第一节 芳烃的侧链氧化
芳烃的侧链氧化，内容丰富、反应类型复杂。根据所采用的氧化剂和氧化工艺的不同，可以分为催化剂存在下的催化氧化、化学氧化剂作用下的化学氧化以及电化学中的电解氧化等。利用芳烃的侧链氧化，可以制备芳香族醇、醛、酮、羧酸、酸酐、过氧化物等多种类型的化合物，这些化合物常常是有机合成、药物合成的中间体。
一、芳环侧链氧化为芳基羧酸
1.化学氧化法
高锰酸钾、重铬酸钾 （钠）、硝酸等都是常用的强氧化剂。芳环α-碳原子上含有氢原子时，在强氧化剂作用下一般都是生成芳基羧酸。虽然这种氧化法由于污染严重，应用受到限制，但在小批量生产中仍具有一定的地位。
在由烃基芳烃通过氧化法制备羧酸时，具有简单侧链的芳烃应用最多，主要原因是原料易得，而且碳原子的利用率高。
广谱驱肠虫药甲苯咪唑 （Mebendazole）中间体苯甲酰基苯甲酸的合成如下。
对苯甲酰基苯甲酸（p-Benzoylbenzoic acid），C14H10O3，226.23。白色固体。mp 197～200℃。易溶于乙醇、乙醚，溶于碱液。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践，北京：化学工业出版社，2007：30.
于反应瓶中加入对甲基二苯甲酮 （2）50g（0.26mol），醋酸260mL。搅拌下滴加由氧化铬70g、水160mL、冰醋酸260mL与浓硫酸50mL配成的溶液。滴加速度以控制反应液温度略低于沸点为宜。滴完后回流反应1h。冷却，将反应液搅拌下倒入1300mL水中，有白色固体析出，静置冷却。抽滤，滤饼用水洗涤。将固体悬浮于热水中，加氢氧化钾水溶液使固体溶解，过滤。滤液用浓盐酸酸化至pH 2～3，过滤析出的沉淀。乙醇中重结晶，得白色化合物（1）39g，收率66.1%，mp 197～200℃。
叔烷基苯用强氧化剂高锰酸钾氧化，在剧烈的反应条件下可以将苯环氧化生成叔烷基羧酸。例如2，2-二甲基丙酸（1） 的合成：
由于烷基芳烃的水溶性差，在水相中用高锰酸钾氧化时，加入相转移催化剂如二环己基-18-冠-6、二苯并-18-冠-6等，反应可以在较低温度下进行，而且产品的收率明显提高。例如消炎镇痛药托美丁（Tolmetin）中间体对甲苯甲酸 （2） 的合成：
烷基苯氧化时，只要侧链含有α-H，氧化首先发生在苄基的碳原子上，生成苯甲酸。一般而言，仲烃基支链比伯烃基支链容易被氧化，因此，可以选用合适的氧化剂和反应条件，选择性地使仲烃基支链氧化。对甲基异丙基苯用稀硝酸氧化，异丙基优先被氧化生成对甲基苯甲酸。
芳杂环上的烷基也可以被氧化为羧基，例如局部麻醉药布比卡因（Bupivacaine）、罗哌卡因（Ropivacaine）等的中间体吡啶-2-甲酸（3）的合成。
抗凝血药莫哌达醇 （Mopidamol） 中间体 （4） 的合成如下 （陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社， 1999：431）。
当采用三氯化钌-过碘酸钠作氧化剂时，会发生反向的氧化反应，即苯环被氧化。例如避孕药抗孕392和血吸虫病治疗药物吡喹酮 （Pyquiton） 中间体环己基甲酸 （5）的合成。
在三氯化钌催化下，次氯酸钠可以氧化芳基侧链生成相应的酸。例如作用于髓袢的高效利尿药吡咯他尼 （Piretanide） 中间体对氯苯甲酸的合成。
由于酚类化合物对氧化剂非常敏感，因此，烃基取代的酚氧化烃基时，一般需要将酚羟基加以保护。但选用二氧化铅作氧化剂时，多种甲基酚可以直接氧化为酚酸。例如：
