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如何让你放心地把药吃进肚子里

医学界广泛流传着这样一句话：人类医学的发展史就是青蛙和小白鼠的血泪史。如果把医学比作一门武术，动物实验室就是练功房。武学大师闭关修炼，绝世武功就此练就；而大多数的医学研究也需要在动物实验室里实施，每天都有无数的科研成果从全世界大大小小的动物实验室里产出。

医学的发展离不开动物实验。这里，就让我们来说说动物实验和医学研究的那些故事。

实验动物学可以追溯到希波克拉底的时代，那是公元前500—公元前300年，当时的动物实验是为了初步研究人体的结构。因为当时解剖人体是违法的，所以人们只能通过解剖动物来推测人体的结构。盖伦的《论医学经验》也是基于动物的解剖编写的。但是动物和人在结构上毕竟还是有很大差距的，当时也出现了许多错误，这些错误经过几百年的漫长等待才逐渐被纠正过来。

实验动物学在很长一段时间内是为了农业，更准确地说是为畜牧业的发展提供知识储备，如了解动物的解剖结构、如何饲养和繁育等问题。人们从19世纪才开始意识到，动物并不仅仅可以用于解剖，许多在人体无法实施的治疗方法都可以从动物身上开始，药物的安全性和有效性数据也可以从动物实验中获得。从此以后，实验动物学翻开了新的篇章。

小白鼠、果蝇和斑马鱼

说到动物实验对象，最典型的一定是小白鼠，它们甚至快要成为实验动物的代名词了。据统计，每10只实验动物中就有9只是小白鼠。更准确地说，这类实验动物是啮齿动物，如大鼠、小鼠、豚鼠等。

为什么啮齿动物是最合适的实验动物呢？因为它们与人类同属于哺乳动物，基因相似度在70%以上，而且生存周期短，繁殖力极强。

除此之外，每种啮齿动物都有自身的优势。小鼠最适合拿来做人类遗传病的研究，大鼠则适合癌症研究和毒物学实验。抓各种老鼠的技能几乎成了医学院研究生的入门必修课。

说到实验动物，还有一个小家伙不得不提，那就是果蝇。果蝇甚至可以被称作一个小的遗传学实验场。从外表来看，果蝇长得跟苍蝇差不多，也有着和苍蝇一样的超强生命力。找一个瓶子，往里面随便扔点什么水果，就可以养出成千上万只果蝇。因为它们寿命短，繁殖期非常紧凑，十天就能繁殖一代，所以科学家们能够在很短的时间内观察几代、十几代，甚至几十代动物的遗传特性。

果蝇在动物实验中第一次崭露头角，就是已经被写入高中生物课本的孟德尔遗传实验。奥地利生物学家格雷戈尔·约翰·孟德尔（Gregor Johann Mendel）最开始用豌豆进行遗传学研究，豌豆一年生长一代。按我们现在的环境来说，研究生如果摊上了豌豆实验，三年的学习时间只能观察三代遗传，什么都看不出来，毕业堪忧。如果用啮齿动物做实验，则只需要几周或者几个月的时间就能观察一代。若换了用果蝇做实验，研究速度就可以用突飞猛进来形容了。

天上飞的果蝇，地上跑的老鼠，都已经为医学实验献身了。而水里游的动物也不甘落后，最有代表性的要数斑马鱼。斑马鱼，这个名字很特别，正是得名于其身上的类似于斑马的横条纹。斑马鱼在水族箱内成群游动时，犹如奔驰在草原上的斑马群。斑马鱼和人类的基因有着87%的高度同源性，不仅饲养周期短，而且有着与人类相似的免疫系统可供研究。另外，斑马鱼还有一个独一无二的特色，就是它的身体几乎是透明的，个体发育过程也几乎是在全透明状态下完成的。各个系统的发育情况一览无余，对科学家来说，这实在是太完美了。

