第一节无机氧化剂_药物合成反应-QQ阅读男生玄幻网

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第一节　无机氧化剂

无机氧化剂主要有氧（空气）、臭氧、过氧化氢、锰化合物、铬化合物、硝酸、含卤化合物、二氧化硒、四氧化锇以及含有铜、银、铅、铁等金属元素的氧化剂等。

一、氧、臭氧

1.氧

氧（空气）是最廉价的氧化剂，在有机合成中，通常在催化剂存在下进行催化氧化，常用的催化剂有Cu、Co、Pt、Ag、V或其氧化物等。

C—H键被空气中的氧气氧化为过氧化物（R—O—OH）的反应称为自动氧化。空气氧化属自由基型反应机理，生成烷基过氧化物，烷基过氧化物再分解成相应的氧化产物。

光和高温有利于自动氧化过程，而避光和低温则能有效降低氧化速度。在烃类化合物中，叔碳原子上的氢容易被氧化，烯丙位和苄基位上的氢最容易被氧化。

自然界中这种自动氧化很普遍。例如油脂类化合物，分子中含有烯键，烯丙基位的氢容易被氧化，油脂久置后会变味。

烃类的空气氧化在工业上可以直接制备有机过氧化氢、醇、醛、酮、羧酸等一系列化合物。异丙苯氧化而后分解，是工业上合成苯酚和丙酮的一种重要方法。

芳环侧链α-位的氢容易被氧化。在由甲苯制备苯甲酸时，催化氧化法常用的催化剂是锰、钴等过渡金属的盐，特别是有机羧酸盐，如环烷酸钴等。

降血糖药格列吡嗪中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸（1）^［1］的合成如下：无特指时均为质量分数,全书同。

在乙酸钴催化下用空气中的氧作氧化剂时，对甲基叔丁基苯中的甲基优先被选择性地氧化^［2］。

在硬脂酸钴催化剂存在下，氧气可以将邻氯乙苯氧化为邻氯苯乙酮，其为平喘药盐酸妥洛特罗（Tulobuterol hydrochloride）的中间体。

芳环侧链的空气催化氧化多用于芳香族酮、羧酸的制备，也有选择性氧化为醛的报道。例如抗过敏药曲尼司特（Tranilast）、降压药哌唑嗪（Prazosin）等的中间体（2）^［3］的合成。

在一定条件下，芳环可以被氧化破坏，例如萘氧化生成邻苯二甲酸酐。

在活性银的催化下，乙烯可以被空气中的氧直接氧化生成环氧乙烷。

其他烯烃的空气直接氧化合成环氧乙烷衍生物很少获得成功，主要原因是处于烯丙位的C—H键更易被氧化。

以氧气为氧源的均相催化体系也有一些报道，但是催化剂多是金属配合物，稳定性低，而且回收困难。

有报道^［4］，在1，2-二氯乙烷中，加入醛类化合物，并通入氧气，可以将烯烃氧化为环氧乙烷衍生物。反应中是利用醛的自动氧化原位生成过酸，最后将烯氧化为环氧化合物。

1，2-环氧环己烷可以采用分子氧/正戊醛/三氧化二钴的新型氧化体系由环己烯来合成^［5］。

在一定条件下，烯烃可以氧化为羰基化合物（醛、酮）。Wacker反应是由烯烃一步合成醛、酮的重要方法。

反应分三步进行：

将上述三个反应合并，总反应如下：

反应中氯化钯被还原为钯（0）。由于钯试剂价格昂贵，加入CuCl₂作共氧化剂，将钯（0）重新氧化为钯（Ⅱ），CuCl₂则被还原为Cu（Ⅰ），而后被空气中的氧氧化为Cu（Ⅱ）。因而，空气中的氧实际上是唯一的氧化剂。

常用的催化剂是PdCl₂-CuCl₂。其他催化剂体系有PdCl₂-CuCl、PdCl₂-Cu（NO₃）₂、PdCl₂/Cu（OAc）₂、Pd（OAc）₂/多苯胺等。端基烯氧化除了苯乙烯外，主要生成α-甲基酮。2-癸酮是重要的医药和香料中间体，用Wacker反应合成^［6］，收率65%～73%。

采用该方法，非端基烯氧化生成两种酮的混合物。

Wacker反应具有选择性，当分子中同时含有链端和链中烯键时，可以只氧化链端烯键。

对于1，1-二取代乙烯，氧化时取代基会发生迁移得到重排产物。

近年来Wacker反应取得了长足的发展。利用0.6MPa的氧气作单一氧化剂，在氯化钯催化下将端基烯氧化为酮，该体系不需要铜盐^［7］。

在Co（acac）₂存在下，用氧气氧化苯乙烯，受溶剂的影响很大。若反应在THF中进行，得到较高收率的苯甲酸；而在乙酸乙酯中进行反应时，则主要生成苯甲醛^［8］。

烯丙型氢由于受双键的影响比较活泼，容易发生多种化学反应，如自由基取代反应、氧化反应等。以氧化亚铜为催化剂，丙烯可以被空气中的氧氧化为丙烯醛。

如用含铈的磷钼酸铋为催化剂，在氨和空气的混合物中丙烯被氧化成丙烯腈。此反应称为氨氧化反应，是目前工业上生产丙烯腈的主要方法之一。

氨氧化法也用于甲苯及其取代物制备苯甲腈及其取代衍生物，甲基吡啶氧化生成氰基吡啶。甲基芳烃的氨氧化催化剂是以V₂O₅为主催化剂，以P₂O₅、MoO₃、Cr₂O₃、BaO、SnO₂、TiO₂等作助催化剂。载体一般是硅胶或硅铝胶。不同的反应底物氨氧化时，催化剂的组成和反应条件也各不相同。

在氯化亚铜和空气（氧气）的作用下，端基炔可以发生氧化偶联反应生成二炔类化合物，该反应称为Glazer反应^［9］。

该反应常用氯化亚铜与氨或胺（如吡啶、二乙基胺等）的配合物作催化剂，反应的收率一般很高。

用双端基炔进行氧化偶联，可以得到大环的二聚体、三聚体等。例如：

炔烃化合物也可以发生Wacker氧化反应生成邻二酮类化合物^［10］。

使用PdCl₂-DMSO或I₂-DMSO也可以将炔氧化为1，2-二羰基化合物。二苯基乙二酮^［11］是重要的药物合成中间体，可用该方法来合成。

将伯醇的蒸气与空气一起通过催化剂进行催化氧化，可以得到相应的醛，这是工业上制备多种醛的方法。例如肉桂醛的合成。

金属钯以及Cu、Os等的化合物也可以催化醇的氧化。例如：

在乙酸钴存在下，1，2-环己二醇可以被空气氧化为己二醛，其为重要的化学灭菌剂。

二价钴盐作催化剂，用空气氧化，可以将伯醇氧化为羧酸。例如羧苄青霉素等的中间体2-乙基己酸的合成：

邻二苯酚用氯化亚铜作催化剂，在吡啶存在下于甲醇中可以开环氧化为（Z，Z）-2，4-己二酸单甲酯^［12］。

酚类化合物用空气进行催化氧化生成醌。可用催化剂种类很多，如Cu（NO₃）₂-V₂O₅、MnCl₂、CoCl₂、FeSO₄、TiO₂-SiO₂、Cr₂O₃-SiO₂以及Cu（NO₃）₂-LiCl复合催化剂等。

醚类化合物会生成过氧化物。例如乙醚和空气长期接触会有过氧化物生成，虽然过氧化物的结构尚未完全确定，但与α-H的活性有关，过氧键连在α-碳原子上。

为了防止过氧化物的形成，市售无水乙醚加有0.05μg/L的二乙基氨基二硫代甲酸钠做抗氧化剂。即使如此，仍有过氧化物生成，使用时应特别注意。

在空气中，醛可被O₂按自由基反应机理氧化成酸，芳醛较脂肪醛易被氧化，因为芳醛的羰基较易形成自由基。

腈可以被氧化为减少一个碳原子的羧酸。例如辛腈在叔丁醇钾存在下，可以被氧气氧化为庚酸。庚酸为香料的原料，也是抗霉菌剂。

2.臭氧

臭氧（O₃）是一种有刺激性腥臭气味的气体，浓度高时与氯气气味相像；液态臭氧深蓝色，固态臭氧紫黑色。在常温下易分解，生成氧气和氧原子。其氧化能力比氧略强。臭氧需用特定设备——臭氧发生器来制备，目前主要采用高压放电的方法使氧气转化为臭氧。