二氧化铅通常是以糊状形式，在微酸性介质中用作氧化剂的。在酸性条件下是一种强氧化剂，应用时应新鲜制备。将硝酸铅或醋酸铅用次氯酸钠处理，可得到棕色粉末状活性二氧化铅。芳香胺以及邻和对苯二酚可以被二氧化铅氧化成醌。
萘环化合物，环上的支链也可以被氧化。例如：
烷基苯若用重铬酸钠的水溶液在高温、高压下氧化，可以使直链烷基苯生成末端碳被氧化的羧酸，碳原子数并不减少，而且收率良好。例如如下烃基苯的氧化：
但上述反应在更强烈的条件下，可以氧化为苯甲酸。
在过量硝酸作用下，如下化合物可以氧化为苯四甲酸。
2.催化氧化法
芳烃的催化氧化法有多种方式，如气相催化氧化法、化学计量氧化法、空气液相氧化法等。在这些方法中，可以使用空气，也可以使用纯的氧气，显然使用空气更方便。
在由甲苯制备苯甲酸类化合物时，催化氧化法常用的催化剂是锰、钴等过渡金属的盐，特别是有机羧酸盐。甲苯中加入催化剂环烷酸钴 （催化剂含量0.02%～0.05%），通入空气，反应温度165℃，压力0.8MPa，甲苯的单程转化率约35%。甲苯可以循环使用。这是工业上制备苯甲酸的方法之一，苯甲酸的产率在90%以上。
糖尿病治疗药格列吡嗪 （Glipizide） 等的中间体5-甲基吡嗪-2-甲酸可以由2，5-二甲基吡嗪在环烷酸钴催化剂存在下用空气氧化来合成。
5-甲基吡嗪-2-羧酸 （5-Methylpyrazine-2-carboxylic acid），C6H6N2O2，138.07。类白色固体。mp 164～166℃。不稳定，久置变色。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践，北京：化学工业出版社，2007：24.
于反应瓶中加入2，5-二甲基吡嗪 （2） 21.6g （0.2mol），石油醚100mL，环烷酸钴2.0g，搅拌均匀后通入干净的空气。再加入30%的氢氧化钠溶液30mL，加热至回流后，加入偶氮二异丁腈0.1g，控制在75℃左右反应5h。冷后分出水层，有机层用氢氧化钠溶液提取二次，合并水层与提取液。氮气保护下减压浓缩，用盐酸调至pH2，滤出析出的沉淀，丁酮重结晶，得浅黄色5-甲基-吡嗪-2-羧酸（1）10.1g，收率36.5%。mp 164～167℃。
又如抗溃疡药盐酸贝奈克酯 （Benexate hydrochloride） 中间体对甲苯甲酸的合成。
在醋酸钴催化下用空气中的氧作氧化剂时，对甲基叔丁基苯氧化时甲基优先被选择性地氧化。
在醋酸钴催化下，甲苯、对二甲苯等可以被空气氧化为相应的苯甲酸类化合物。例如对苯二甲酸 （6） 的合成，对苯二甲酸是聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑剂等的原料：
以间二甲苯为原料，醋酸为溶剂，以乙酸钴为催化剂，乙醛为助催化剂，在120℃，0.6MPa压力下，用空气进行低温液相氧化，可以生成间苯二甲酸。间苯二甲酸是医学造影剂碘海醇等的中间体。
在碱性试剂存在下，烷基苯在非质子极性溶剂中，可以被氧气氧化为相应的芳香酸。叔丁醇钾是常用的碱性试剂。二甲亚砜、二苯基亚砜、DMF、六甲基磷酰胺等均为合适的溶剂。抗癌药雷替曲塞 （Raltitrexed）、非甾体抗炎药替尼达普 （Tenidap） 等的中间体2-噻吩甲酸 （7） 的合成如下：