当然，我们生活中常见的猪、狗、兔子和羊也都是动物实验的常客。猪的心脏和人类的相似度极高，猪的心脏瓣膜可以代替人的瓣膜，已经造福了许多心脏病患者；提到狗就不得不说到著名的巴甫洛夫实验，后面我们会详细讲述；兔子主要用来测试化妆品的安全性；而兔子和羊也是抗体制作的绝佳选择。

巴甫洛夫的狗

与“薛定谔的猫”齐名，“巴甫洛夫的狗”也已经成了一个固定用法，用来形容一个人的反应不经过大脑思考。

俄国心理学家、生理学家伊万·彼得罗维奇·巴甫洛夫（Ivan Petrovich Pavlov）的最大贡献就是发现了条件反射理论。他的实验并不复杂，就是每次给狗送食物之前打开红灯、响起铃声。这样经过一段时间以后，红灯一亮或铃声一响，狗就开始分泌唾液。

条件反射一经提出，便迅速震惊了学术圈。后来，关于条件反射的研究甚至占据了心理学研究的半壁江山。如何建立条件反射，如何保留条件反射，不同条件反射对人的影响，如何利用条件反射在儿童教育、人际关系、社会协作上取得优势……巴甫洛夫开辟了一条通往认知学的道路，他也凭借这项研究在1904年获得了诺贝尔奖。

所有这些都要归功于流口水的狗。但其实巴甫洛夫的狗没有想象中过得那么滋润。为了研究唾液分泌，他饲养了很多不同品种的狗。而每种狗都需要在清醒的时候在口腔中插入管子，用来计量唾液的分泌量。巴甫洛夫后期研究消化腺，更是需要将管子直接插入狗的胃里，研究胃的分泌物。如今他做实验时的狗标本被保存在俄罗斯的巴甫洛夫博物馆里，以纪念狗对人类认知学研究所做的巨大贡献。

青蛙和生物电

高中的生物课可能是我们与动物实验的第一次亲密接触。与枯燥的语文、数学、英语课程相比，生物课堂上出现了活的青蛙，没有比这更令学生们感到兴奋的事了。青蛙实验把反射弧的概念和兴奋传导的过程直观形象地呈现在学生面前，生命科学的大门第一次向大家打开，许多学生甚至因此在高考志愿中选择了生物方向。

青蛙实验的确是动物实验中的经典之作。1786年，著名的意大利医生和生理学家路易吉·伽尔瓦尼（Luigi Galvani）在做青蛙解剖时，两只手分别拿着不同的金属器械，无意中同时碰在了青蛙的大腿上。青蛙腿部的肌肉立刻抽搐了一下，仿佛受到了电流的刺激，而如果只用一种金属器械去触动青蛙，就没有这种反应。那么，是青蛙的神经本身就有电，还是两个金属器械之间存在电势差？

其实这两种观点都正确。伽尔瓦尼在此基础上发现了生物电，也就是生物体中有电流的现象。这项发现引出了未来对神经传导的深入研究，成了神经生理学发展的里程碑。也就是说，无论是大脑控制肢体运动，还是感觉器官把信号传递给大脑，都要通过生物电流。

然而，意大利物理学家亚历山德罗·伏特（Alessandro Volta）在多次实验后认为，青蛙的肌肉之所以能产生电流，大概是肌肉中的某种液体在起作用。伏特把两种不同的金属片浸在各种溶液中进行实验。结果发现，这两种金属片中，只要有一种与溶液发生了化学反应，金属片之间就能够产生电流。据此，伏特发明了现在家喻户晓的直流电池。为了纪念伽尔瓦尼的功绩，伏特把直流电池命名为伽尔瓦尼电池。而他自己的名字更加伟大，直接变成了电压的单位，并且沿用至今。

