甲泼尼龙56mg/d治疗，之后根据尿蛋白情况调整剂量，入院时已减量至32mg/d。有阿莫西林过敏史。

体温36.6℃，脉搏80次/分，呼吸21次/分，血压112/71mmHg，SpO ₂ 99%（FiO ₂ 41%）。神志清楚，双侧眼睑无水肿，全身浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉无充盈。双肺可闻散在细湿啰音。心律齐，无杂音。腹部柔软，无压痛、反跳痛，肠鸣音4次/分。双下肢无水肿。

血常规：WBC 10.72×10 ⁹/L，N% 82.4%，Hb 117g/L；PCT 0.07ng/L；CRP 24.7mg/L；1-3-β-D葡聚糖>1000pg/ml；G-脂多糖>500pg/ml；BNP 748pg/ml；血气分析（吸氧浓度不详）：pH 7.495，PaCO ₂ 30.7mmHg，PaO ₂ 54.6mmHg， 25.8mmol/L。

示双肺弥漫性磨玻璃渗出影伴左下囊性空洞形成（图1-6-1）。

①双肺弥漫性病变，性质待查；②双侧肺炎。

患者为老年男性，急性起病，既往有紫癜性肾炎及服用激素病史。

发热、咳嗽，后出现气促；双肺可闻湿啰音。

外周血白细胞计数略高，CRP水平增高，真菌感染指标显著增高。

胸部CT示双肺斑片状磨玻璃渗出影，伴左下肺囊性空洞形成。

入院前先后经多种抗感染治疗（头孢菌素类、氟喹诺酮类抗细菌及抗流感病毒及真菌等），患者症状部分缓解，但肺内病变无吸收，并出现Ⅰ型呼吸衰竭，提示治疗无效。

咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、肺部湿啰音或哮鸣音等是肺部疾病的常见症状和体征，并无病因特异性，不同疾病可出现相同的症状和体征。对疑似感染性肺疾病，在确立诊断的过程中首先需要回答：

首先，本例患者存在过敏性紫癜、紫癜性肾炎的基础疾病，此类疾病多累及肾脏、消化道、皮肤、关节等，累及肺部者少见。若肺部受累，多为肺血管及其周围炎改变，胸部影像学表现多见结节样病灶，患者常有咯血表现，与本例患者情况不符。并且，患者处于激素治疗期间，紫癜所致肾损害等均在改善中，以原发病所致肺部损害难以解释病程变化。其他结缔组织疾病亦可有肺部及肾脏等同时受累表现，需警惕该病，进一步可行肾穿刺排除。

其次，可出现气促及肺部磨玻璃病变的非感染性肺疾病还有肾衰竭、心力衰竭等所致肺水肿。本例患者虽然存在继发性肾病综合征，但入院时无下肢肿胀、颈静脉怒张等心脏负荷过重表现，心率不快，故不考虑心源性肺水肿。患者无肌酐增高表现，故尿毒症性肺损害亦可排除。

综合评估，本例患者发热伴肺部病变为非感染性疾病所致可能性不大，应重点考虑感染性疾病。

临床上，依据感染获得的场所和病原学特点不同可将肺炎分为：①社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP），常见革兰阳性球菌、非典型病原体、普通病毒等病原感染；②早期院内获得性肺炎，感染病原体同CAP；③晚期院内获得性肺炎，常见革兰阴性杆菌、肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多耐药/广泛耐药/全耐药菌等感染；④免疫功能低下肺炎，多为机会性感染，如巨细胞病毒、肺孢子菌等感染；⑤吸入性肺炎，多为口腔厌氧菌或化学吸入性肺损伤。依据感染病原不同，还可将肺炎分为普通感染和特殊感染。前者包括常见的细菌、病毒和真菌感染，后者主要包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和奴卡菌等感染。在临床诊治过程中，初始阶段因缺乏病原学依据，往往采取经验性抗感染治疗。