邻二甲苯用五氧化二钒作催化剂于400～460℃用空气进行氧化，可以生成邻苯二甲酸酐，这是工业上生产邻苯二甲酸酐的重要方法之一。邻苯二甲酸酐是重要的化工原料，也是药物合成中间体。
二、侧链氧化为羰基化合物
1.化学氧化法
直接与芳环相连的甲基，在一定的条件下可以被氧化为醛基而生成芳香醛，其他含两个α-H的烃基则容易被氧化为酮。例如甲苯在40%的硫酸中可以于40℃被二氧化锰氧化为苯甲醛。
将三氧化铬分次缓慢加入到醋酐中（加料次序不得颠倒，否则会引起爆炸），生成铬酰醋酸酯，主要用于芳环上的甲基氧化，生成相应的醛。反应中可能甲基先被氧化成醛，在酸的存在下，过量的醋酐与醛反应生成二醋酸酯，可以减少或避免醛基的氧化，二醋酸酯水解生成醛，是制备芳醛的方法之一。芳环上含有—NO2、—X、—CN、—COOR等基团时均不受影响。
芳环上取代基的性质和位置对氧化反应有影响，对位给电子基团使氧化速率加快，吸电子基团使氧化速率变慢。抗抑郁药诺米芬辛 （Nomifensine）、心绞痛治疗药硝苯地平 （Nifedipine） 等的中间体邻硝基苯甲醛可以用此方法来合成。
邻硝基苯甲醛 （o-Nitrobenzaldehyde），C7H5NO3，151.12。浅黄色针状结晶。mp 43.5～44℃，bp 153℃/3.1kPa。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。可随水蒸气挥发。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：41.
邻硝基甲苯二乙酸酯（3）：于安有搅拌器，回流冷凝器，温度计的2L反应瓶中，加入邻硝基甲苯（2）45g（0.32mol），乙酸酐550mL。冰盐浴冷至10℃以下，搅拌下滴加浓硫酸67mL。维持反应液温度5～10℃，分次加入铬酐54g（0.54mol），约2h加完，加完后继续反应2h。将反应物倒入冰水中，充分搅拌，油状物逐渐固化。抽滤，干燥后得邻硝基甲苯二乙酸酯 （3） 24.0g。母液中的油状物分出后水蒸气蒸馏，回收邻硝基甲苯，又可得到约2g的产物，共得（3）26g。
邻硝基苯甲醛（1）：上述固体（3）加入95%的乙醇50mL，水40mL，搅拌下加入浓硫酸50mL，加热至75～80℃。蒸去部分乙醇，自然冷却，析出固体，过滤，干燥，得（1）11g，收率23%，mp 41～43℃。
三氧化铬与干燥的氯化氢反应生成铬酰氯，铬酰氯又叫Etard试剂，常在惰性溶剂如二硫化碳、四氯化碳、氯仿中使用，最常用的是它的四氯化碳或二硫化碳溶液。芳环上具有甲基或亚甲基的化合物可被氧化成不溶性的配合物，水解后生成相应的醛或酮。例如选择性孕酮受体调节剂Asoprisnil的关键中间体对溴苯甲醛 （8） 的合成：
在实际反应中，通常是将芳烃慢慢加到铬酰氯的四氯化碳或氯仿溶液中，首先生成配合物，而后进行酸性水解生成醛。该反应称为Etard反应。
化合物 （9） 是镇痛药氢溴酸依他佐辛 （Eptazocine hydrobromide） 的中间体，可以由如下方法合成：
活性二氧化锰也可以将芳环上的甲基直接氧化为芳香醛，为了防止醛的进一步氧化，进行该类反应时，二氧化锰应与被氧化的芳烃等当量。1，3，5-三甲基苯在稀硫酸溶液中，被二氧化锰氧化为3，5-二甲基苯甲醛。
二氧化硒有时也可以用于甲基的氧化制备芳香醛。例如化合物 （10） 的合成：
取代芳烃的亚甲基容易被氧化生成酮类化合物。高锰酸钾、重铬酸钾、铋酸钠、叔丁基过氧化氢等都是有效的氧化剂。