烷烃分子中含有各种氢（伯、仲、叔氢），很多氧化剂可以将烷烃氧化，氧化不十分专一。但环烷烃环上的叔氢用臭氧氧化却是专一性反应。例如低温时在硅胶存在下臭氧可以使环烷烃叔氢氧化为叔醇。

研究证明环上的叔氢氧化时，所连接的碳原子绝对构型几乎不变，且反应产率较高。如：

臭氧常用于烯烃的氧化，目前公认的烯烃臭氧氧化机理是Criegee于1949年提出的裂解-再化合机理。首先生成分子臭氧化物，并进而迅速转化为臭氧化物，称为臭氧化反应。生成的易爆炸不稳定的臭氧化合物，不经分离，可直接将其氧化或还原断裂成羧酸、醛或酮，以及醇类化合物。

例如如下反应^［13］：

菲也可发生类似的反应。

分子中含有—OH、—NH₂、—CHO等基团的化合物，在臭氧氧化前这些基团应适当保护。臭氧化物水解时生成H₂O₂，仍具有氧化作用，应加入一些还原性物质将其分解，例如Zn、Na₂SO₃、三苯基膦、亚磷酸三甲（乙）酯、二甲硫醚等。锌粉-酸体系不适于对酸敏感的底物，使用二甲硫醚的产率高。

心脏病治疗药奥普力农（Olprinone）中间体1-（咪唑并［1，2-a］吡啶-6-基）-2-丙酮（3）^［14］的合成如下：

若分子中有两个或两个以上的双键，则双键上电子云密度大、空间位阻小的双键优先被氧化。例如：

用还原剂LiAlH₄、NaBH₄时，臭氧化物被还原成醇，而在钯存在下氢解时生成醛、酮。例如：

烯烃的臭氧化反应若在甲醇中进行，还可能发生如下反应。

生成的甲氧基烃基过氧化氢还原时也可生成羰基化合物。

臭氧化水解法可用于由烯类化合物合成各种不同化合物，也可用于烯烃结构的测定。

在碱性过氧化氢水溶液中烯烃与臭氧反应，则臭氧化和氧化分裂连续发生。例如由环辛烯合成辛二酸（4）^［15］。辛二酸是皮肤T淋巴细胞癌、乳腺癌等治疗药物伏立诺他（Vorinostat）的中间体。

烯醇硅醚也可以经臭氧氧化，氧化分裂为羧酸。

若将环状烯醇硅醚的臭氧化物用硼氢化钠处理，则会发生还原反应，分裂生成ω-羟基羧酸，这是合成ω-羟基羧酸的方法之一。

如下反应则生成酮酸：

α-蒎烯进行臭氧化反应生成蒎酮酸（5）^［16］，其酰胺类衍生物具有很好的生物活性。

α，β-不饱和酮也可以被臭氧氧化，发生碳碳双键的断裂，生成酮酸。例如：

当底物分子中同时含有烯键和烯酮双键时，臭氧可以选择性地氧化烯的双键。例如：

对于位阻较大的烯，用臭氧氧化时可以生成环氧乙烷衍生物。例如：

炔烃化合物经臭氧氧化而后水解，生成小分子的羧酸。

二苯基乙炔基甲醇经臭氧氧化生成二苯羟乙酸（6）^［17］，为胃病治疗药贝那替秦和奥芬溴铵等的中间体。

当分子中同时含有双键和叁键时，用臭氧氧化时双键更容易被氧化。

喹啉在酸性条件下可以被臭氧-H₂O₂氧化，生成2，3-吡啶二甲酸（7）^［18］，其为合成烟酸、尼可刹米、莫西沙星等的中间体。对于稠环化合物，电子云密度比较大的环容易被氧化。

干燥的臭氧可以将脂肪族伯胺氧化为硝基化合物。氧化过程如下：

这类反应的副反应是生成相应的酮。

二、过氧化氢

过氧化氢（H₂O₂）是一种较缓和的氧化剂。1mol过氧化氢氧化时可生成16g活泼氧，可在中性、碱性或酸性介质中用各种不同浓度的过氧化氢进行反应，通常加入一些催化剂。氧化反应温度一般不高，且反应后过氧化氢生成水，是一种理想的氧源。不足的是，高浓度的双氧水具有强烈的腐蚀性及潜在的爆炸隐患，低浓度的双氧水活性低，需要催化剂使其活化。

在碱性介质中，过氧化氢生成它的共轭碱HOO^-，后者作为亲核试剂进行氧化反应。α，β-不饱和羰基化合物可氧化成环氧羰基化合物。生成的环氧环处在位阻较小的一边。例如：

环氧化机理如下：

反应的第一步是Michael加成，而后发生分子内的亲核取代。

在α，β-不饱和醛的环氧化反应中，醛基和不饱和键可能同时被氧化。例如肉桂醛在碱性条件下被过氧化氢氧化为环氧化的酸。

不饱和酸酯，控制反应介质的pH值，可生成环氧酸酯，例如：

上述反应若碱性太强，则酯基容易发生水解反应。

环氧化反应中虽然环氧环倾向于在位阻较小的一边，但光学纯度不高。上世纪末，Shioiri等人^［19］用辛可宁合成了新型季铵盐手性相转移催化剂。利用这种催化剂，用过氧化氢氧化查耳酮及其类似物，得到高光学纯度的环氧化合物。

手性相转移催化剂在环氧化合物中的应用已有不少报道。

在用双氧水为氧源的烯烃环氧化反应中，金属催化剂的金属元素中以铝、锰、铼、钨、钛、铁、钼等最为常见，非金属催化剂中尤以有机物作催化剂为主。

在腈存在下，碱性过氧化氢可使双键环氧化，此时不饱和酮不发生Baeyer-Villiger反应，利用这一特点，可合成非共轭不饱和酮（A）的环氧化合物（B）。

腈存在下的反应机理如下：

芳环上邻或对位有羟基的芳香族醛、酮可被氧化为多元酚，称为Dakin反应^［20］。如：

该反应常用过氧化氢作氧化剂，也可以使用过氧化氢-尿素、过氧化氢-二氧化硒、过氧化氢-硼酸等，有时也可使用有机过酸。医药中间体3，4-二甲氧基苯酚（8）^［21］的合成如下。

又如如下反应^［22］：

Dakin反应可以将甲酰基进一步扩展至乙酰基和丙酰基。反应体系的pH值对反应有明显的影响，当pH值大于10时，会发生过度氧化生成酸，在pH 8～9时酚的收率明显提高。对苯二酚的合成如下^［23］。

含有羧基、硝基、卤素、氨基、甲氧基、甲基等基团的羟基芳醛、芳酮都可发生此反应。

在酸催化下用过氧化氢可以将叔醇氧化为叔烷基过氧化氢、二叔烷基过氧化物（例如二叔丁基过氧化物DTBP），这些过氧化物都是有机合成中的氧化剂。如下述反应^［24］，产物中含66%的叔丁基过氧化氢，34%的过氧化二叔丁基，活性氧含量11.74%。

在中性介质中，过氧化氢可将硫醚氧化成亚砜，例如：

过氧化氢与亚铁离子作用，生成氢氧基自由基，该试剂又称为Fenton试剂。

在糖的降解中可利用此试剂，称为Ruff-Fenton反应。例如D-阿拉伯糖的合成：

过氧化氢与有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸等可生成有机过氧酸。可将烯烃氧化成环氧化合物（顺式加成），而后水解生成反式邻二醇（详见本章第二节有机氧化剂）。