小小的青蛙带给了我们两种伟大的发明，真是贡献卓著！

动物实验并不简单

很多人可能会觉得动物实验很简单，就是喂动物吃药，再观察它们的反应。但其实要完成可信的动物实验远没有那么容易。只举一个小例子，动物种系就是一个大问题。

早期，人们对于实验动物没有什么特别的要求，随便抓点老鼠就做实验。但是实验的结果千差万别，相同的实验第一次做成功了，第二次却无法重复，实验动物学的发展遇到了瓶颈。

后来，人们慢慢意识到个体差异对实验的影响。虽然老鼠都长得差不多，但有许多不同的种系。不同种属的老鼠在身体结构和对药物的反应上差距很大。人们这才开始意识到，实验用的老鼠至少要有一致的种属、同样的年龄和性别，最好遗传基因也一致。这才是理想的、标准化的实验动物。

这时就需要用到封闭群。封闭群就是引种于某亲本或同源亲本的动物，让其不以近交形式，也不与群外动物杂交而繁衍的动物群。简单地说，就是模拟正常野外动物的生存和交配模式，不要近亲结婚，也不要和外族通婚。既保持群体的一般特性，又保持动物的杂合性。现代动物实验常用的ddN小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、SD大鼠、Wistar大鼠等，都属于这种类型。

还有一种一致性更高的动物，叫作纯系动物。1907年，纯系小鼠被首先培育出来。纯系动物就是近交系动物。20代全同胞兄妹单线连续繁殖，各条染色体上的基因趋于纯合，品系内个体差异趋于零。

这种动物在自然界里并不存在，是人工专门培育的实验动物。这样的动物个体之间极为一致，对实验反应一致，实验数据标准差很小，实验组和对照组都只需少量的动物就能看出差异。由于近交，隐性基因纯合性状得以暴露，许多先天性畸形及先天性疾病的动物模型也由此获得，如糖尿病、高血压等。

封闭群的动物在全世界各个实验室中大都有饲养，可以供大部分实验研究使用。而纯系动物的培养难度大，仅存在于某些大型实验室内。美国杰克逊实验室和美国国家卫生研究院拥有全世界最全的实验动物品系。种系齐全的实验动物是实验室的重要资产，更成为世界著名大学、著名实验室吸引青年才俊的重要条件。这样的实验动物一般想买都买不到，即使市场上有出售，价格也极其昂贵。

动物实验该被废除吗

每年都有不计其数的实验动物被用于五花八门的医学实验，且最后都难逃被处死的命运。这些动物本就是为了实验而出生的，它们没有接触过动物应该生存的环境，有点像动物版的“楚门的世界”。

自从动物被应用于医学实验以来，人们对动物权益和福祉的斗争就从未停歇。1966年美国国会批准了《动物福利法》（Animal Welfare Act），规定动物实验的主要原则是：不得虐待动物，保证实验动物的质量，保证实验动物生长发育所需的各种条件。另外，它还对实验动物疾病的处理、周围环境、工作人员的素质等都做了明确规定。中国也在1988年推出了《实验动物管理条例》，并在2017年3月做了第三次修订。

“3R原则”是国内外公认的实验动物准则，主要概念是减少、替代和优化。

减少（reduction）指的是在科学研究中，使用较少量的动物获取同样多的实验数据，或者使用一定数量的动物获得更多实验数据的科学方法。

替代（replacement）指的是使用其他方法而不用动物所进行的实验或其他研究课题，以达到某一实验目的；或者使用没有知觉的实验材料代替以往神志清醒的、活的脊椎动物来进行实验的一种科学方法。

优化（refinement）指的是在符合科学原则的基础上，通过改进条件、善待动物、提高动物福利或完善实验程序和改进实验技术，来避免或减轻给动物造成与实验目的无关的疼痛和紧张不安的科学方法。

