第十一章 继发性肺结核
第一节 概述
继发性肺结核（secondary pulmonary TB）为我国新的结核病分型中的第Ⅲ型（简写Ⅲ），在 1978 年肺结核五型分类中的浸润型肺结核（Ⅲ）和慢性纤维空洞型肺结核（Ⅳ）两种类型的肺结核病都属于继发性肺结核。由于该两种肺结核的发病原理、临床表现和病理特征相同，后者多是前者的延续和终极表现，且在整个疾病的诊疗过程中不易将两者完全分开，故将两者并称继发性肺结核，这也与国际通行标准一致。继发性肺结核囊括了除原发性肺结核和血行播散性肺结核以外的所有肺结核，也几乎涵盖了全部的结核病传染源。它是结核病家族中最普遍、最典型的疾病类型，约占所有结核病的90%。人们常说的“肺结核”，如未做特殊修饰，就是指该病。
一、发病机制
少量结核分枝杆菌初次感染机体后（多在儿童时期），多数会以潜伏状态在肺尖部形成原发病灶。如免疫力强，单核巨噬细胞等便通过胞饮作用将这些细菌吞入胞内，其结果只能是细菌被消灭或细菌在细胞内长期存活（寄生种植状态），和平共处。一旦机体免疫力降低，胞饮作用降低，溶酶体遭破坏，那些胞内寄生菌便会迅速大量繁殖，破坏巨噬细胞，冲出潜伏灶，发生继发性肺结核病。此时的肺结核如同Koch现象中的再次感染一样，将缓慢而逐渐地形成病灶。病灶逐渐扩大便会造成一系列临床表现，最终被X线胸片发现。这种情况被称为内源性复发，是大多数继发性肺结核的发生原理，在老年患者中尤为多见。此时，通过X线可以发现陈旧病灶和新病灶处于相同部位，周围有许多播散的结节病灶，且由近及远反复播散。
部分患者体内的潜伏病灶并未发作，而是在肺部其他位置感染了新的结核杆菌。这种情况被称为外源性复染，是不太常见的发病形式。此时，通过仔细检查可以发现肺部的陈旧性结核病灶与新的病灶共存，但不在相同部位，间隔较远，呈团片样分布，播散灶相对较少。年轻人中部分患者为此种发病机制。
本型可以发生在原发感染后任何时段，以成人多见。
肺结核受多种因素的影响，容易发生也容易复发。继发性肺结核常见易感因素或发病诱因如下。
1.人口迁徙 改革开放30多年，我国人口结构和分布有了极大的变化，人口流动性明显增加。尤其当前我国经济处于转型期，各种交通形式的发展，为人们的生活和出行带来极大方便。与此同时，也必然造成人群的大范围迁徙，为结核病的防控带来不可预测的影响。首先，农村人群大量流入城市，而这些人群在农村时并无对结核杆菌的免疫力。最新的资料统计显示，农村人群结核杆菌感染率只有20%，明显低于城市人群，也低于全国平均45.2%的感染率。这一部分人来到城市后，生活环境变化很大，如居住条件差，收入少，饮食习惯改变等，生活处于不适应期。此时机体免疫功能将会发生变化，对结核杆菌明显易感。城市中尤其城乡结合部传染源多，外来务工人员常在此类地区居住，很容易感染上结核杆菌，且这些结核杆菌可以在很短时间内复燃，于是便发生了结核病。这些患者大多年轻，因医疗条件差，就诊时机偏晚，导致病情较重，治疗困难，很多人因病返回当地治疗，变成了耐药结核病。这些患者也有极高的传染性，对集体生活的其他务工人员带来患病威胁。因此，在今后很长时期内，这些人群将对我国结核病疫情产生重大影响。
2. HIV感染 HIV/AIDS由于免疫功能受损，结核病发生率明显增高26～31倍。HIV者不但受结核病疫情的影响出现死亡率上升，且这些患者疗效差，耐药发生率可能高于普通人，对结核病疫情产生影响。由于现在治疗条件下HIV/AIDS患生存期普遍延长，这种影响也势必增加。