在适当的条件下，邻二醇也可以被氧化为酸。在钨酸钠-磷酸的催化下，用过氧化氢可以将苯基乙二醇氧化为苯甲酸。

在二氧化硒催化下，2-甲基丙烯醛可以被过氧化氢氧化为2-甲基丙烯酸。

过氧化氢可将一些酮类化合物氧化为过氧化物，环己酮可被氧化为过氧化环己酮（9）^［25］。

叔胺用过氧化氢或过酸等氧化可以生成叔胺氧化物，又称为氧化胺。

叔胺氧化物在缓和的条件下经热消除生成烯烃，此反应称为Cope消除反应。Cope消除是顺式消除，经由五元环状过滤态，是制备烯烃的一种有价值的方法。

腈部分水解可以生成酰胺。在碱性条件下水解，加入适量的过氧化氢，可以得到较高收率的酰胺。过氧化氢的浓度以3%～30%为宜。例如降血脂药苯扎贝特（Bezafibrate）的中间体4-氯苯甲酰胺的合成^［26］。

可能的反应过程如下：

有时也可以直接在水溶液中，碱性条件下用稀的H₂O₂进行氧化水解来合成相应的酰胺。例如新药中间体3，4-二甲氧基苯甲酰胺（10）的合成^［27］。

有报道，用钨酸钠作催化剂，用碳酸钠-H₂O₂或过碳酸钠作氧化剂，可以将芳香腈高选择性地氧化为相应的酰胺^［28］。用邻、间、对甲基苯甲腈进行反应时，邻位甲基的位阻对反应有影响，收率较低，而间位和对位甲基对反应的影响不大。

将15%的过氧化氢慢慢滴加至硫醇的氢氧化钠溶液中，可以生成二硫化物。

过氧化氢与有机酸反应生成相应的有机过氧酸。用甲磺酸作催化剂，苯甲酸氧化为过氧苯甲酸。

酰氯在碱性条件下与过氧化氢反应可以生成过酸或过酸酐，与烷基过氧化氢反应则生成过氧酸酯。它们都是有机合成中经常使用的试剂。

反应中的Na₂O₂，可以由H₂O₂和氢氧化钠水溶液在反应液中原位产生。例如氧化剂、引发剂、面粉、油脂、蜡的漂白剂过氧化苯甲酰的合成^［29］。

酸酐与过氧化氢反应可以生成过酸。

环状酸酐与过氧化氢反应，可以生成二元羧酸的单过酸。例如：

三、锰化合物

锰化合物主要有高锰酸钾和二氧化锰。高锰酸钠易潮解，高锰酸钙可发生剧烈氧化反应而很少使用。

1.高锰酸钾

高锰酸钾是很强的氧化剂，可在酸性、中性及碱性条件下使用，由于介质的pH不同，氧化能力也不同。氧化反应通常在水中进行，若被氧化的有机物难溶于水，可用丙酮、吡啶、冰乙酸等有机溶剂。高锰酸钾可与冠醚（例如二苯并-18-冠-6）形成配合物，增加在非极性有机溶剂中的溶解度，而使其氧化速率加快。

在中性或碱性介质中，高锰酸钾的反应为：

反应中锰原子由+7价降为+4价，生成MnO₂沉淀。反应中由于生成氢氧化钾而使碱性增强，因此，可加入MgSO₄、Al₂（SO₄）₃等，使之生成碱式硫酸镁、碱式硫酸铝以降低溶液的碱性，也可通入CO₂气体。

有时可向反应体系中加入一定量的Na₂CO₃，以减少MnO₂过滤时的困难。

在强酸性条件下进行氧化时，高锰酸钾发生如下反应，锰原子由+7价变为+2价。

但这并不意味着在酸性条件下高锰酸钾的氧化能力比碱性或中性条件下强，有些反应在碱性条件下氧化性能反而较强，反应速度也较快。实际上只有在强酸中（例如25%的硫酸）才能发生上述反应，而这种条件并不常用，而且反应的选择性差，其应用范围也受到限制。在稀酸或弱酸（如乙酸）中，仍会按照在碱性或中性条件下的情况进行反应。

高锰酸钾是一种常用的氧化剂，适用的反应底物很多，包括烷、烯、炔、醇、酚、醚、羰基化合物、含氮、硫杂原子的化合物等。具体反应见图1-1。

图1-1　KMnO₄作为氧化剂的主要氧化反应

烷烃化合物叔碳原子上的氢更容易被氧化，C—H键反应的活性顺序为：叔＞仲＞伯。甲基环己烷可以被高锰酸季铵盐（相转移催化剂）氧化为相应的叔醇。

桥环化合物桥头位置叔碳原子上的氢容易被氧化，氧化产物为叔醇，这类叔醇是稳定的，因为其既不容易脱水成烯，也不能被氧化为酮。

杂环上的氢也可以被氧化为羟基。例如：

高锰酸钾可以氧化各种苄基氢，生成相应的羰基化合物或醇。在中性介质中，高锰酸钾可将芳环上的乙基氧化成乙酰基，例如对硝基苯乙酮的合成。

1，2，3，4-四氢萘在碱性条件下可被氧化为邻羧基苯乙酮酸。

如下反应则生成了叔醇。

具有α-H的烷基苯可以被高锰酸钾氧化为苯甲酸类化合物。2-氯-6-乙酰氨基苯甲酸（11）^［30］是流产药雷夫奴尔等的中间体，可用如下方法合成。

由于烷基芳烃的水溶性差，在水相中用高锰酸钾氧化时，加入相转移催化剂如二环己基-18-冠-6、二苯并-18-冠-6等，反应可以在较低温度下进行，而且产品的收率明显提高。

叔烷基苯用强氧化剂高锰酸钾氧化，在剧烈的反应条件下可以将苯环氧化生成叔烷基羧酸。例如2，2-二甲基丙酸的合成。

芳杂环上的烷基也可以被氧化为羧基，例如局部麻醉药布比卡因、罗哌卡因等的中间体吡啶-2-甲酸（12）的合成^［31］：

在酸性条件下，氧化芳香族及杂环化合物的侧链时，可伴有脱羧反应，芳环有时也被氧化。适用于产物比较稳定的化合物的合成。

稠环化合物用高锰酸钾氧化时部分芳环被破坏，如α-硝基萘可氧化为硝基邻苯二甲酸。

氧化反应可看作是一种亲电过程，电子云密度较大的环容易被氧化。在上述例子中，与硝基相连的苯环电子云密度低，环较稳定，不容易被氧化

烯烃与高锰酸钾反应，条件不同，氧化产物也可能不同。主要有三种反应：水合氧化加成，生成邻二醇，进一步氧化生成羟基酮或邻二羰基化合物；裂解，双键断裂生成两个化合物；环氧化生成环氧乙烷衍生物。

在温和条件下，高锰酸钾可将烯烃氧化成邻二醇。氧化烯烃的机理，是首先生成环状锰酸酯，后者水解生成顺式1，2-二醇。

中间体锰酸酯水解生成邻二醇，但也可以进一步被氧化，究竟发生何种反应，取决于反应液的pH。pH保持在12以上，并使用计算量的低浓度高锰酸钾，则生成邻二醇，例如化合物（13）的合成。若pH低于12，则有利于进一步氧化，生成α-羟基酮或双键断裂的产物。

苯丙二醇类抗心律失常药等的中间体（14）^［32］的合成如下：

在温和条件下，苯乙烯可以被高锰酸钾氧化为苯甲酰基甲酸^［33］，其为胃病治疗药格隆溴铵（Glycopyrronium bromide）等的中间体。

在相转移催化剂双环己基-18-冠-6的催化下，高锰酸钾几乎可以定量地将二苯乙烯氧化为苯甲酸。

单独用高锰酸钾进行烯键断裂氧化存在如下缺点：选择性低，分子中其他容易氧化的基团可能同时被氧化；产生大量MnO₂，后处理麻烦，而且吸附产物。使用Lemieux试剂可克服以上缺点。将高锰酸钾和高碘酸钠按一定比例配成溶液（NaIO₄∶KMnO₄为6∶1）作氧化剂，此法称为Lemieux-von Rudolff方法。该方法的原理是高锰酸钾首先氧化双键生成邻二醇，而后高碘酸钠氧化邻二醇生成双键断裂产物。同时过量的高碘酸钠将锰化合物氧化成高锰酸盐，使之继续参加反应。该方法反应条件温和、产品收率高。例如壬二酸的合成。