用动物做实验是残忍的，这一点没有人能否认，动物保护组织也一直致力于宣扬禁止使用动物进行医学实验。如果真的废除了动物实验，摆在科学界面前的路似乎只有两条可走。

第一，回归用人来检测食品的时代；第二，不做实验，少做研究，甚至不批准任何新药、新食品上市。显然，这两种选择都是历史的倒退，对人类生存来说更是弊大于利。

屁股决定脑袋，位置决定想法。我们是人类，所以只能优先保护人类。减少使用和科学使用实验动物是现阶段唯一可以实现的方法。最近开始流行的计算机模拟药物实验取代了部分实验动物，人工智能和大数据分析也让动物实验的需求量进一步减少。

目前，包括哈佛大学、斯坦福大学和耶鲁大学等在内的超过90%的美国医学院校，已经废除了将活体动物用于基本生理学、药理学或外科概念的教学。2013年，欧盟就全面禁止了经过动物实验的化妆品的销售。凡是经过动物实验的化妆品，哪怕是在其他国家生产的，也不能在欧盟销售。

人应该与动物和谐相处，这样的呼吁从来没有停止过，但如何保护动物，依然存在许多争议。动物是否应该分贵贱，众生又是否应该完全平等？如果是比人类更高等的生物统治地球，我们是否也会像小白鼠一样成为实验动物呢？

平心而论，对待实验动物，我们现在能做的只有使动物实验更加规范并且心怀感恩。人类医学发展每前进一步，都要铭记和敬畏这些生命做出的不可替代的伟大贡献！

药物上市的流程

下面我以美国食品药品监督管理局为例，给大家介绍一下药物上市需要经历的流程。

1．临床前研究

此阶段的研究对象从细胞到动物都有，最常见的就是前面说的小白鼠。

研究开发（2~3年）：针对疾病的某个靶点，初步筛选出可能具有治疗价值的药物。然后加入对于某个靶点有效但对于其他靶点有干扰的因素。治好了白血病却导致了肝癌，这种药物肯定不能用。

临床前实验（一般2~4年）：评估药物的药理和毒理作用，以及药物的吸收、分布、代谢和排泄情况等。

有的药物虽然有效，但是治疗剂量容易使人中毒，稍微吃一点就肝衰竭、肾衰竭，那肯定不行；有的药物是治疗脑炎的，吃下去之后却主要在胃肠道聚集，无法突破血脑屏障，到达不了大脑，一样没有用；有的药物在人体内代谢速度非常快，吃下去一小时后就代谢光了，如果患者想要起到治疗的作用，就必须每小时吃一次药，这同样不可行。但是，这些问题很多都可以通过现代的制药工艺加以解决。这一阶段还需要评估药物的生产工艺、质量控制、稳定性等研究。药物进展到这里，它才可以被称为一种药，之前的都是实验品。

2．临床试验

这个阶段大致需要3~7年，这时候药物被允许进入人体。临床试验的阶段如下：

• Ⅰ期临床20~100例，正常人，主要进行安全性评价；

• Ⅱ期临床100~300例，病人，主要进行有效性评价；

• Ⅲ期临床300~5 000例，病人，扩大样本量，进一步评价。

我在上大学的时候也收到过这样的通知，有新药需要做Ⅰ期临床试验，招募志愿者，给的补贴在当时感觉还是比较高的。其实，这个阶段的药物通常都是比较安全的。

3．上市审批

如果药物能够走到这一步，就暂时可以说是大功告成了，前面几个亿甚至几十个亿的科研经费就没有白花。

当然，对于患者来说，既然它是一种新药，一定有老药没有的独到之处。很多患者都非常期盼这个阶段的药物，特别是很多抗肿瘤药物。

4．上市后研究

这个阶段也叫作Ⅳ期临床研究。此前研究的药物，患者服药的时间较短，一般只有3~5年。如果药物有长期的不良反应，则难以监控到。药物上市之后，还需要对其长期的不良反应进行考量。如果它有严重的不良反应，是需要退市的！

因此，我们常常看到某杂志报道，美国科学家研制出了治疗某种疾病的新药。但是很遗憾，药物从“研制出”到“吃得到”还需要10年左右。中间任何一个环节出了问题，都要跟这种新药说再见了。