第14章 冬去春来（1976—1989）（3）

第二十三节 用生命博来的出血热疫苗

研制疫苗是要擒住病魔，要与细菌、病毒正面厮杀，宛如在刀锋上跳舞，在“阎王”面前捉“鬼”，稍不留神，就可能擒魔不成反被杀伤。在世界疫苗史上，以身殉职的科学家不乏其人。为研制流行性出血热疫苗，我国兰州所的研究员孙柱臣就险些被出血热夺去了生命。他以命相搏，终获成功，使这一极难抢救的传染病有了预防的“武器”。

流行性出血热曾经是一种可怕的不治之症。在20世纪30年代，世界上还没有这个病名。我国民间传说，这个病是日本人带进中国来的。1931年“九一八”事变之后，日本大量向我国东北增兵，在侵华日军中1万多人感染了一种怪病，病死率高达30%。此为何病？日本军医一时也弄不清，便以地名为之命名，如“孙吴热”“黑河热”“虎林热”等（孙吴等均为黑龙江省县名），1942年才统称为流行性出血热。随着日本侵华战争的扩大，流行性出血热在我国多地出现，于是民间就有了日本人把这种怪病带来害中国人的说法。

其实，流行性出血热还真不是日本人带来的。它是一种自然疫原引起的急性传染病，病毒的宿主是黑线姬鼠或家鼠，带毒老鼠身上的螨虫、虱子如果再咬了人，人就会被感染，由黑线姬鼠感染的出血热叫姬鼠型（A型、I型），死亡率5%—20%；家鼠感染的叫家鼠型（II型），死亡率1%以下。黑线姬鼠的尾巴很长，身材纤细灵巧，又被简称为田姬鼠、黑线鼠，主要栖息于林区和农业区，还经常进入民宅过冬，分布在我国以及蒙古、朝鲜半岛、西伯利亚和西欧。1982年WHO将此病统称为肾综合征出血热（以下简称“出血热”）。

1981年，笔者在《解放军报》社驻南京军区记者站工作时，曾经抓过黑线鼠。那时军区政治部组织干部到农场劳动，整地时发现一只黑线鼠从地里钻出来，于是两三个人一起追打，用铁锹把它压住后，笔者掂着它的长尾巴打转转，突然一个围观者说：“这是黑线鼠！会传染出血热，赶快扔掉！”此人叫吕大魁，这个农场就是他们当年围湖造田建起来的。据他说：“那时有不少战士感染了出血热，死了十几个，军区总医院来调查，弄清是黑线鼠传染的，最后研究出抢救出血热病人的方法，得了全国科学大会奖。”从农场回来，大家都心有余悸：“我该不会感染出血热吧？”果然，一个与笔者一起追赶黑线鼠的人患出血热住院了！他是《人民前线报》社的编辑，叫史正洪，当天就报了病危。最后他虽然被抢救过来，但浑身脱了一层皮，手腕上就像尿毒症病人反复做透析留下的疤痕一样，令人看着寒心。抢救他的办法就是用的血液透析法。这是笔者对出血热的一次直观认识。1998年长江抗洪，原广州军区第四十一集团军到湖北来守荆江大堤，战士李向群不幸感染了出血热。当地医生建议留在当地治疗，但部队军医不相信小医院能治这种大病，坚持要送武汉总医院，这就犯了出血热病人不可搬动的大忌，结果半路上就牺牲了。李向群牺牲后被评为“抗洪英雄”，他的画像被挂在全军连队的俱乐部里。如果当时给官兵打了疫苗，李向群就不会感染了。

罢了。该让本章的主人公孙柱臣出场了。他是我国著名的立克次体专家，原兰州生研所疫苗二室主任、研究员。就是他研制出了流行性出血热亚单位鼠脑提纯灭活疫苗，成为我国防治出血热的头号功臣。