若将高锰酸钾附着在酸性氧化铝载体上，在惰性有机溶剂中室温下进行反应，双键断裂生成羰基化合物。例如^［34］：

二取代炔烃用稀的中性高锰酸钾水溶液在较低温度下，可以被氧化生成1，2-二酮。例如：

若温度较高或在碱性条件下，叁键氧化断裂生成羧酸或二氧化碳。这个反应常用于测定炔类化合物分子中叁键的位置。

二吡啶高锰酸银可以高收率的将二取代炔氧化为1，2-二羰基化合物。例如癫痫病治疗药苯妥英钠（Phenytoinum natricum）中间体二苯基乙二酮的合成：

高锰酸钾可以将伯醇氧化为相应的羧酸。例如异丁酸的合成，异丁酸是高脂血症和高胆固醇血症治疗药物瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）等的合成中间体。

若将KMnO₄负载在沸石分子筛（Zeolite）上，能很好地氧化烯丙基醇中的羟基生成不饱和酮而不引起不饱和键的氧化。

羟基酸及其衍生物可以氧化为酮酸类化合物。心脏病治疗药吲哚洛尔（Pindolol）中间体丙酮酸乙酯的合成如下^［35］。

高锰酸钾可以使醚氧化成酯，

环状醚也可以被氧化生成内酯，是制备内酯的方法之一。常用的氧化剂是高锰酸钾、三氧化铬等。Jones试剂也可以将某些环状醚氧化为内酯。

在室温条件下于丙酮中，高锰酸钾可以将芳香醛氧化为芳香酸。例如抗菌药西洛沙星、米诺沙星、心血管药物奥索利酸等的中间体胡椒酸（15）^［36］的合成。

在用高锰酸钾氧化醛时，可以加入相转移催化剂。例如消炎镇痛药酮洛芬等的中间体2-（3-苯甲酰苯基）丙酸（16）^［37］的合成。

叔烷基伯胺可以被高锰酸钾氧化生成相应的硝基化合物。反应可以在水中进行，也可以在丙酮-水、乙酸-水中进行，硝基化合物的收率一般在70%～80%。

环状脂肪族叔胺可以被高锰酸钾氧化为内酰胺。例如：

用高锰酸钾氧化伯烷基胺或仲烷基胺，于水-叔丁醇介质中可以生成醛或酮。例如环己酮的合成^［38］。

N，N-二异丙基立方烷基甲胺可以被高锰酸钾氧化为相应的羧酸^［39］：

硫醚可以被高锰酸钾氧化为砜。例如舒巴坦等的中间体6α，6β-二溴-1，1-二氧青霉烷酸（17）^［40］的合成。

2.二氧化锰

二氧化锰作为氧化剂主要有两种存在形式，一种是活性二氧化锰，另一种是二氧化锰与硫酸的混合物，它们都是较温和的氧化剂。活性二氧化锰的选择性较强，广泛用于β，γ-不饱和醇的氧化来制备相应的α，β-不饱和醛、酮，氧化反应不影响碳碳双键。条件温和，收率较高。反应常在室温条件下于水或石油醚、氯仿、丙酮、苯、乙酸乙酯等有机溶剂中进行。一般市售二氧化锰活性很小或根本没有活性，故活性二氧化锰必须新鲜制备，一般在使用前应检查活性。其方法是用一定量的二氧化锰氧化肉桂醇，生成的肉桂醛与2，4-二硝基苯肼反应，生成相应的苯腙，由苯腙的量判断二氧化锰的活性。活性二氧化锰的制备方法较多，制备方法不同，活性也不同。

活性二氧化锰作为氧化剂有很多用途，具体反应如图1-2所示。

图1-2　MnO₂作为氧化剂的氧化反应

活性二氧化锰可以将烯丙基醇、炔丙基醇、苄基醇氧化为相应的羰基化合物。例如利尿药盐酸西氯他宁（Cicletanine hydrochloride）中间体（18）^［41］的合成：

活性二氧化锰最大的优点是其选择性好，而且氧化条件温和。特别是在同一分子中有烯丙位羟基和其他羟基共存时，可选择性地氧化烯丙位羟基。例如11β-羟基睾丸素（19）的合成。

微波技术在氧化反应中的应用越来越多，可大大缩短反应时间，提高产品收率。

活性二氧化锰可以将烯丙醇氧化停留在丙烯醛阶段，但如果在反应中加入氰化钠，则α，β-不饱和醛进一步氧化为相应的羧酸。该方法不仅收率高，而且反应过程中不发生双键的氧化和顺、反异构化，是α，β-不饱和醇和醛立体定向氧化的好方法。若反应在醇中进行，则可以直接生成羧酸酯。该类反应的可能反应历程如下：

食用香精肉桂酸甲酯的合成如下：

二氧化锰与硫酸的混合物，适用于芳烃侧链、芳胺、苄醇的氧化。例如：

N，N-二甲基苯胺用过量的活性二氧化锰作氧化剂，在氯仿中室温反应，可生成甲酰胺。例如原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常治疗药物氟伐他汀钠（Fluvastatin sodium）中间体（20）^［42］的合成。

又如如下反应：

上述反应芳环上取代基性质对反应有影响。给电子基团促进反应的进行，而吸电子基团（如对位硝基）室温时完全抑制反应。

活性二氧化锰可以将环状1，2-二醇氧化断裂为二羰基化合物，即使高位阻的1，2-二醇也可氧化为二羰基化合物。

四、铬化合物

常用的铬化合物有三氧化铬（铬酐）、铬酸和重铬酸盐，一般在硫酸中进行氧化。

1.三氧化铬

三氧化铬又名铬酐，是一种多聚体，可在水、醋酐、叔丁醇、吡啶等溶剂中解聚，生成不同的铬化合物。

Sarett试剂是将一份三氧化铬分次加入十份吡啶中，逐渐升温到30℃而得到黄色的配合物。不能将吡啶加入三氧化铬中，以免引起燃烧。Sarett试剂易着火，一般是用它的吡啶或二氯甲烷溶液。Sarett试剂是一种易吸潮的红色结晶，吸水后形成不溶于氯代烷的黄色结晶水合物（C₁₀H₁₂Cr₂N₂O₃）。

Cornforth则将三氧化铬、水（1∶1）冰水冷却下逐渐加到十倍量的吡啶中，所得试剂称为Cornforth试剂，在制备时比Sarett试剂安全得多。它们可将烯丙型或非烯丙型的醇氧化成相应的醛或酮。室温反应时对分子中的双键、缩醛、缩酮、环氧、硫醚等均无影响，产品收率较高。

抗肿瘤药物盐酸乌苯美司（Ubenimex hydrochloride）中间体（21）^［43］的合成如下：

又如维生素药物阿法骨化醇（Alfacalcidol）中间体6，6-亚乙二氧基-5α-胆甾烷-3-酮（22）^［44］的合成。

烯丙位亚甲基可被氧化成酮。

此外，还能选择性地氧化叔胺上的甲基成甲酰基，例如：

吡啶具有恶臭味，用DMF代替吡啶在有些反应中优于三氧化铬吡啶配合物。

将三氧化铬分次缓慢加入到醋酐中（加料次序不得颠倒，否则会引起爆炸），生成铬酰乙酸酯，主要用于芳环上的甲基氧化，生成相应的醛。反应中可能甲基先被氧化成醛，在酸的存在下，过量的醋酐与醛反应生成二乙酸酯，减少或避免了醛基的氧化，二乙酸酯水解生成醛，是制备芳醛的方法之一。

