4.2　脂肪氨基酸序列

天然的α-氨基酸组成的肽链（α-肽）可形成α-螺旋，每3.6个氨基酸残基上升一圈，在氢键封闭的环内共包含十三个原子，故被描述为3.6₁₃α-螺旋。另外，α-肽还可以形成3₁₀螺旋，即每个氢键相隔三个氨基酸残基，在氢键封闭环内共有十个原子（图4-1）。而更短的六元环和七元环氢键则不易形成。对非天然的β-氨基酸构筑的β-肽的模拟研究表明，这类结构倾向于形成封闭环内有十二个原子和十四个原子的氢键（图4-2），而不形成原子数更少或更多的氢键^［6，22］。并入环己烷和环戊烷的氨基酸形成的β-肽1和2分别形成稳定的十四原子和十二原子的氢键，它们分别诱导酰胺骨架形成螺旋二级结构^［23］。前者主要通过¹H NMR实验验证，后者在晶体中形成了螺旋结构。

图4-1　聚α-氨基酸骨架：实线箭头表示蛋白中两种类型的形成螺旋二级结构的氢键，虚线箭头表示更近的但不易形成的分子内氢键

图4-2　聚β-氨基酸骨架：实线箭头表示倾向于形成的两类螺旋二级结构的氢键，虚线箭头表示更近或更远的不易形成的分子内氢键

其它一些手性β-氨基酸的合成方法文献也已经报道。对并入这些非天然氨基酸的β-肽的溶液相［主要通过¹H NMR和圆二色谱（CD）］和晶体结构的研究表明，这些分子都可以形成稳定的螺旋二级结构^［24］。化合物3和4是早期报道的两个例子^{［25，26］}。很多β-肽也可以形成折叠（pleated sheet）和转角结构^{［27，28］}。当在α-位引入羟基时（5），还可以形成独特的八元环的分子内氢键，整个分子骨架形成交替折叠构象^［28］。羟基与邻位羰基的特殊构象决定了整个分子骨架的构象。羟基与羰基倾向于顺式共平面。

有关γ-肽的二级结构研究也有很多报道，它们可以形成螺旋结构，以十四原子氢键模式最为常见（6）^［28-30］。一些γ-位有取代基氨基酸形成的γ-肽（如7和8）也可以形成九原子氢键^［30］。但随着C原子数量的增加，构象多样性也增加，取代基对螺旋结构形成的影响也更加难以预测^［31］。

利用α-氨基酸和β-氨基酸杂交构筑氨基酸序列是人工二级结构设计的另一个重要思路^［6］。由于α-氨基酸和β-氨基酸结构繁多，相应的杂交序列具有丰富的多样性。对α-氨基酸和β-氨基酸残基交替排列形成的α/β-肽的研究表明，这类杂交肽可以形成多种不同的分子内氢键（图4-3），诱导产生不同的螺旋二级结构。α-位和β-位取代基及取代基上的官能团决定了形成哪一类螺旋结构。

图4-3　α/β-肽形成的螺旋的氢键模式：（a）11-螺旋；（b）13-螺旋；（c）9/11-螺旋；（d）14/15-螺旋

α-氨基酸和γ-氨基酸及更长的氨基酸残基形成的杂交肽也可以形成螺旋二级结构（9）^{［30，32］}。已知的α-肽片段的构象倾向性可用于研究这类杂交肽的二级结构，因为这些片段的氢键模式在杂交序列中可以得到保持。γ-氨基酸残基还可以作为诱导基团诱导α/γ-肽骨架产生回转结构，序列10即是一个典型的例子。α/γ-肽还可以形成类β-折叠结构。例如，在α/γ-肽11中，脯氨酸残基促进折叠结构的形成，γ-氨基酸残基是其扩展片段的一部分^［30］。

对β-肽骨架的理论模拟研究揭示^［33］，10/12-螺旋结构最稳定，对于四肽和六肽，14-螺旋、12-螺旋和10-螺旋结构的稳定性相当。