一、脑组织PUFA的分布

在脑组织中，PUFA含量丰富，参与脑组织中磷脂（哺乳动物中，磷脂占脑干重的50%～60%）的构成，对促进大脑发育、增强学习记忆能力有重要作用。脑组织中ω-3和ω-6 PUFA占脂肪酸总量的30%～35%，并主要以与磷脂结合的形式存在。

1. 脑组织PUFA的分布特点

PUFA在脑组织具有不对称分布的特点，表现为不同种类的PUFA在脑组织中的含量不同：高浓度的DHA和AA，低浓度的EPA、ALA和LA^[13，14]（图2-1）。PUFA构成的磷脂在细胞膜脂质双层结构中也呈不对称分布。在哺乳动物的细胞膜，磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）多集中在脂质双分子层的外侧小叶，而磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）更集中于内侧小叶^[15，16]。虽然对这些不对称分布的生理意义目前尚缺乏充分的研究，但很显然与细胞膜脂质双层结构的流动性、可塑性以及脂筏的形成有关，同时也可能影响到脂质双层结构中蛋白质（例如酶、受体和通道蛋白等）的功能^[17]。

图2-1　脑磷脂中不同脂肪酸的含量

为了保持细胞膜PUFA水平的相对稳定，大脑需要不断从血液摄取来自饮食和肝脏合成的脂肪酸。过去对PUFA通过血脑屏障的方式一直存有争议。曾经认为PUFA通过血脑屏障需要脂蛋白或血浆蛋白等转运机制的参与。但最近的研究采用原位脑灌注技术发现 EPA和DHA可以以脂溶性的方式迅速地通过血脑屏障^[18，19]。然而实验发现大脑磷脂中DHA的含量是EPA的300倍^[20]。如何解释脂肪酸在大脑的不均匀分布？最近的研究发现：在饲喂富含DHA和ALA的饲料后，虽然ALA可以迅速从血浆扩散到成年大鼠的大脑，但大部分ALA通过β-氧化而降解，只剩下10%用于磷脂的合成，2%用于合成三酰甘油，仅≤0.2%用以合成新的DHA^[21]。其他研究发现，86%以上从血浆摄取的LA在大脑中被β-氧化，只有<1%的部分用于合成AA。通过侧脑室注入放射性标记的EPA 4天之后，发现只有9%完整的EPA，剩下的均被β-氧化或去酯化降解^[22]。这些研究表明，脂肪酸在脑中的不均匀分布可能与其差异化的降解和酯化过程有关。

在大鼠饲料DHA缺乏的情况下，肝脏ALA转换DHA的速率加快，以维持大脑正常的需要。因此，在肝功能损伤的情况下或老年性肝脏功能衰退时，需要从膳食中直接摄取更多的DHA，以维持大脑中DHA的水平。实验发现神经细胞膜ω-3 PUFA的含量会随着年龄增长和神经变性疾病而减少^[23]。尽管神经细胞质膜的成分能在一定的范围通过自身的调节机制保持相对的稳定，但在很大程度上仍受到饮食的影响。例如鼠在补充EPA 6～8周后，可以显著增加神经细胞膜EPA和代谢物DPA的含量^[24，25]。长期补充DHA可增加大脑DHA的含量，相应降低大脑ω-6 PUFA的含量。相反，在饮食中长期缺乏ω-3 PUFA，将耗尽大脑的DHA，伴随大脑ω-6的含量相应增加^[26]。ω-6/ω-3 PUFA比例严重失调造成了大脑功能损伤的潜在风险^[27]。

2. PUFA在膜磷脂中的特异性分布

磷脂是构成神经和胶质细胞膜脂质双层结构的主体。进入脑组织的PUFA（包括DHA和AA），在酰基辅酶A合成酶的作用下转换成酰基辅酶A，然后通过酰基辅酶A转移酶形成甘油磷脂。