本例老年男性患者，此次起病前3个月内因过敏性紫癜、紫癜性肾炎于外院住院治疗，属院内获得性肺炎，且有应用糖皮质激素治疗史，为免疫功能低下人群，故抗感染治疗需覆盖革兰阴性杆菌、肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多耐药/广泛耐药/全耐药菌以及机会性感染病原（如巨细胞病毒、肺孢子菌等）。患者在外院治疗过程中，曾使用头孢菌素类、氟喹诺酮类药物，覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原（肺炎支原体、肺炎衣原体和军团杆菌）、常见革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌等）和厌氧菌感染，以及抗流感病毒药物和三唑类抗真菌药物，但治疗失败，故下一步诊治中需考虑前述治疗尚未覆盖的病原感染的问题，如其他病毒、曲霉菌和耐药菌感染。

患者起病急，以发热、咳嗽为主要症状，进展迅速，很快出现呼吸衰竭，影像学资料显示肺部病灶以双肺磨玻璃渗出为主，符合巨细胞病毒感染特点。

免疫功能低下者深部真菌感染主要致病菌为曲霉菌和肺孢子菌（pneumocystis carinii，PC）两种类型。侵袭性肺曲霉菌病常表现为肺部空洞改变，氟康唑治疗无效。肺孢子菌肺炎（pneumocystis carinii pneumonia，PCP）主要表现为双肺弥漫间实质性病变伴小叶间隔增厚，与本例患者表现不符。

对于由结核分枝杆菌感染、非结核分枝杆菌或奴卡菌等未知特殊病原菌引起的感染，现有临床证据不足，且入院前应用的抗感染药物对之作用有限，难以确定，需进一步检查以明确。

综上所述，对于本病例，目前抗感染治疗方案需选用覆盖耐药阴性杆菌、巨细胞病毒及曲霉菌的药物。

WBC 16.3×10 ⁹/L，N% 91.3%，Hb 128g/L，PLT 164×10 ⁹/L。

总蛋白（total protein，TP）50g/L，白蛋白26g/L，总胆固醇6.19mmol/L。DIC+血凝：纤维蛋白原（fib）6.37g/L，D-二聚体>20μg/ml。BNP 267.4pg/ml，肌钙蛋白I 0.01ng/ml。

尿糖（+++），蛋白质（+），隐血（+）。24小时尿蛋白1.512g/24h。

pH 7.477，PaCO ₂ 36.6mmHg，PaO ₂ 88.4mmHg， 27.6mmol/L，Lac 2.4mmol/L。

淋巴细胞亚群：CD3细胞计数471/μl，CD4 17%，CD4细胞计数134/μl，CD8 49%，CD4/CD8 0.35，NK细胞计数55/μl。体液免疫：IgG 5.57g/L，其余指标正常；肿瘤标志物：CYFRA21-1 71.55ng/ml，癌胚抗原15.96ng/ml。自身抗体：抗核抗体阳性（1∶100），颗粒型阳性。

PCT 0.06ng/ml，NAP积分269分，血沉85mm/h，CRP 23.6mg/L。真菌感染检测：半乳甘露聚糖试验（GM试验）0.19s/co，真菌D-葡聚糖检测1604.7pg/ml。T-SPOT：2.0pg/ml。TORCH（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）检查：巨细胞病毒抗体IgGⅡ>180U/ml，其余指标均为阴性。HIV抗体检测阴性。血培养及痰病原检测均阴性（包括普通细菌、真菌、抗酸染色）。

镜下见气管及左、右支气管黏膜光滑，管腔通畅，腔内少许白色分泌物，未见新生物。支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类：N% 85%，淋巴细胞比例（lymphocyte percentage，LY%）12%，嗜酸性粒细胞比例（eosinophil percentage，EO%） 0%，巨噬细胞比例（macrophage percentage，MA%）3%；未见恶性肿瘤细胞。支气管肺泡灌洗液GM试验0.47s/co（正常参考值：<0.5s/co）。BALF涂片找抗酸杆菌、细菌培养，支气管分泌物细菌、真菌培养，痰细菌、真菌培养均阴性。

