2.2　化学药物合成基本原理及途径

2.2.1　药物合成基本原理

任何一种化学药物都是具有明确化学结构的有机化合物分子，它们的结构、分子量、理化性质等可能会有比较大的差异，但进行合成制备时都是从容易获取的原料出发，通过确定的合成路线，经过一系列的化学反应转化而得到。这其中所涉及的每一步化学转化都是化学制药工艺研究的重要内容，这些药物合成反应的类型多种多样，通常有三种分类方法。

（1）按新键的形成分类　药物合成反应可归结为新键形成和旧键断裂的过程。根据形成新键的特点，药物合成反应可分为碳-氢键形成反应、碳-卤键形成反应、碳-氧键形成反应、碳-氮键形成反应、碳-碳键形成反应、碳-硫键形成反应、碳-磷键形成反应和碳-金属键形成反应等类型。

（2）按引入的原子、官能团或采用的试剂分类　经过特定的反应，可以在有机化合物分子中引入某些原子或官能团。根据引入的原子或官能团的不同，药物合成反应又可分为卤化反应、硝化反应和亚硝化反应、重氮化反应、烃化反应等；根据所采用的试剂和官能团的变化规律，药物合成反应可分为氧化反应、还原反应、缩合反应等。

（3）按反应机制分类　根据反应机制的不同，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等。

化学药物的合成依赖一定的合成路线来实现。一个药物可以有多条合成路线，其中具有生产价值的合成路线也可能不只一条。这里所说的具有生产价值的合成路线称为工艺路线或技术路线。因而，如何设计出一个化学药物具有工业化生产前景的合成路线，是化学制药工艺研究的前提和基础，也是一项充满挑战的工作。

著名的有机合成化学家W.C.Still曾指出：一个复杂有机分子的有效合成路线的设计是合成化学中特别困难的问题之一。路线设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。一条设计拙劣的合成路线不会得到好的结果；同样，一个不具备合成路线设计能力的人也不是合格的药物合成人才。

路线设计不同于数学运算，因为数学运算都有固定的答案，而任何一条合成路线，只要能得到所要的化合物，应该说都是合理的。当然，这些合理的路线却有优劣之分，要具有良好的路线设计能力，需要对药物合成反应机理熟悉，对不同有机合成反应在实际运用上能够比较与把握，对各个步骤操作条件能实际掌握，对产品纯化和检测方法了解等。除此之外，还要有逻辑思维能力，也就是对各步有机反应的合理选择与排列能应用自如。

要做好路线设计，就要像“教练员”一样组织指挥众多的有机反应，以形成一个综合的、高效的合成反应，这在合成化学上叫合成策略。更进一步，还需要上升到“艺术”的层次，正如著名有机合成家R.B.Woodward所说：“在有机合成工作中，有鼓舞，有冒险，也有挑战，其中还可能有巨大的艺术”。有机合成的“艺术性”在于装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。为了达到这个目的，必须对合成方法，包括合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等做细致的分析研究，从而找到理想或较理想的合成方法。在路线设计时，应先对目标药物分子进行结构剖析，找出不同步骤中的合成子（Synthon），便于构成不同的前体（Precursor）。在组合中应从骨架的形成、基团的形成和转化、反应活性的控制、位置控制和空间结构控制等方面加以考虑，以获得可行的合成路线。