碳青霉烯类药物临床应用精要
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二、碳青霉烯类药代动力学/药效学特点

(一)碳青霉烯类药代动力学/药效学特点

碳青霉烯类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物,主要的PK/PD指数为 T>MIC。临床前及临床PK/PD研究表明,达到理想杀菌效果所需的 T>MIC最少为40%,达到80%临床疗效所需的 T>MIC需≥75%。

(二)患者病理生理改变对碳青霉烯类的药代动力学影响

重症感染患者常合并毛细血管通透性增强、水肿、低蛋白血症、组织灌流不足、多器官功能损害、肾清除率增加(augmented renal clearance,ARC)或肝肾功能损伤等病理生理改变,某些患者可能要接受血液透析、血液滤过等肾脏替代疗法或者体外循环等器官支持疗法。这些病理状况常导致抗菌药物在体内的主要PK参数,如表观分布容积( V d)和药物清除率( Cl)等的改变,这些PK参数的改变可直接引起PK/PD的变化。一项评价重症感染中β-内酰胺类药物药代动力学参数变化的系统分析显示,共纳入57项临床研究,β-内酰胺类药物美罗培南、亚胺培南、哌拉西林、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢他啶在ICU重症感染患者体内的PK参数与健康人群相比,表观分布容积和药物清除率均有不同程度的增加。高蛋白结合率的厄他培南在低蛋白血症时,可观察到清除率和表观分布容积较健康人的显著增加,清除率分别为88.6ml/min和20.4ml/min,表观分布容积分别为26.8L和5.7L。而肾功能损伤患者又可导致主要经肾排泄的碳青霉烯类肾清除率降低,清除半衰期延长,血浓度增加。
碳青霉烯类属于亲水性抗菌药物,在肾功能正常的重症感染患者中,因抗菌药物主要药代动力学参数改变如表观分布容积增加等导致抗菌药物浓度降低, T>MIC降低。因此在治疗重症感染时,应充分考虑患者的病理生理状况,适当调整给药剂量。治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)对于抗菌药物剂量的调整具有重要意义。

(三)细菌MIC值对碳青霉烯类药代动力学/药效学的影响

抗菌药物对病原菌的MIC值不仅仅是药物敏感性的一个判断依据,同时也对PK/PD值具有较大的影响,从而直接影响到药物给药方案的选择。理论上,MIC值越低,达到相同PK/PD靶值所需的剂量越低,反之则越高。不同给药方案的亚胺培南治疗呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)的研究表明,当MIC分别为4mg/L、2mg/L、1mg/L时,0.5g静脉滴注30分钟,q6h的给药方案即可使 T>4×MICs分别为20.32%、44.11%和64.67%;延长静脉滴注时间(0.5g静脉滴注2小时,q6h)的给药方案,即可使 T>4×MICs分别为17.71%、53.75%和76.54%;增加剂量同时延长静脉滴注时间(1g静脉滴注2小时,q6h)的给药方案即可使 T>4×MICs分别为60.26%、77.78%和93.35%,研究结果表明延长亚胺培南的静脉滴注时间能获得更高的 T>4×MICs,但对MIC高的细菌引起的感染,还需要增加给药剂量。
对美罗培南的PK/PD研究表明,当美罗培南对细菌的MIC为1mg/L时,1g静脉滴注30分钟,q8h的给药方案的达标概率(PTA)达到74.7%;1g静脉滴注3小时,q8h的给药方案的PTA达到93.6%;2g静脉滴注3小时,q8h的给药方案的PTA达到98.6%。当美罗培南对细菌的MIC为16mg/L时,1g静脉滴注30分钟,q8h的常规给药方案可使PTA仅达到28.3%;1g静脉滴注3小时,q8h的给药方案即可使PTA达到37.8%;2g静脉滴注3小时,q8h的给药方案即可使PTA达到57.9%,研究结果同样表明延长美罗培南的静脉滴注时间能获得更高的达标概率(PTA),但对MIC高的细菌引起的感染,同时也需要增加给药剂量。