2016年6月13日复查，示双肺磨玻璃影较前增多、增浓，左下肺空洞较前大致相仿（图1-6-2）。

采取更昔洛韦（375mg，每12小时1次）、伏立康唑（300mg，每12小时1次）、头孢哌酮钠舒巴坦（3g，每12小时1次）联合抗感染，继续甲泼尼龙（32mg，每天1次）抗炎，同时进行氧疗，辅以调脂、抗凝、抗血小板、利尿、保胃、补钾，以及胸腺素增强细胞免疫等治疗后，患者气促、咳嗽症状明显改善，未再发热。

血气分析（FiO ₂ 21%）：pH 7.451，PaCO ₂ 37.1mmHg，PaO ₂ 69.6mmHg，提示呼吸衰竭得到纠正。胸部CT（2016年6月22日）显示双肺磨玻璃渗出影较前有所吸收，但左下肺空洞较前增大（图1-6-3）。淋巴细胞亚群：CD3 52%，CD4 17%，CD19 36%；CD4细胞计数261/μl；CD4/CD8 0.47。尿常规：尿糖（+++），蛋白质（+），隐血（++）。

①多项炎症指标显著增高，且真菌感染指标增高明显，故高度提示真菌感染；②淋巴细胞亚群中CD4细胞显著降低，提示存在各种机会感染可能，如巨细胞病毒及肺孢子菌感染；③支气管镜检查见气管及支气管腔内分泌物少，BALF细胞学分类以中性粒细胞增高为主，提示存在感染性疾病；④常规病原学检查均阴性；⑤经抗感染治疗后，部分病灶吸收。这些结果更支持本例患者肺部病灶为感染性病变，并且巨细胞病毒感染合并侵袭性肺真菌病可能大。

根据治疗后各项检查结果，调整治疗方案：更昔洛韦减量至375mg，每天1次，维持1周；胸部CT显示左肺空洞无明显好转，继续静脉给予伏立康唑至2周后，改为口服伏立康唑（200mg，每12小时1次）；患者水钠潴留明显，并发类固醇性糖尿病，采取利尿、胰岛素降糖处理，并继续甲泼尼龙（32mg，每天1次）治疗；肾穿刺活检（7月2日）病理结果提示紫癜性肾炎Ⅲa型，甲泼尼龙减量至28mg，每天1次。

双肺感染性病变伴部分间质性改变，较前有所吸收；左肺下叶团片状密度增高影伴空洞，较前明显进展，考虑特殊感染可能，肿瘤性病变待排除（图1-6-4）。

实验室检查显示，隐球菌荚膜抗原阴性，伏立康唑血药浓度2.67μg/ml（为有效治疗浓度），可排除治疗剂量不足所致病灶进展。2016年7月11日行CT引导下经皮肺穿刺，活检组织行病理检查及组织培养。病理检查结果（图1-6-5）：间质内见肉芽组织，有大量中性粒细胞、少量嗜酸细胞和淋巴细胞浸润，伴纤维素性坏死微脓肿形成，纤维组织增生；特殊染色结果：PAS阴性，PAM弱阳性，并可见成堆分布的菌丝状节段生长微生物（不除外真菌）。活检组织培养（7月20日）检出奴卡菌属，痰培养亦检出奴卡菌属。颅脑MRI检查未见颅内脓肿病灶。

巨细胞病毒肺炎合并左下肺奴卡菌肺脓肿。

患者出现咳脓血痰、高热；复查胸部CT见右肺新发播散性脓肿病灶，左肺病灶部分液化坏死空洞形成（图1-6-6）。经复方磺胺甲 唑片（1.92g，每天3次）联合美罗培南（1g，每12小时1次）抗感染治疗后，患者体温降至正常，症状改善，回当地医院治疗。后因患者不耐受复方磺胺甲?唑胃肠道不 反应，更换抗感染方案为左氧氟沙星（0.5g，每天1次）联合米诺环素（100mg，每12小时1次）。此后多次复查胸部CT显示肺部病灶逐步吸收（图1-6-7）。

患者处于免疫抑制状态，起病急，病情重；胸部影像学检查显示肺部病灶范围广泛，且表现出不同形态特点（双肺弥漫性磨玻璃影及肺部空洞性改变）。治疗后，肺部病变转归不一，双肺磨玻璃病灶显著吸收，而左肺病灶持续进展，并表现为大片密度增浓影。肺部病灶性质不明确，需要进一步辨析。