在人类的大脑灰质、白质和髓鞘中，不同的甘油磷脂所占干重的百分比（%）不同。整体而言，胆碱甘油磷脂（choline glycerophosphates，CGP）和乙醇胺甘油磷脂（ethanolamine glycerophosphates，EGP）含量较高，而丝氨酸甘油磷脂（serine glycerophosphates，SGP）含量较低。实验研究了不同的脂肪酸在甘油磷脂中的分布，发现最大比例的PUFA（40%～60%）存在于大脑灰质的 EGP和 SGP，只微量存在于CGP。不同于甘油磷酸酯，棕榈酸在CGP中的含量最高，而在SGP中的含量极低。在鞘磷脂中PUFA的含量最低（特别是CGP 和 SGP），而油酸的含量最高^[28]。研究发现，脂肪酸在磷脂中的特异性分布具有重要的生理意义。例如SGP中DHA的含量与神经细胞的生存能力密切相关，可能成为判断神经细胞生存能力的一个指标。当大脑DHA含量不足时，DPA（ω-6）即可取代PS的DHA，可造成神经细胞的损伤^[29，30]。此外，尽管CGP中DHA的含量很低，但随着年龄的增长，大脑灰质中CGP中DHA的含量却迅速增加，与老年大脑的衰老过程密切相关^[31]。目前许多研究对饮食中EPA和DHA与血浆以及红细胞胞膜中EPA和DHA的关联性进行探讨^[32]。然而迄今还没有任何直接的数据揭示膳食中脂肪酸与大脑中脂肪酸的相关性。脂肪酸在磷脂中的特异性分布及其生理意义将是今后探讨的重要方向。

磷脂的合成需要多种前体，包括尿苷、脂肪酸和胆碱（图2-2）。

图2-2　神经细胞膜的形成（引自参考文献[28]）并略做修改

从LC-PUFA到神经元质膜的形成，被称为肯尼迪途径或肯尼迪循环

ADP—二磷酸腺苷（adenosine diphosphate）；ARA—花生四烯酸（arachidonic acid）；ATP—三磷酸腺苷（adenosine triphosphate）; B₁₂—维生素B₁₂（vitamin B₁₂）; B₆—维生素B₆（vitamin B₆）; CDP-胆碱—胞苷二磷酸-胆碱（cytidine diphosphate choline）；CK—胆碱激酶（choline kinase）；CPT—二酰甘油磷酸转移酶（1，2-diacylglycerol choline phosphotransferase）；CT—胞苷三磷酸转移酶（cytidine triphosphate-phosphocholine cytidyl transferase）；CTP—胞苷三磷酸（cytidine triphosphate）；DAG—二酰甘油（diacylglycerol）；DHA—二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）；EPA—二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid）；LCPUFA—长链多不饱和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acids）；UTP—三磷酸尿苷（uridine triphosphate）

实验发现，沙鼠单独摄入尿嘧啶不能增加磷脂的含量（PC、PE、PS和PI）。沙鼠单独摄入DHA在某种程度上可以增加一些磷脂（PE、PS和PI）的水平，但不能增加PC的水平。然而，沙鼠尿嘧啶和DHA联用，可以增加PC 28%的含量。单独摄入DHA仅可增加PE 26%的含量；结合尿苷使用可增加59%的含量。DHA单独使用仅增加75%的PS含量，结合尿苷使用可达160%。DHA单独使用PI仅增加了29%的含量，结合尿苷使用可增加到100%^[33]。上述结果表明，DHA和尿苷对增加磷脂的合成具有协同作用，同时也提示了两者联合干预的可行性和必要性。值得注意的是，在大脑，脂肪酸的积累存在一种层级结构，例如进入大脑的DHA总是优先结合在大脑灰质的EGP和SGP而不是CGP^[28]。DHA对不同的磷脂合成也具有优先的层级结构，即最高的层级是PS，其后是PI，然后是PE和PC。采用神经嗜铬细胞瘤细胞培养的方法，发现DHA可被细胞摄取，并可激活酰基辅酶A合成酶，合成富含DHA的磷脂^[34]。磷脂合成的增加可促进神经突起的生长，增加突触和树突棘的数量，促进大脑的学习记忆功能。

总之，PUFA与磷脂的关系密切，PUFA是构成磷脂的重要成分，磷脂是PUFA的表达载体。磷脂中PUFA呈特异性分布，具有重要的生理意义。饮食中的PUFA与尿苷能协同增加大脑中的各自含量，同时促进大脑磷脂的合成，这提示了一种PUFA联合干预的新途径。