芳环上取代基的性质和位置对氧化反应有影响，对位给电子基团使氧化速度加快，吸电子基团使氧化速度变慢。抗抑郁药诺米芬辛（Nomifensine）、心绞痛治疗药硝苯地平（Nifedipine）等的中间体邻硝基苯甲醛可以用此方法来合成^［45］。

冰浴冷却下，向无水叔丁醇中边搅拌边分批加入三氧化铬，生成铬酸叔丁酯。进行氧化反应时，常以石油醚作溶剂，可使伯醇或仲醇氧化成相应的羰基化合物，也可使烯丙位亚甲基选择性地氧化成羰基而不影响双键。例如：

本试剂氧化仲醇成酮并不比其他试剂优越，更适于伯醇氧化成醛，条件温和，选择性好，收率高。

三氧化铬与干燥的氯化氢反应生成铬酰氯，铬酰氯又叫Etard试剂，常在惰性溶剂如二硫化碳、四氯化碳、氯仿中使用，最常用的是它的四氯化碳或二硫化碳溶液。芳环上具有甲基或亚甲基的化合物可被氧化成不溶性的配合物，水解后生成相应的醛或酮。该试剂主要特征是当芳环上有多个甲基时，仅氧化其中的一个，是制备芳香醛类化合物的重要方法之一，

若芳环上甲基的邻位有吸电子基团（—NO₂）时，收率很低。

铬酰氯氧化烯烃时，按反马氏规则加成，生成β-氯代醇。例如：

2，2-二取代端基烯于0～5℃与铬酰氯反应，而后用锌粉还原水解，可以以70%～78%的收率得到用其他方法难以得到的α-取代醛。

将氯铬酸盐负载于某些载体如氧化铝上，稳定性更高，于空气中暴露数月仍可以使用，可以将苄基醇、烯丙基醇氧化，例如苯甲醛的合成：

烯烃的α-H可以被多种氧化剂氧化。烯丙位亚甲基可以被氧化为α，β-不饱和羰基化合物。常用的氧化剂有三氧化铬-乙酸、三氧化铬吡啶、PCC、PDC、高碘酸钠，催化量的铬试剂或高锰酸钾-叔丁醇等。

单芳环的侧链可被氧化成羧酸，若芳环上含有易氧化的羟基或氨基，则必须加以保护，否则会氧化成醌类。

芳环上的亚甲基可被氧化成酮，例如镇痛药氢溴酸依他佐辛（Eptazocine hydrobromide）的中间体（23）^［46］的合成：

铬酐、重铬酸钠等在一定的条件下也可以将烯丙基、苄基卤化合物氧化为相应的羰基化合物或羧酸。例如医药中间体1-茚满酮的合成^［47］。

抗菌药硝呋肼（Nifurzide）中间体5-硝基噻吩-2-甲酸的合成如下：

PCC也是一种常用的氧化剂。其制备方法如下：

PCC用作氧化剂的主要氧化反应如图1-3。

图1-3　PCC作为氧化剂的主要反应

抗癌药培美曲塞（Pemetrexed）中间体4-（4-氧代丁基）苯甲酸乙酯（24）^［48］的合成如下。

2.铬酸、重铬酸盐

常用的铬酸是三氧化铬的稀硫酸溶液，有时也可加入乙酸，以利于三氧化铬的解聚。

重铬酸盐、三氧化铬在酸性条件下生成铬酸与重铬酸的动态平衡体系。

在稀水溶液中，几乎都以的形式存在，在很浓的水溶液中，则以存在。铬酸溶液呈橘红色，反应后变为绿色的Cr³⁺，从而可观察到反应的进行。

重铬酸盐属于强氧化剂，烯烃可以被重铬酸盐氧化生成双键断裂的产物，其氧化结果如同高锰酸钾氧化。

氧化时，铬原子接受三个电子，由正六价变为正三价。

由于铬容易造成环境污染，其应用受到限制。实验室中应用较多。止吐药格拉司琼等的中间体靛红（25）^［49］，可以用如下方法来合成。

三氧化铬的稀硫酸溶液又叫Jones试剂。Jones试剂是由将铬酐（267g）溶于浓硫酸（230mL）和水（400mL）中，而后用水稀释至1L的溶液，可以根据溶液体积来控制所需氧化剂的用量，在有机合成中应用较方便。

Jones试剂可以将仲醇氧化为酮，伯醇氧化为羧酸，α-羟基酮氧化为1，2-二酮等。芳环上具有α-H的烃基可以氧化为羧基。

由60g重铬酸钾、80g浓硫酸和270mL水配成的氧化剂称为Beckman氧化剂，可用于氧化伯醇和仲醇，例如将薄荷醇氧化为薄荷酮^［50］。

Jones试剂是一种选择性的温和氧化剂，可以氧化具有烯键或炔键的醇，而不会引起不饱和键的氧化、异构化等副反应。

重铬酸钾的硫酸水溶液氧化伯醇时可以生成相应的醛，但醛容易进一步氧化为羧酸。当氧化小分子伯醇时，为了避免生成的醛进一步被氧化，通常是控制比生成的醛的沸点稍高的反应温度，将生成的醛直接蒸出，离开氧化环境，可以得到较满意的结果。例如：

对酸敏感或含有其他容易氧化基团的醇，不能使用铬酸的酸性溶液氧化。

铬酸及其衍生物的氧化机理十分复杂，尚不十分清楚。目前一般认为是醇和铬酸首先生成铬酸酯，而后酯分解断键生成醛、酮。通常铬酸酯的分解是决定反应速率的步骤，但对于位阻大的醇来说，铬酸酯的生成是决定反应速率的步骤。

铬酸氧化醇的过程，铬原子由+6价变为+4价。Cr⁴⁺很不稳定，可与Cr⁶⁺发生氧化还原反应生成Cr⁵⁺，Cr⁵⁺仍是强氧化剂，可继续氧化醇类化合物。在某些情况下，Cr⁴⁺和Cr⁵⁺是产生副反应的重要原因。因而在反应中加入Mn²⁺、Ce³⁺等，以分解Cr⁴⁺和Cr⁵⁺将其变为Cr³⁺。

铬酸可以直接将苄位伯醇的酯氧化为羧酸。例如治疗关节炎的消炎镇痛药双醋瑞因（Diacerein）合成中，其中一条合成路线是以芦荟大黄素为原料，酰基化后用铬酸氧化时，伯醇酯氧化为羧酸（26），而两个酚酯保持不变：

酸性条件下用铬酸氧化仲醇生成酮。抗生素类药物拉氧头孢钠中间体（27）可以由相应的仲醇通过CrO₃-H₂SO₄的氧化来合成。

该方法的主要缺点同高锰酸钾一样，生成的酮易于烯醇化而进一步氧化生成羧酸混合物。为了减少副反应，可将计量的铬酸水溶液滴入含有二氯甲烷、苯等的反应液中，并控制在室温以下，在非均相条件下进行，使生成的酮溶于有机溶剂，减少与水相中氧化剂的接触，而得到较好的实验结果。

铬酸可氧化由两个叔羟基形成的1，2-二醇，发生碳碳键断裂，生成羰基化合物。例如，口服避孕药18-甲基炔诺酮的中间体2，6-庚二酮的合成^［51］。

该化合物（顺式）的氧化，比反式异构体快1700倍，因而可以认为反应过程中形成了环状中间体。

对于由伯羟基和仲羟基形成的1，2-二醇，铬酸仅将其氧化成相应的羰基化合物，而碳链不断裂。

苯胺可以被重铬酸盐氧化为醌。

萘可被铬酸氧化为1，4-萘醌，但收率并不高。氨基或羟基取代的萘环，萘醌的收率较高。

在中性条件下，重铬酸盐的氧化能力很弱，稠环芳烃侧链需在高温、高压下才能氧化为相应的羧酸而芳环不受影响。

乙苯用中性重铬酸钠氧化，可高收率的生成苯乙酸。

PDC ［吡啶重铬酸盐，（C₅H₅NH⁺）₂Cr₂］可以选择性地氧化伯醇生成醛，氧化反应几乎是在中性条件下进行的，分子中的烯醇醚不受影响。例如：

PDC可以将仲醇氧化为酮，分子中的其他基团可以不受影响。

PDC也适用于糖类化合物分子中羟基的氧化。例如^［52］：

PDC既可以在DMF中应用（在DMF中的溶解度约0.9g/mL），也可以在二氯甲烷中应用。

五、硝酸

硝酸是一种强氧化剂。稀硝酸的氧化能力比浓硝酸强，稀硝酸被还原成一氧化氮，而浓硝酸则生成二氧化氮。用硝酸作氧化剂的缺点是腐蚀性强，反应的选择性较差，且会发生硝化（芳环）和酯化（醇）反应。有时可用乙酸、二氧六环（即二烷）等溶剂稀释以调节其氧化能力。加入催化剂如铁盐、钒酸盐、钼酸盐、亚硝酸钠等可提高硝酸的氧化能力。液体有机物可直接用硝酸氧化，固体有机物则常在对硝酸稳定的有机溶剂中进行氧化，例如乙酸、氯苯、硝基苯等。