孙柱臣40年的出血热疫苗情结

1992年底，孙柱臣研制的出血热疫苗在卫生部召开的医学科技成果评审会上通过了成果鉴定，获批准生产文号。拿着这份成果鉴定书，当年64岁的孙柱臣不禁老泪纵横，在心里念叨：“我40年的出血热情结今天终于有了一个了结。”回到兰州后，他的兴奋劲还没有过去，老是念叨：“40年啊！40年啊！”他的夫人梁玮英说：“搞出来就搞出来了，就别念叨了。”其实，她比谁都清楚，孙柱臣的这项成果是拼了老命搞出来的。之所以不让他念叨，是怕他激动过头引起肺心病加重。

40多年前，孙柱臣还在大学学习时，就对出血热的研究产生了兴趣。他是开滦煤矿一个矿工的儿子，在北京靠勤工俭学读完了高中，1947年考上中法大学，1950年中法大学生物系合并到天津南开大学生物系。在大学的课堂上，他听老师讲起三四十年代在我国东北流行出血热的惨状，特别是听说出血热病原体世界上还没有人分离出来，孙柱臣就暗下决心：“我将来要把它分离出来，找到防治出血热的办法，为人民解除痛苦。”在大学时，他就留意收集有关出血热的资料。

1952年，孙柱臣从南开大学毕业，被分配到北京生研所斑疹伤寒室，跟随赵树萱教授研究斑疹伤寒疫苗。赵树萱是我国数一数二的立克次体专家，瑞士苏黎世大学公共卫生学院医学博士，1949年获得博士学位后毅然回国参加新中国建设。据说他1942年在同济大学医学院毕业后，本有机会到日本去留学，但留学生必须宣誓效忠天皇。去你的吧！让中国人效忠侵略者，强盗逻辑！这样他才去了瑞士留学。关于赵树萱对我国斑疹伤寒研究所做的贡献，前面第七章已经讲到，这里不赘。只说赵树萱的爱国情怀和渊博的学识，对孙柱臣影响很大，按照他的说法：“赵教授不仅让我学会了工作，而且让我学会了做人。”孙柱臣追随他到各地进行流行病学调查和病原体的分离，1956年1月赵树萱在兰州分离出斑疹伤寒立克次体“兰株”，孙柱臣就是他的助手。斑疹伤寒、Q热、出血热等，都是由立克次体引起的疾病。孙柱臣参与斑疹伤寒的毒株分离和疫苗研究，为他后来研究出血热疫苗打下了坚实的基础。

因斑疹伤寒是敌人进行细菌战的一个重要武器，1962年10月，国家从战备需要出发，决定在大西北的兰州所筹建斑疹伤寒疫苗生产实验室。孙柱臣被从北京所调到兰州所承担这项工作。所谓名师出高徒，作为赵树萱的弟子，孙柱臣在兰州所用了不到半年时间，就生产出精制斑疹伤寒疫苗，经与国外同类疫苗比较，其质量超过国外同类制品，这种疫苗兰州所一直生产到1982年。

鉴于我国新疆、西藏等牧区的Q热疫情较重，孙柱臣花了很多时间在新、藏地区进行疫情调查、分离病毒。Q热是由伯纳特立克次体引起的急性自然疫源性疾病，其症状为高热、寒战、严重头疼及全身性酸痛，严重者出现恶性呕吐、腹泻及精神错乱，是由牛、马、羊、驴、猪、犬等家畜和鸽子、燕子等飞禽身上的蜱虫叮咬人之后所感染的。家畜等动物是宿主，蜱虫是传播媒介。孙柱臣于1968年分离出7株Q热立克次体。1971年国家给兰州所下达了研制Q热活疫苗的任务（“844项目”）。承担这一任务后，孙柱臣对自己分离出来的7株Q热立克次体进行筛选，通过紫外线诱导变异培育出我国第一个Q热减毒株，命名为兰Qm—6801株。经与国际上的M44株比较，兰Qm—6801株毒力低，抗原性和免疫保护性强，具有明显的优势。这个毒株获1978年甘肃省卫生系统科技大会成果奖；又经10年努力，孙柱臣领导的研究室先后制备出Q热活疫苗，可分别用注射、口服、划痕、气雾喷射等4种方法接种。在孙柱臣的左臂上，有4行排列整齐的小印疤，与种牛痘留下的印疤相似，这是他以身试药留下的印记。每种疫苗试制出来，他都首先在自己身上做试验，研究室的全体人员也都上行下效，充当临床试验前的试验对象。在一次全国立克次体学术会议上，孙柱臣被安排做了专题报告，他领衔写作的论文《我国第一株兰Qm—6801减毒株的建立》被收入《医用立克次体学》一书中。