本例患者在规范抗巨细胞病毒而未进行抗PCP治疗的情况下，肺部磨玻璃影显著吸收，提示肺部磨玻璃病灶为巨细胞病毒感染所致可能性大，但受限于条件，无法用电子显微镜和光学显微镜寻找病毒颗粒和巨细胞包涵体、免疫标记技术检测病毒抗原及病毒特异性DNA载量等确诊手段，考虑继续抗巨细胞病毒治疗至足4周。但鉴于左下肺病灶较前明显实变、进展，结合此前真菌感染指标多次增高，仍考虑侵袭性肺真菌病可能性大。患者在使用伏立康唑抗真菌治疗期间肺部病灶仍有进展，需警惕：①为目前抗真菌药物所不能覆盖的病原；②患者可能存在伏立康唑快代谢基因，导致伏立康唑有效血药浓度不足。患者应用伏立康唑已超过4周，需进一步检测血清药物浓度，以帮助明确治疗失败原因。综上所述，对于本例患者，下一步需积极鉴定感染病原，并检测相关药物血药浓度，以尽快实现目标性抗感染治疗。

在现有感染病原检测方法中，首选通过无创手段获得标本检测的方法，包括培养病原（外周血、呼吸道分泌物和BALF等）、分子生物学核酸检测［聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）、环引物介导的等温扩增和实时定量PCR等］、抗原检测、抗体检测（血清抗体酶联免疫吸附法）和机体病原免疫反应检测（PPD、T-SPOT等）。其次，也可通过有创手段获取标本检测，包括CT或B超引导下穿刺、气管超声内镜引导下穿刺和外科胸腔镜手术等。

本例患者采取无创方法获得的一系列检测结果，均无阳性发现，经支气管镜获取深部病原学标本亦未能证实病原诊断，而胸部CT显示病灶靠近外周肺野，贴近胸壁，病灶质地密实，故宜行CT引导下经皮肺穿刺以获取病灶标本。最终临床采取此方法获取标本后行组织培养和病理学检查，检出奴卡菌属。

奴卡菌病是一种由奴卡菌属引起的急性、亚急性或慢性感染性疾病，主要通过呼吸道传播致病，病变以肺部最为常见，其他可累及器官有脑、肾、皮肤等。肿瘤、自身免疫性疾病、实质脏器移植、免疫抑制剂的使用、合并HIV感染及肺部潜在疾病等均可导致宿主免疫功能受损，是肺奴卡菌病最常见的危险因素。有报道显示，1/3肺奴卡菌患者影像学上表现为空洞形成，24%～58%表现为实性结节，10%～33%伴有胸腔积液，奴卡菌通过血液循环播散至颅内后的死亡率为40%～87%。因此，在确诊肺奴卡菌病后应尽早行头颅MRI检查，以免延误治疗而致患者死亡。

奴卡菌病的诊断需依据病原学检查结果。由于奴卡菌在培养基中的生长速度较多数细菌慢，一些实验室人员对奴卡菌的认识不足，使得培养本菌过程过早中断，造成奴卡菌漏检；培养次数少、痰标本中杂菌过度生长使本菌受到抑制，都是导致奴卡菌培养阳性率不高的原因。因此，如果临床怀疑本病，应早期反复送检痰、胸腔积液等标本，并及时与微生物室人员沟通，进行针对性分离和培养，从而提高早期诊断正确率。

奴卡菌病的治疗主要是以磺胺类药物为主的联合用药方案，一般推荐2～3种药物联合治疗。具有相互协同作用的药物如亚胺培南/TMPSMX、阿米卡星/TMP-SMX、亚胺培南/阿米卡星等被推荐用于严重奴卡菌感染。

通过一系列经验的、循证的临床检验、分析，患者左肺病变的性质最后诊断为奴卡菌肺脓肿，从而可解释为何前期经验性抗真菌、抗细菌治疗均未显效。免疫功能低下人群，需高度警惕由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和奴卡菌等病原所致的特殊性感染，尽早给予有创检查，尽快明确病原，采取针对性治疗。