3.耐药结核病 长期以来，我国实行不住院化疗政策，排菌患者大量分布在社会上，到处成为传染源播散至远，影响至深。耐药肺结核长期大量排菌，这种影响更明显。虽然服药后结核杆菌的毒力降低，但许多患者药量不足，不仅导致耐药，还会影响细菌毒力，使得这些细菌更容易传播给他人。
4.免疫抑制药的使用 各种实体器官和干细胞等的移植、风湿性疾病和炎性肠病等的增多，导致人们接受免疫抑制药和肾上腺皮质激素治疗的机会大大增加。这些药物直接导致机体免疫功能下降，容易发生活动性结核病尤其继发性肺结核。
5.糖尿病患病率增加 糖尿病是与结核病相互伴行的姊妹疾病，对于结核病的疫情有直接增加作用。我国糖尿病患者众，加之隐形和未被发现的人群，总数占人口1/10以上（见有关章节）。
6.吸烟 近年来，英国的一项调查发现，吸烟者较普通非吸烟者结核病发生率提高20%～30%，且吸烟者结核病治疗效果较普通人群差。这主要是吸烟后肺部免疫功能受到影响，结核杆菌容易在肺内种植产生病灶。在治疗过程中，由于长期吸烟者肺功能下降，小气道功能受损使得局部通气血流比值失调，药物浓度下降；排除结核菌的功能也因此受到影响，病灶清除和细菌转阴均缓慢。
二、病理特点
继发性肺结核从数量上看是绝大多数，从病理形态上看，也是结核病的主要病理类型——增生和坏死改变为主。可能有少量钙化灶夹杂其间。根据Koch现象，这是因为机体对于初染细菌已经有一定的记忆，此时可通过较明显、激烈的免疫反应杀死结核杆菌，并通过迟发型变态反应对细菌进行包围和限制。于是就产生了较明显的细胞免疫反应，加之结核杆菌体内含有大量脂质，在细胞免疫反应的直接作用下便形成了干酪样坏死和结核性肉芽肿等为主的特殊病理表现。也正是这一机制，机体免疫反应所产生的渗出病灶很少，不能成为继发性肺结核的病理特征。
结核菌在机体内引起的病变类型具有特异性，其病理改变常与机体状态、变态反应强度、局部组织特性和病菌毒力大小而定。结核病是一种慢性炎症，具有渗出、增殖、变质三种基本病理变化。
渗出性病变表示病变组织菌量大、毒力强、变态反应强或病变在急性发展阶段。此时组织器官中血管通透性增高，炎性细胞和蛋白质向血管外渗出，渗出性病变中大量淋巴细胞堆集成淋巴细胞结节，渗出病变中容易找到结核菌。
增殖性病变是结核病特异性改变，是结核菌菌量少、毒力低，巨噬细胞处于激活状态，反映了细胞介导免疫反应占据主导地位。典型表现为结核结节：中央是巨噬细胞衍生而来的朗格汉斯巨细胞，周围由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，外围有淋巴细胞和浆细胞分布，增殖性病变中结核菌极少。
坏死为主的病变（干酪样坏死），常为结核菌量大、毒力强，机体在迟发变态反应直接及间接作用下引起的细胞坏死和干酪化，造成组织损伤。干酪液化病变物质经支气管排出后形成空洞。此时结核菌大量繁殖，导致播散。
上述三种基本病变常常同时存在，由于结核菌与机体状态的不同，病变的性质可以一种为主，在治疗和发展过程中可以相互转化。
三、X线特征
继发性肺结核胸部X线表现并无特异性，但常有如下特点：病变多发生在尖段或后段、背段，即肺的上部、后部；多肺段常同时侵犯（少数病变也可局限），X 线影像常呈多形态表现共存（同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变），可伴有钙化，易合并空洞，常伴有同侧或对侧支气管播散灶。空洞或病灶内侧可有引流支气管征。呈球形病灶时（结核球）直径多在3cm以内，周围常有卫星灶。可伴有胸腔积液、胸膜增厚与粘连。病变经治疗后吸收缓慢（1个月内变化较小）。继发性肺结核病变形态很少是单一性的。