在研制Q热活疫苗的同时，孙柱臣还承担着卫生部下达的另一个任务《新疆出血热病原分离和灭活疫苗的研究》。新疆出血热又称蜱媒出血热，主要发生在我国新疆、国外的克里米亚和刚果等地的牧区。其症状与Q热相似，但严重者发生出血、低血压休克，死亡率很高。这个课题孙柱臣是联合新疆维吾尔自治区卫生防疫站和流行病学研究所共同承担的。“文革”期间，他带领课题组在新疆的塔里木盆地、和田、库尔勒和西藏的阿里地区进行了9个多月的疫情调查。经过5年研究，于1973年研制出新疆出血热灭活疫苗和治疗用精制血清；1976年完成了扩大人群试验，证明疫苗和血清具有良好的预防和治疗效果；1978年新疆出血热活疫苗获全国科学大会奖。就是在这一年，年届花甲的孙柱臣又承担了研究流行性出血热灭活疫苗的任务。

这是孙柱臣上大学时就想研究的课题，又是“文革”结束后他承担的第一项任务，一方面他激情澎湃，信心满满，因为对这个课题他已经做了许多前期工作，有比较厚实的知识积累；同时他也十分冷静，深知这项任务的艰巨和所要面临的风险，做好了拼老命也要了却平生心愿的准备。虽然此前他已经降服了斑疹伤寒、Q热、新疆出血热三个恶魔，具备了与立克次体急性传染病过招的经验，但流行性出血热比上述三个恶魔更为凶险。在他接受这一任务时，世界上还没有人分离出流行性出血热的病原来。

死神已经抓住了他，但被他挣脱了

“纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。”如果说从书本和资料上看到的流行性出血热疫情令人闻之色变的话，那么，亲历疫情则令人触目惊心，不寒而栗。回想1966年在陕西省周至县和长安县（现西安市长安区）进行疫情调查的情景，孙柱臣就如噩梦缠身，寝不安席。那时，正值周至县的出血热流行高峰期，他亲眼看到：当地的医院、卫生院全部被出血热病人住满了，甚至连过道里、房檐下、院子里都摆上了病床。尽管医院竭尽了全力，但因为没有特效药，病人接连不断的死亡。太平间的尸体一个挨一个，尸满为患。让他刻骨铭心、终生难忘的是一个从秦岭送下来的小伙子，当晚八点半就死了。这个小伙子身体很棒，是家里的顶梁柱，因为上秦岭修路，住在简陋的工棚里被螨虫咬了。据当地医院介绍，很多病人都来自秦岭的筑路工地。死者的家人呼天抢地的哭声像刀子在割他的心，而他只能眼睁睁地看着病人死去却爱莫能助，力不从心。他能做的工作，是和防疫站的人一起去工地进行公共卫生教育，指导筑路工在工棚周围挖防鼠沟、用捕鼠工具灭鼠、将剩饭剩菜集中处理，如此而已。那时他就下定决心，一定要把流行性出血热疫苗研制出来。

现在他接受了卫生部下达的任务，嫌在兰州和陕西疫区来回跑太浪费时间，索性把研究室搬到了疫区长安县。那时“文革”刚结束不久，实验室的设备和检测手段还相当的原始落后，他只能先从基础工作做起。先把黑线姬鼠与人发病之间的关系弄清再说。他带着助手，通宵达旦地趴在老鼠洞口，隐蔽观察其生活习性，以至于老鼠之间如何联络、如何打架、如何交配、如何生崽，等等，他都摸了个一清二楚，逐渐弄清了流行性出血热在鼠间传播的规律，确认了流行性出血热传播的媒介就是螨虫。尤其可喜的是，他从带毒老鼠身上成功分离出两个立克次体野毒株，分别被命名为“Lk”株和“Lh”株。后查文献知道，他分离野毒株的时间，比韩国学者李镐旺从汉滩河黑线姬鼠身上分离出“汉滩病毒”的时间稍早，在世界上属首次分离成功，但因论文发表在后，“首次”花落他家。那时论文意识不强，这也算一个教训，且不去说，只说就是在分离毒株的工作中，孙柱臣的手指被一只黑线鼠咬了一口，虽然进行了比较严格的消毒处理，但他预感到自己多半要被感染了！那时他是怎么想的我们也无法考证，因为他已“千古”了，只知道已经很长时间没有回家的他突然要回家看看。孙柱臣夫人梁玮英回忆说：