烷基苯氧化时，只要侧链含有α-H，氧化首先发生在苄基碳原子上，生成苯甲酸。一般而言，仲烃基支链比伯烃基支链容易被氧化，因此可选用合适的氧化剂和反应条件，选择性地使仲烃基支链氧化。对甲基异丙基苯用稀硝酸氧化，异丙基优先被氧化生成对甲基苯甲酸。

芳杂环化合物环上的烷基也可以被硝酸氧化。例如抗凝血药莫哌达醇（Mopidamol）中间体硝基乳清酸（28）^［53］的合成：

在过量硝酸作用下，如下化合物可以氧化为苯四甲酸。

对于比较稳定的酮类化合物也可使用硝酸作为氧化剂来合成。如二苯甲烷氧化为二苯酮。

硝酸氧化主要用于制备羧酸。伯醇、醛可氧化为酸。

脂环醇氧化为酮并进而发生环裂化氧化生成二元酸。例如驱虫药己二酸哌嗪（Piperazine adipate）中间体己二酸的合成：

超声波可应用于氧化反应之中。正辛醇用60%的硝酸氧化时，若不用超声波，几乎无羧酸生成，只得到相应的硝酸酯；若用超声波，则在较短的时间内将伯醇氧化为羧酸，而且产物的收率几乎是定量的。

在硝酸的作用下，芳香环、稠环化合物以及杂环化合物可发生裂环反应，例如：

多取代的氢醌，可用浓硝酸氧化成相应的醌。

具有广谱杀菌能力的戊二酸（可用于配制各种杀菌消毒洗涤液和药品）可用如下方法：

α-羟基酮分子中的羟基可以被氧化为羰基生成邻二酮类化合物。例如苯妥英钠（Phenytoinum natrium）、贝那替秦（Benactyzine）等的中间体联苯甲酰（29）^［54］的合成。

α-羟基酮分子中的羟基，由于受到邻近羰基的影响，很容易被氧化，一些弱氧化剂即可将其氧化为羰基，例如铜盐等。

六、含卤氧化剂

含卤氧化剂主要有卤素、次卤酸盐、氯（溴）酸钠、高碘酸等。

1.卤素

氯气作为氧化剂实际上是将氯气通入水或碱的水溶液中，生成次氯酸或次氯酸盐而进行氧化反应的。

氯气同二甲硫醚、DMSO、碘苯、吡啶、HMPA形成的配合物可作为脱氢氧化剂，伯醇、仲醇生成羰基化合物，使用Cl₂-吡啶、Cl₂-HMPA配合物时仲醇的脱氢氧化速度比伯醇快。

糠醛用氯气氧化，呋喃环裂解生成糠氯酸。

氯气可以将二硫化物氧化为磺酰氯。例如降压药二氮嗪（Diazoxide）等的中间体邻硝基苯磺酰氯的合成。

利尿药乙酰唑胺（Acetazolamide）中间体的合成如下：

卤代烃或硫酸二烷基酯与硫脲反应，可以生成S-烃基异硫脲的盐，后者在低温下通入氯气，可直接得到磺酰氯。药物中间体甲基磺酰氯可以用这种方法来合成。

溴的氧化能力比氯弱。溴为液体，可配成一定浓度的四氯化碳、氯仿、二硫化碳或冰醋酸溶液来使用。

在催化剂存在下，溴可以选择性地氧化伯醇或仲醇。例如，在双三正丁基锡氧化物（HBD）存在下，溴可以将苄基醇、烯丙基醇、仲醇氧化为羰基而不氧化普通的伯羟基。

胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症治疗药格隆溴铵（Glycopyrronium bromide）中间体α-羟基苯乙酮（30）的合成如下：

在羧酸镍（Ⅱ）存在下，溴氧化伯羟基而不氧化仲羟基，如下1，4-二醇氧化为γ-丁内酯。

葡萄糖可被溴氧化成葡萄糖酸，是补钙剂葡萄糖酸钙的原料。

溴水可将醛糖氧化为糖酸，但不能将酮糖氧化为糖酸。溴水在pH 1～11范围内，都能高收率地将D-葡萄糖氧化为D-葡萄糖酸，氯和碘都是好的氧化剂，几乎对所有的醛糖都适用。

用计算量的碘在碱性溶液中可将硫醇氧化为二硫化物，这是测定硫醇纯度的一种方法。

2.次氯酸钠

在0℃下，氢氧化钠溶液用氯气饱和生成次氯酸钠溶液。次氯酸钠具有很强的氧化能力，一般在碱性条件下使用。

次氯酸钠可以将烯氧化为环氧乙烷衍生物。在含锰的手性催化剂存在下，用次氯酸钠溶液作氧化剂，可进行烯烃的不对称环氧化。环氧化最好是使用顺式苯乙烯类化合物。手性药物合成中间体（2S，3R）-2-甲基-3-苯基环氧乙烷的合成如下^［55］。

该反应可以选用多种氧化剂，反应的对映体过量百分比（%ee）不会因为氧化剂的改变而受影响。常用的氧化剂有高碘酸盐、次氯酸钠、氧、过氧化氢，在较低温度下还可以使用间氯过苯甲酸。若在反应中加入N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO），产物的收率和%ee值还会有提高。用马来酸酐和尿素-过氧化氢原位生成过氧酸也可取得满意的结果。

甲基酮和可以氧化为甲基酮的醇与次卤酸钠反应，生成卤仿和减少一个碳原子的羧酸，此反应称为卤仿反应：

反应中首先是甲基上的三个氢依次被卤素原子取代生成α，α，α-三卤代甲基酮，后者进一步与碱作用，生成减少一个碳原子的羧酸和卤仿。

氯仿、溴仿是液体，碘仿是黄色固体。利用碘仿反应也可以用于甲基酮和可以氧化为甲基酮的醇的鉴别（生成碘仿黄色沉淀）。碘仿在医学上是防腐剂，碘仿本身无防腐作用，与组织液接触时，能缓慢地分解出游离碘而呈现防腐功能，作用持续时间约1～3天。

例如抗癌药雷替曲塞（Raltitrexed）、非甾体抗炎药替尼达普（Tenidap）等的中间体噻吩-2-甲酸的合成^［56］。

反应一般在水溶液中进行。若甲基酮不溶于水，反应时应加强搅拌，也可加入少量乳化剂或共溶剂，以促进反应的进行。

1，4-二氧六环是常用的共溶剂。4-甲基-3-戊烯-2-酮在二氧六环和水的混合溶剂中，用次氯酸钾作氧化剂，分子中的双键不受影响，生成化合物（31），其为抗真菌药环吡酮胺（Ciclopirox Olamine）、肾肽酶抑制剂西司他汀（Cilastatin）等的中间体。

