实验4 3，5-二甲基-2，4-吡咯二甲酸乙酯的合成
吡咯及其衍生物作为有机化学中杂化类化合物中重要一类，广泛存在于自然界中。如与生命过程有关的两种含有吡咯环结构色素中心——血液呼吸的血红素和植物绿色光合作用的叶绿素，它们是在生物细胞单吡咯化合物胆色素原中被合成的，有芳香性的吡咯在基础的新陈代谢中起着重要作用。吡咯类衍生物还普遍存在于生物碱、蛋白质、天然染料以及药物中。对吡咯合成和反应的方法学研究一直受到重视。在经典的有机人名反应中，有很多关于吡咯的合成，如Paal-Knorr、Knorr和Van Leusen等方法。近些年来，也有关于吡咯及其衍生物的新合成方法被报道，并大量应用。本实验采用Knorr吡咯合成法制备吡咯类化合物3，5-二甲基-2，4-吡咯二甲酸乙酯，属于综合性实验，计划8学时完成。
实验目的
① 利用Knorr吡咯合成法制备3，5-二甲基-2，4-吡咯二甲酸乙酯，掌握该合成的反应机理。
② 熟悉掌握控温、回流、重结晶、干燥等实验操作方法。
实验原理
本实验以乙酰乙酸乙酯和亚硝酸钠为原料，在乙酸和锌粉作用下一锅法合成产物，其路线如图1-2所示。
图1-2 3，5-二甲基-2，4-吡咯二甲酸乙酯的合成路线
Knorr合成法是一种合成吡咯类化合物的常用方法，它是由德国化学家L.Knorr在1886年最先发现的。该反应常以α-羰基化合物与亚硝酸反应生成α-氨基肟，再与锌粉反应作用原位生成α-氨基酮，此氨基酮与具有更强α-活泼氢的β-酮酯化合物在酸催化下得到亚胺结构化合物，如图1-3所示。亚胺经质子化后得到烯胺结构，再发生分子内缩合失去一个水合质子生成四取代的吡咯类化合物。原料α-羰基化合物可以是醛、酮或酯，但β-酮酯化合物则需具有更强的α-活泼氢，还原剂一般是Zn/CH3COOH、Na2S2O4及Pd（C）/H2等。
图1-3 Knorr吡咯合成法的反应机理
仪器和药品
仪器：电磁加热搅拌器、数字熔点仪、三口烧瓶（250mL）、恒压滴液漏斗、球形冷凝管、温度计、布氏漏斗、循环水真空泵、硅胶薄板。
药品：乙酰乙酸乙酯、冰醋酸、亚硝酸钠、锌粉、95%乙醇、石油醚、乙酸乙酯。
实验步骤
在带有温度计的250mL三口烧瓶中，加入6.51g乙酰乙酸乙酯（50mmol）和25mL冰醋酸，置于冰水浴中。称量1.72g亚硝酸钠（25mmol）溶于3.5mL水中，加到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到三口烧瓶中，保持烧瓶内温度不高于10℃，约20min内滴完，在此温度下继续搅拌1h。另称量3.1g锌粉（47mmol），分5批次加入反应液中，每次投放应缓慢，保烧瓶内温度不超过25℃。加完锌粉后，缓慢加热升温，每隔10min升温10℃，一直加热至120℃回流，继续反应30min，用薄层硅胶板TLC监测反应的进程。反应结束后，降温至室温，倒入100mL冰水中，出现大量固体，经布氏漏斗抽滤后得到大量固体，并用冰水洗涤。得到的固体经95%乙醇（25mL）重结晶，干燥后得淡黄色固体产物，称重，计算反应收率。
思考题
① 从合成原理上讨论分批加入锌粉及其反应时间。
② 实验过程中，滴加亚硝酸钠为什么要保持瓶内低温？
③ 讨论产物的纯度检测方法。
④ 该实验产物可用于合成哪类重要产品？