可能他觉得不对了，回来了。因为他看的病人多了，估计自己被感染上了。回来以后，那天正好是星期天，他就过来（我这里）了（当时他们夫妻还各住各的单位，梁住药检所）。一看他脸红，我问：“你感冒了吧，怎么啦？”他说：“感冒了，没关系，没事”，就是不说（可能感染了出血热的事）。他知道我想做一件罩衣，布买了，他说：“你不是还没做吗，来，我给你做。”他这个人什么都爱好，我有个缝纫机，为了孩子可以缝缝补补，他比我会踏。当时他就给我裁，比着我的旧衣服学着裁，裁完以后就缝纫，当天就给我做出来了，做得还挺像样，最后就剩钉扣子了。中间我劝他：“你急什么呢？我不急着穿。”他不听我的话，非要做出来不可。我那时候不知道他为什么急着要做出来，反正就是家庭日常生活，你喜欢做就做吧！就不再阻止他。做完，他晚上就回（兰州所）去了。第二天星期一了嘛，他知道不行了，就马上跟医务室的马大夫把情况说了，“我得赶紧（去）住院，如果（出现）什么什么情况，你给关照着点。”马大夫一听说他感染上出血热了，就赶紧把他送到医院去了，是传染病医院，（在黄河）桥那边。一住进去，他马上给大夫说清楚：“现在没什么药（可治），如果我休克了，你马上给我输升压药。”因为一休克血压就马上降下来，（病人）就死在血压骤降上。头一天他住院，第二天早上，大夫给他检查身体，一翻身就休克过去了。因为听了前面交代，马上给他输液，同时打电话告诉（兰州所）医务室。马大夫马上汇报给党委，那时党委书记是杨清风，红军老干部。接着他给我打电话：“孙柱臣住院了，你赶紧过来。”我就从药检所赶紧赶到医院门口，见马大夫他们都在医院门口等着我。我进去一看，他正输着液。杨清风书记很重视，叫他们到医药公司把最好的增压药（拿来）给他输，同时马上发电报向陕西那边求援。陕西省的防疫站、卫生厅对孙柱臣都很熟悉，马上派了两个大夫坐专机赶过来，（当天）下午就到了。到了后开中药，我一看人参就（用了）很重的量，一大把。我分析（是为了）增强（他的）抵抗力吧。那个大夫说：“他喝完药以后，能够有大便出来，就有救了。”喝了以后，第二天他能大便了，病情有所缓和。一看他有救了，大家的心就放下来了。可我看挺伤身体的，他还输着液，发着烧呢！他还叫我“走远点”，怕传染给我，我说：“没关系，这个时候我怎么都得陪着你。”他好了以后，全身一层皮脱了。出院时，大夫叫他休息3个月，可他回家十天不到，又上班去了……”

从梁玮英的叙述来看，孙柱臣那时之所以急着回家，是想给妻子留下最后一个念想。作为一个长期研究出血热的专家，他完全知道自己已经被感染了。出血热的初期症状是“三红三痛”：眼睛、面部、胸部，又红又痛。这些症状，在他的身上已经出现了。也许因为他们夫妻都是事业型的人，平时各忙各的，感情没有那么细腻，梁玮英压根就没有想到他感染了出血热。