分子中含有碳碳叁键的甲基酮，发生卤仿反应时，分子中的叁键不受影响。

对于具有α-手性碳的甲基酮，发生卤仿反应时，手性碳的绝对构型保持不变。

除了甲基酮外，具有两个α-H的酮也可以发生类似的反应。

1-苯基-1-丁酮用次溴酸钠溶液处理后，可以生成苯甲酸和丙酸。

另外，次氯酸钠可将萘氧化成邻苯二甲酸，甲苯氧化成苯甲酸，肟氧化成硝基化合物，硫醇氧化成磺酸，硫醚氧化成亚砜或砜等。

苯环上连有甲基或亚甲基的苯乙酮，同次氯酸钠一起加热，则甲基、亚甲基会同时被氧化为羧基。例如：

α-羟基环酮可以在不同的氧化剂作用下氧化裂解为相应的二元羧酸。例如α-羟基环己酮用次氯酸钠氧化可以生成己二酸。

次氯酸钠可以将伯胺氧化为腈，苄胺生成腈的收率比脂肪族伯胺高。例如胃肠促动力药伊托必利（Itopride）中间体3，4-二甲氧基苯甲腈（32）^［57］的合成。

反应中可能是首先氧化为亚胺，后者进一步氧化为腈。

α-氨基酸用次氯酸钠氧化可以生成醛：

α-甲基-α-氨基酸可以被次氯酸盐或次氯酸酯氧化，同时脱去氨基和羧基生成酮类化合物。抗高血压药物L-甲基多巴中间体3，4-二甲氧基苯丙酮（33）^［58］的合成如下。

次氯酸盐可以将硫醇氧化为二硫化物或相应的磺酸盐，硫醚氧化为亚砜或砜。硫脲类化合物可以氧化为异硫氰酸酯。例如抗麻风病药物硫安布新（Thiambutosine）中间体的合成。

3.氯酸（溴酸）盐

氯酸及其盐类都是强氧化剂。氯酸水溶液在40℃以下稳定。氧化时常使用中性或微酸性的氯酸钠（钾）溶液，温度稍高于40℃。在某些情况下可加入催化剂，如铜盐、铁盐、钒盐、铈盐等。

醇可被氧化成酸，烯烃氧化成环氧乙烷衍生物，反-丁烯二酸氧化为外消旋酒石酸。稠环芳烃或芳香烃可被氧化成醌，例如蒽氧化成蒽醌。糠醛在V₂O₅存在下氧化成反丁烯二酸。反丁烯二酸在医药工业中用于解毒药二巯基丁二酸的生产，反丁烯二酸铁是用于治疗小红血球型贫血的药物富血铁。

炔烃化合物在酸性条件下同NaBrO₃和NaHSO₃作用，生成α，α-二溴酮，而与H₅IO₆（HIO₄·2H₂O）和NaHSO₃反应则只生成酮^［59］。

α-羟基酮在碱性条件下被溴酸钠氧化生成邻二酮（α-二酮）类化合物，后者发生二苯羟乙酸重排反应，生成α-羟基羧酸^［60］。如药物胃复康（Benaetyzine）等中间体二苯羟基乙酸的合成。

4.高碘酸

高碘酸可以氧化1，2-二醇、1，2-氨基醇、相邻二羰基化合物以及相邻的酮醇化合物，从而发生碳碳键断裂，生成羰基和羧基化合物，这些反应统称为Malaprade反应。以上基团若不在相邻位置，则不发生此类反应。对于不溶于水的反应物，可在甲醇，二氧六环或乙酸中进行氧化。由于生成的碘酸仍具有氧化作用，因此反应一般在室温下进行。以邻二醇的反应为例，其反应机理表示如下：

反应中生成环状结构的酯，按照这一机理，环状邻二醇顺式比反式更容易被氧化。

高碘酸氧化广泛用于多元醇及糖类化合物的降解。并根据降解产物研究它们的结构。抗癌药盐酸吉西他滨（Gemcitabine hydrochloride）等的中间体D-（R）-甘油醛缩丙酮（34）^［61］的合成如下：

抗生素类药物卡芦莫南（Carumonam）中间体乙醛酸甲酯可以由如下反应来制备。

在RuCl₃存在下苯环可被高碘酸、高碘酸钠、次氯酸钠等氧化剂氧化生成相应羧酸。如：

反应中实际上是RuCl₃与高碘酸等反应生成的四氧化钌为氧化剂，可以将取代的苯环氧化生成相应的羧酸，而不影响或很少影响与之相连的侧链烷基或环烷基。例如^［62］：

用RuO₂-NaIO₄可以使环醚发生氧化分裂生成羧酸。驱肠虫药己二酸哌嗪（Piperazine adipate）的中间体己二酸的合成如下^［63］。

七、过二硫酸盐和过一硫酸

作为氧化剂的过二硫酸盐主要是过二硫酸钾和过二硫酸铵。

反应可以在中性，碱性或酸性介质中进行。

酚类化合物在碱性条件下被过二硫酸盐氧化生成多元酚的反应称为Elbs氧化反应或Elbs过硫酸盐氧化反应。该反应是由Elbs K于1893年发现的。

反应机理如下：

该反应适用于邻、间、对位取代酚。通常分子中的其他取代基如醛基、双键等在反应条件下不受影响。芳环上含有给电子基团时有利于反应的进行，而含有吸电子基团时反应较慢。一般邻、间位取代的酚氧化后的产物收率较高，对位取代的酚氧化后的产物收率较低。反应一般发生在酚羟基的邻、对位，对位有取代基时发生在邻位。尽管该方法的收率不高，但这是在芳环上引入羟基的重要方法。例如抗心律失常药氟卡尼（Flecanide）中间体2，5-二羟基苯甲酸（龙胆酸）的合成。

芳香族的伯、仲、叔胺都可以发生该反应。

该方法也适用于杂环类化合物，例如医药中间体2，5-二羟基吡啶（35）^［64］的合成。

又如医药中间体5-羟基胞嘧啶的合成：

在铜离子存在下，苯可以被过硫酸盐氧化生成苯酚。反应属于自由基型机理。

在0℃下将K₂S₂O₈溶于浓硫酸（10∶7）可制得过一硫酸H₂SO₅，又称为Caro’s酸。水解后生成硫酸和过氧化氢。

Caro’s 酸可将芳香胺氧化成芳香族亚硝基化合物。

另外，Caro’s酸也可将酮氧化成酯，反应结果类似于Baeyer-Villiger重排反应。

Oxone是一种组成为2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄的混合试剂，已商品化，是一种常用的氧化剂，可以发生多种氧化反应。KHSO₅是Caro’s酸的盐，其基本反应如图1-4。

图1-4　KHSO₅的氧化反应

八、其他无机氧化剂

1.四氧化锇

应用四氧化锇（OsO₄）氧化烯烃制备顺式1，2-二醇的反应称为Criegee氧化反应，其选择性高于KMnO₄氧化法，也用于甾醇结构测定。其氧化机理是四氧化锇与烯键顺式加成生成环状锇酸酯，而后水解成顺式二醇。

顺丁烯二酸可被四氧化锇氧化为内消旋酒石酸。

在一些刚性分子中，如甾体化合物，锇酸酯一般在位阻较小的一边形成。锇酸酯不稳定，常加入叔胺（如吡啶）形成配合物，以稳定锇酸酯。

由于锇酸酯水解为可逆反应，因此常加入一些还原剂，如亚硫酸钠，甲醛、四氢铝锂、硫化氢等将锇酸还原为金属锇，回收的金属锇再制备四氧化锇。吡啶和叔胺类化合物对该反应有催化作用，因而吡啶常作为四氧化锇氧化反应的介质。价格昂贵和剧毒限制了其应用。

实验中常使用催化量的四氧化锇和其他氧化剂，如氯酸盐、碘酸盐、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等。反应中四氧化锇首先与烯烃反应生成锇酸酯，而后水解成锇酸，后者被氧化剂氧化成四氧化锇继续参加反应。在使用四氧化锇时加入N-甲基吗啉-N-氧化物作氧化剂，一方面可将锇酸氧化为四氧化锇，另一方面可使锇酸酯稳定，是一种较好的配体和氧化剂。

Minato等^［65］用铁氰化钾作共氧化剂进行烯烃的双羟基化取得了令人满意的结果。该反应是在强碱性条件下进行的，反应更适用于小分子量的烯烃，分子量大的烯烃难与水中的铁氰化钾反应。改用含水的叔丁醇后效果有所改善。