从X线胸片（chest X-ray，CXR）和CT图像上，可以发现以播散和增生为主的浸润性肺结核、以增生和坏死为主的干酪性肺炎、以坏死溶解为主的空洞性肺结核、以增生为主的结核球（瘤）和以增生播散为主的纤维厚壁空洞等多种结核病形态，可谓包罗万象。但其最核心的特点是混合性病灶，即在同一图像里可以发现不同时期、不同类型的病变，增生、坏死、播散同步展现，好似同时发生了这些病理过程一样，而不是单一的空洞或斑片病灶。常是多种形态并存，以某一种为主，易形成干酪样坏死和空洞，排菌者较多，在流行病学上更具重要意义。
四、临床特征
1.症状 继发性肺结核的临床表现不具有特征性，可以出现咳嗽、咯痰、咯血、低热、盗汗等呼吸道感染的常见症状，但这些症状均无特异性。许多患者无任何症状而经过体检发现。因此，可以说继发性肺结核的临床特点就是无特点。
2.查体 一般无任何阳性体征。由于肺结核病变以增生和坏死为主，故肺泡内几无渗出液，听不到水泡音。这正是与肺炎的鉴别点。
（一）化验
1.病原学检查 痰涂片抗酸染色发现阳性杆菌是确诊的重要依据。应连续查痰3次，而以其中2次阳性作为涂阳判断标准。为提高痰菌检出率，还可以采用痰集菌法，即将全天的痰液集中收集进行检测。若痰AFB阴性可通过支气管镜检查，以支气管肺泡灌洗液（BALF）或支气管冲洗液查AFB及结核分枝杆菌培养，可提高阳性率。采用实时定量PCR法检测TB-DNA也是一个重要的补充。肺组织活体标本中查AFB或TB-DNA均已有成熟的方法。由于痰标本采集方便、简单可靠，痰涂片抗酸染色常作为临床首选的检查方法。
直接涂片方法简单、快速，但灵敏度不高，应作为常规检查方法；涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在，不能区别非结核分枝杆菌。鉴于非结核分枝杆菌发病较少，故检出抗酸杆菌对肺结核的诊断仍有重要意义。
分离培养法灵敏度高于涂片镜检法，可直接获得菌落，便于与非结核分枝杆菌鉴别，是结核病诊断金标准，但许多非结核病专科医院并未开展，且耗时过长，影响诊断效率。
2.结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST） 其原理是机体受到结核杆菌感染后产生记忆T淋巴细胞，当受到结核杆菌抗原的再次刺激时便出现迟发型变态反应（Ⅳ型），局部皮肤产生硬结。它可用于判断机体是否受到结核分枝杆菌感染，其本质是反映机体对于结核杆菌抗原刺激的反应性。其阳性结果的强弱与结核病是否活动无相关性，即强度间差别的临床意义不大。强阳性表示机体处于超过敏状态，阴性当有排除活动性结核病的意义。
3.结核特异性γ-干扰素释放试验（interferon gamma release assay，IGRA） 有两种方法：其一是以结核杆菌抗原刺激机体淋巴细胞，经孵化检测所释放的γ-干扰素量；第二种是淋巴细胞经孵化后计算释放γ-干扰素的淋巴细胞数量。两种方法结果基本一致，临床均有应用。IGRA原理与TST相同，临床意义也相同。两者间结果可以互相弥补。实践中首选TST，若TST阴性且仍怀疑结核病，可以根据需要补充IGRA。
4.血清抗结核抗体检查 有多种结核杆菌特异性抗体检测方法如胶体金或酶联免疫法（ELISA），多年来为临床常用，已成为结核病快速诊断的重要手段。但由于结核杆菌抗原复杂，抗体产生极不均匀，临床应用中常常存在特异性欠强、敏感性低的问题，WHO已经建议不能用它来诊断结核病。
5.其他 红细胞沉降率、CRP等炎症指标尽管没有特异性，但在临床实际中却往往能发现结核病患者红细胞沉降率增快，而CRP在其他急性感染或炎症中升高，在结核病时正常或略高，PCT只在严重的细菌感染中升高。因此，红细胞沉降率必要时可以用来监测结核病的活动程度或疗效。