我们没有权力指责梁玮英“马虎”，与孙柱臣一样，她也是本单位的栋梁。梁玮英毕业于南京药学院分析化学系，被分配在甘肃省药检所工作。这个所当初是白手起家，药品检验的那一套，是梁玮英带着大家建立起来的。两口子虽然都在兰州工作，但两个人的工作单位相距甚远，公交是有，但公交车隔四五十分钟才有一趟。他们是同在一地的“牛郎织女”，各住各单位的单身宿舍，如不出差，一星期才能相聚一次。孙柱臣周六坐公交来，周日下午赶回去，他怕周一坐公交赶不上趟。老是这个样子也不是办法，生研所的领导多次来劝梁玮英，希望把调她过去，也好照顾孙柱臣，但药检所死活不放人，“我们的业务骨干不能给你”，梁玮英也舍不得离开自己亲手建立起来的实验室。就这么一直拖着。其实，梁玮英对孙柱臣的身体状况是很担心的。他出生、成长在秦皇岛海边，那里海拔几乎为零，调到兰州，海拔近千米，让他很不适应，骑自行车骑快了就会气喘吁吁。医生说他患了高山病。他出差很多，每次从海拔低的地方出差回来，一进门就坐在椅子上喘气，好长时间才能缓过劲来。一到冬天，他很容易感冒，一感冒就又咳又喘，但他不到发烧不会去医务室，总是强撑着照样工作，结果气管炎慢慢发展为肺气肿、肺心病。这次孙柱臣住院后，见病床上的丈夫生死难卜，她非常后悔，家庭中的许多事像放电影一样在她的脑子里反复回放。这个人太需要有人照顾了，可自己只知道埋头工作，给他的照顾太少了。孙柱臣往往不能按时下班，到食堂后菜卖完了，他就买两个馒头就着大蒜凑合一顿。结婚以来，她还没有给孙柱臣做过一顿饭，再说她也不会做饭。孙柱臣从来不管钱，两人的工资都是由梁玮英管理，每月发工资后要给双方父母各寄30元，剩下的才能自己用。那时候一个大学毕业生工资才几十元，寄走60元以后，手头就很紧张了。孙柱臣出差多，但那时只有在火车上才有每天0.8元的补贴，出差是个赔钱的“买卖”。孙柱臣是研究室主任，每到一地难免要请手下撮一顿，每次回来都不敢去报账，因为亏了一大块。借公家的钱还不上，便找梁玮英要，有时要等两三个月才能补齐。后来梁玮英摸到了这个规律，便预先给他存点钱，等他出差时再给他。从两人的家庭情况来说，他们的婚姻谈不上门当户对。孙柱臣出生于矿工家庭，从小就在海边摸鱼捉虾补贴家用，孤身到北京上中学，靠早晚打短工筹集学费，夏天衣服上总是有汗碱画下的“地图”。与他同宿舍的舍友是一位中共地下党员，这个人影响了孙柱臣一辈子。而梁玮英出生于上海（原籍广东）一个经济比较优裕的家庭，小学、中学都是上的上海最好的学校，虽然抗战爆发后父亲被遣散了，全家就靠一点遣散费生活，住处也被日本人抢占，但最后总算在英租界租到了一个狭小的住处。就这也比孙柱臣缺吃少穿的生活要好得多。孙柱臣在家里从来没有发过一次脾气，总是处处让着梁玮英……现在丈夫挣扎在死亡线上，梁玮英含着眼泪为他祈祷：这么好的一个人，不能这样就让他走了，他的心愿还没有了却，我欠他的还没有还清。

在这次生死考验之后，梁玮英下定了调到生研所的决心。调动的过程相当曲折，最后是做了一笔“交易”才调动成功的。甘肃省药检系统办了一个学习班，让梁玮英当老师，要她把学员培训出来，培养好接班人，才能放人。

“要干就干别人没有的”

孙柱臣从死神手里挣脱出来，休息不到十天就上班了。此时已是1984年。接下来的工作是对野毒株进行减毒，使它变成可用于生产疫苗的减毒株。但因为出血热立克次体是强毒，兰州市有规定，强毒一律不得进市区。孙柱臣只好在毗邻兰州的永登县的一条山沟里找了一栋房子，建起实验室。就是在这条山沟沟里，孙柱臣课题组成功将“Lk”和“Lh”野毒株培育成可用于生产疫苗的减毒株。其中的艰辛且不去说，只说这项工作他们整整花了近两年时间。