四氧化锇与奎宁等手性配体形成的催化剂，可用于不对称合成。

1980年，Hentges和Sharpless首次报道了用四氧化锇为二羟基化试剂的烯烃不对称顺式二羟基化反应（AD反应）。烯烃在含天然金鸡纳生物碱奎宁二氢化物（DHQ）和奎尼定的二氢化物（DHQD）的手性配体和四氧化锇存在下，可以对映选择性地发生邻二羟基化反应，生成高光学活性的邻二醇类化合物，该反应称为Sharpless不对称二羟基化反应。由于奎宁二氢化物和奎尼定的二氢化物的手性配体中的氮原子和四氧化锇的结合比较牢固，得到的二醇的光学纯度比较高。此后，化学工作者做了许多努力以提高二醇的光学纯度。

该反应的有效的不对称二羟基化试剂是AD-mix-α［手性配体（DHQ）₂PHAL，K₃Fe（CN）₆，K₂CO₃，K₂OsO₄·2H₂O］和AD-mix-β［手性配体（DHQD）₂PHAL，K₃Fe（CN）₆，K₂CO₃，K₂OsO₄·2H₂O］^［66］。

使用（DHQD）₂PHAL时可以用K₃Fe（CN）₆、O₂、MNO、I₂等氧化剂，邻二醇的收率高，产物的光学纯度也高。例如：

例如治疗高血压、心绞痛及心律失常药美托洛尔（Metoprolol）等的中间体（36）的合成^［67］。

该类反应的立体选择性可以按照如下规则预测。将双键上的取代基按照相对体积（L、M、S分别代表大、中、小）的大小排布，则配体（DHQD）₂PHAL 得到从双键上方邻二羟基化的产物；而配体（DHQ）₂PHAL则得到从双键下方邻二羟基化的产物。

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不同烯烃进行Sharpless不对称二羟基化反应时，反式烯烃比顺式烯烃容易进行，在多烯化合物中，富电子双键更容易进行。对含有叁键的烯烃，双键比叁键更容易进行。

（2S）-3-（1-萘氧基）-1，2-丙二醇（37）^［68］是治疗高血压、心绞痛及心律失常药盐酸普萘洛尔（Propranolol hydrochloride）等的中间体，可以用此方法来合成。

又如抗癌药多烯紫杉醇中间体（38）^［69］的合成。

一些羰基化合物通过制成烯醇硅醚，而后进行Sharpless不对称二羟基化，可以合成α-羟基酮类化合物（偶姻类化合物）^［70］。

R=Et，R'=n-Pr；R=n-Pr，R'=n-Bu；R=i-Pr，R'=i-Bu；

R=Me，R'=i-Bu；R=Bn，R'=n-Bu；收率67%～80%

2.二氧化硒

应用二氧化硒（SeO₂）的氧化反应称为Riley氧化反应，反应时最好使用新制备的SeO₂。反应可在二氧六环、乙酐、乙酸、乙腈、苯、水等溶剂中进行。反应结束后可从反应液中回收被还原沉淀出的红色的硒，硒经过氧气或硝酸氧化生成的SeO₂可重复使用。SeO₂剧毒（毒性比As₂O₃大），限制了其应用。

SeO₂是一种选择性氧化剂，主要用于氧化烯丙位的活泼氢生成相应的醇或羰基化合物、活泼甲基或亚甲基氧化为相应的羰基化合物，也可以使羰基化合物脱氢生成烯酮类化合物等。

烯的α-氢可以被二氧化硒选择性地氧化，生成β，γ-不饱和醇。反应常在乙酸或乙酸酐中进行，且最好用于五个碳原子以上的烯烃。环状烯烃和炔烃α-位也能被氧化。反应中首先生成乙酸酯，接着水解生成α，β-不饱和醇。

SeO₂对于烯烃氧化一般有如下规律：

（1）发生在双键碳上取代基较多一边的α-位上；

（2）在不违背上述规则的前提下，氧化次序为—CH₂＞—CH₃＞—CHR₂；

（3）环烯氧化时，优先发生在环内双键上取代基较多的α-位；

（4）氧化时会发生烯丙基重排，羟基引入在末端。例如：

由于SeO₂的毒性和环境污染问题严重，因此使用催化量的SeO₂和其他氧化剂联用是重要的研究内容。在催化量SeO₂存在下，过氧化氢可以将烯烃的α-H氧化，生成β，γ-不饱和醇。例如β-蒎烯可以被氧化为反-松香芹醇^［71］：

叔丁基过氧化氢（TBHP）是目前应用较多的辅助氧化剂，SeO₂和TBHP联用，改变TBHP用量或反应条件，可以将烯丙基位氧化为羟基或羰基。例如^［72］：

使用尿素-过氧化氢（UHP）和催化量的SeO₂可以将烯丙位氧化为羰基^［73］。

二氧化硒也可以将烯丙基醇氧化为相应的醛。例如：

在二氧化硒催化下，2-甲基丙烯醛可以被过氧化氢氧化为2-甲基丙烯酸。

炔键的α-氢也可以被SeO₂氧化，生成α-羟基炔。次甲基、亚甲基的C—H键比甲基的C—H键活泼。具有两个烃基的炔可以氧化为α，α'-炔二醇，也有部分酮生成。

炔键上的α-H被氧化的大致活性顺序是：CH₂≈ CH ＞ CH₃。

二氧化硒有时也可以用于芳环上甲基和亚甲基的氧化制备芳香醛或酮。抗生素头孢他啶（Ceftazidime）中间体（2-氯乙酰胺基-4-噻唑基）乙醛酸甲酯（39）^［74］的合成如下：

与羰基直接相连的α-碳上的氢由于受羰基的影响比较活泼，容易被氧化。二氧化硒可使羰基的α-位上的亚甲基或甲基氧化为羰基，生成邻二羰基化合物，例如环己酮可以被氧化为1，2-环己二酮。

可能的氧化反应机理如下：

SeO₂对羰基两个α-位的甲基、亚甲基的氧化缺乏选择性，故只有当羰基α-位仅有一个可被氧化的烃基，或两个亚甲基处于相似（或对称）的位置时才有合成意义。例如胃病治疗药奥芬溴铵（Oxyphenonium）、等的中间体苯甲酰甲醛（40）^［75］的合成。

SeO₂有时也用于脱氢反应，例如：

SeO₂的脱氢机理目前认为是酮的烯醇式与二氧化硒首先生成硒酸酯，而后经［2，3］-σ迁移、β-消除，最后生成α，β-不饱和酮。

二氧化硒的脱氢与二氧化硒氧化羰基α-位活泼亚甲基生成α-二酮，具有类似的中间体硒酸酯，因此，酮的脱氢生成α，β-不饱和酮和氧化生成α-二酮是一对竞争反应。当反应条件和底物结构有利于β-消除时，则生成α，β-不饱和酮，叔丁醇和芳香化合物作溶剂时，更有利于β-消除，生成α，β-不饱和酮。当反应条件和底物结构有利于生成α-二酮时，则生成α-二酮，例如用含水二烷、乙醇作溶剂时，更有利于生成α-二酮。

3.过氧化镍

用次氯酸钠在碱性条件下处理镍盐（例如硫酸镍）生成过氧化镍（NiO₂），是一种用途较广泛的氧化剂。过氧化镍在碱性水溶液中可以氧化伯醇为相应的羧酸，产率很好。例如由正丙醇制丙酸，收率为96%；由苄基醇制苯甲酸，收率为93%。过氧化镍在有机溶剂苯、石油醚、或乙醚中，可以氧化烯丙型醇、苯甲型醇为相应的羰基化合物，产率也很高。过氧化镍和二氧化锰是属于同一类型的氧化剂，但反应能力稍强，而且用过的氧化剂用碱性次氯酸盐溶液处理再生后可以重复使用。

过氧化镍可以使α-碳原子上有两个氢原子的伯胺氧化为腈。反应可以在苯中于室温或加热回流来进行。