（二）X线检查
X线影像学对于继发性肺结核的诊断定性有重要参考意义，是仅次于细菌学的重要检查方法。若肺部无结核病灶，即便痰AFB阳性也不能诊断肺结核；若肺部病灶符合肺结核特点，痰AFB阴性也需考虑肺结核的诊断。CT扫描对发现常规胸片的隐匿区病变（肺尖、肺底、心脏后、脊柱两侧等肺部病变），了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况以及发现少量胸腔积液或少量气胸有重要价值；增强CT通过不同时相可观察所选病变的血流状况，有助于疾病的诊断及鉴别诊断。CT还可以发现支气管扩张和支气管结核病灶等普通胸片无法发现的结核病改变。故CT扫描已经成为结核病专科的常规武器。
五、诊断
肺结核诊断的金标准是细菌学和病理学依据。
（1）病史和临床表现仍然是诊断的基础。结核病发病隐袭，通常无明显受凉等诱因。应注意询问结核病家族史，甚至较接触史更可靠。对有结核病易感因素的患者，如应用免疫抑制药、糖尿病、胃大部切除、器官移植术后者、吸烟者等更应提高警惕。
（2）细菌学检查是肺结核诊断的特异方法。痰AFB阳性是确诊肺结核的重要标准，但非结核分枝杆菌（NTM）肺病的临床症状、X线表现与继发性肺结核很难区分，必要时应进行TB-DNA检测，通过分子生物学鉴定进一步区分。
（3）胸部X线检查是肺结核诊断的必要手段。继发性肺结核的X线表现为多种形态混合存在，常可呈云絮状或斑片、结节状。干酪样病变密度偏高而不均匀，常伴透光区或溶解空洞。病期长者可出现纤维化或钙化灶，结合尖后段或背段的好发部位，可为诊断提供重要参考。
（4）其他检查可作为重要参考。如PPD皮肤试验阳性等有一定的诊断价值，对痰AFB阴性者应进一步行支气管镜检查、经皮肺活检、经支气管肺活检等协助诊断肺结核。
肺结核活动性判定：肺结核有无活动性对治疗和管理十分重要，这与其他感染性疾病或肿瘤大不相同。非活动性肺结核无须治疗和处理。痰细菌学检查（涂片和培养）是判断肺结核是否活动的重要依据。
如果患者红细胞沉降率快，预示着结核病有活动性；另一判断活动性的最佳方法是对照系列X线胸片或肺CT图像，观察病灶有无变化。若病灶有吸收或恶化可诊断为活动性结核病。
六、治疗特点
化学治疗是肺结核的根本疗法。正确选择用药，制订合理的化疗方案，遵循化疗原则以及科学的管理是治愈患者、消除传染源和控制结核病流行的最有效措施。
2002年国家基本药物目录规定抗结核药物共11种。包括异烟肼、对氨基水杨酸异烟肼片、链霉素、利福平、利福喷丁、乙胺丁醇片、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺片以及异烟肼+利福平+吡嗪酰胺、异烟肼+利福平复合制剂。
从治疗时间上可分为初治肺结核、复治肺结核；从对药物的敏感程度可分为耐药肺结核和非耐药肺结核，其中耐药肺结核从耐药发生过程和原因的不同可分为原发耐药和继发耐药肺结核；从耐受的药物和数量可分为单耐药、多耐药、耐多药和广泛耐药肺结核。
七、预后
继发性肺结核若能早期及时诊断并规范地进行化疗一般预后良好。初治肺结核若及时给予规律治疗可以达到95%以上的治愈率，2年的复发率不超过2%。复治肺结核经规范治疗治愈率可达80%以上。耐多药肺结核（MDR-TB）预后较差，虽经长程规范治疗痰菌阴转率也仅为50%～70%。须坚持全程、规律的抗结核治疗，否则还可能会复发。肺结核合并糖尿病、肺尘埃沉着病以及免疫功能受损者一般预后较差。