在五氟苯硒酸催化下，如下化合物可以被叔丁基过氧化氢几乎定量地氧化为相应的酮。
抗生素头孢他啶 （Ceftazidime） 中间体（2-氯乙酰胺基-4-噻唑基）乙醛酸甲酯 （11） 的合成如下：
对于比较稳定的酮类化合物也可以使用硝酸作为氧化剂。例如二苯甲烷氧化为盐酸苯拉海明 （Diphenhydramine Hydrochloride）、甲磺酸苯扎托品 （Benztropine mesylate） 等的中间体二苯酮 （12）的合成 （孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：32）：
若将KMnO4 负载在沸石分子筛 （Zeolite） 上，能很好地氧化二苯甲烷以及不饱和醇中的羟基生成不饱和酮而不引起不饱和键的氧化。
高锰酸钾可以氧化各种苄基氢，生成相应的羰基化合物或醇。例如：
2.催化氧化法
也可以进行催化下的空气氧化，在硬脂酸钴催化剂存在下，氧气可以将邻氯乙苯氧化为邻氯苯乙酮。邻氯苯乙酮是平喘药盐酸妥洛特罗 （Tulobuerol hydrochloride） 的中间体。
三氧化铬是常用的催化剂。在三氧化铬催化下，对乙基苯甲酸甲酯可以被空气中的氧氧化为对乙酰基苯甲酸甲酯。
过去芳环侧链的空气催化氧化多用于芳香族酮、羧酸的制备，而选择性氧化为醛的报道并不多。近年来这方面的报道逐渐增多。例如新型非甾体抗炎药 （NSAIDs） 环氧化酶-2和5-脂氧合酶双重抑制剂-Darbufelone Mesilate中间体3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛 （13） 的合成。
酚类化合物分子中的羟基容易被氧化，所以烷基酚的侧链氧化不容易控制。但在室温条件下将氧通入酚和过量叔丁醇钾 （10倍当量） 的DMF溶液中，可以使多种取代的对甲苯酚顺利氧化生成相应的对羟基苯甲醛，收率43%～90%。本方法不适用于邻甲基苯酚的甲基氧化。
据文献报道，甲苯衍生物催化氧化的催化剂仍以V2O5为主要活性成分，助催化剂常选用K、CS、Rb、Na、P、Sb、Bi、Cu、Ag、Nb、Ti和To的氧化物。反应温度在300～450℃之间。例如：
生成相应的酸是反应的主要副产物。
3.电化学氧化法
电化学方法也可以将芳烃亚甲基氧化为酮。例如在含Ce（Ⅲ）/Ce（Ⅳ） 和硫酸的Pb-PbO2电解池中，乙苯可以被氧化为苯乙酮，收率达93%。
近年来电解法合成醛的研究较多，发展较快。例如以硝酸铈为电解媒质间接电解氧化芳环上侧链甲基具有较高的选择性。
虽然电解法近年来报道较多，但由于电解槽和膜材料以及电极材料等问题仍有待于进一步解决，加之电耗较大，在一定程度上影响了该方法的发展与应用。
三、氧化为醇
将与芳环直接相连的碳上的氢氧化成羟基制备苄基醇，这方面的报道比起氧化为酸和羰基化合物要少得多。
在酸性介质中，三苯甲烷可以被QDC氧化为三苯甲醇。
五氯甲苯用液体三氧化硫处理，而后用水分解，可以得到高收率的五氯苯甲醇。类似的方法可以将间位或对位四氯二甲苯氧化为相应的双苄基醇。
三氟醋酸铅在室温条件下可以将甲苯氧化为相应的三氟醋酸酯，后者水解生成苄基醇。
四氢萘可以被空气氧化为过氧化物，后者还原可以生成α-四氢萘醇。四氢萘在氯化三苯基膦铑催化下，可以用空气直接氧化为α-四氢萘醇。
芳环上的异苯基，容易被氧气氧化为过氧化物，过氧化物还原可以生成相应的醇。
上述例子说明，在一定的条件下，苄基位可以氧化生成苄基醇。