拿到减毒株之后，他们就可以回到兰州生研所试制疫苗了。要做成一种什么样的疫苗呢？孙柱臣专程到北京相关单位进行检索查询，发现世界上还没有亚单位分子水平的出血热疫苗，于是决定：“要干就干别人没有的。”

对他的这个决定，不少人开始感到不理解。有了毒株，用传统方法制作疫苗是相对容易的。反正我国还没有出血热疫苗，能做出疫苗也是国内第一。而要搞出血热亚单位疫苗，世界上还没有现成的经验可供借鉴，虽然北京所、武汉所此前已经搞出了A群流脑亚单位疫苗，但那是菌苗，而出血热是立克次体，二者的性质是不一样的，要做，必须一点一点的慢慢摸索，最后还可能功亏一篑，风险太大了！如果失败了，不要说对不起这个对不起那个，首先是对不起自己。为分离野毒株，课题组在陕西的长安整整待了4年；为培育减毒株，又在永登的山沟里待了两年。

但是，孙柱臣固执地坚持要搞亚单位疫苗。他认为，如果按传统方法来制作出血热疫苗，病毒中有用的没用的都在里头，这是引起副反应的主要原因之一。而亚单位疫苗是很纯的，通过化学分解和控制性的蛋白质水解方法，提取出血热立克次体的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段（即主要的保护性免疫原存在的组分）来制作。虽然这个分解、提取、筛选的过程很长、很烦琐，但做出来的疫苗产生了质的飞跃。用来注射，用量很小，效果很大。我们研究疫苗要为接种对象着想，要拿出最好的东西献给他们。

为加快研究进度，孙柱臣天天都加班加点，中午也不回家吃饭，由梁玮英把午饭送到他的实验室。他觉得这样给妻子添了麻烦，不让她再送饭来，每天午餐就是一包方便面。

要研制亚单位流行性出血热疫苗，用过去的那些原始工具是不可能的。在孙柱臣团队艰难跋涉的时候，1991年流行性出血热疫苗的研究被列入国家“八五”医学攻关项目。国家拨给了比较充裕的研究经费，研究所需的一些先进的仪器设备有钱进口了。孙柱臣团队如虎添翼，研究进度大大加快，经采用控制性蛋白质水解方法，终于抓到了出血热立克次体蛋白结构中的三个具有免疫活性的颗粒，即G1、G2和N。G1、G2是病毒薄膜表面嵌镶的两个刺凸，N是核心抗原。经过大量试验，找到了这3个颗粒如何提取、如何纯化的方法。梁玮英回忆说：“他那个是很纯的，把病毒上面的这3个颗粒提出来。要做的实验很多，需要看的书也很多。他用的新技术，什么‘层析’啊，什么‘过柱’（柱色谱）啊，这些。pH多少，要一点点摸；用电泳，看它有几个代……一边做实验一边思考，怎么把疫苗做得最好。我到他科室里面，发现墙角上摞了好几摞记录纸，是一张一张的，实验数据都记录在上面……最后制成了具有免疫活性的亚单位组分疫苗。”

科学的成果从来都是为那些敢于下地狱的人准备的，就像孙悟空跟随唐僧去西天取经一样，必须经过九九八十一难，才能修成正果。经过前后20多年的艰辛奋斗，孙柱臣主持研制的流行性出血热亚单位疫苗，终于通过了国家评审，1992年底获得生产文号。他的出血热疫苗有两种，一种是针对黑线姬鼠型的，一种是针对家鼠型的。

流行性出血热疫苗被列为“八五”国家医学重点攻关项目时，成立了一个协作组，牵头人为中国药品生物制品检定所的俞永新院士，统一协调全国三个课题组进行研究攻关。除孙柱臣课题组外，还有上海生研所与浙江省防疫站组成的联合课题组、长春生研所与中国预防医学科学院组成的联合课题组，这两个课题组分别从黑线姬鼠和家鼠身上分离出出血热病毒，并继孙柱臣之后分别制作成功出血热灭活疫苗。

1993年8月，孙柱臣研制的流行性出血热亚单位疫苗通过国家新药评审，兰州生研所建成一个年产100万人份疫苗的生产车间。1997年12月，孙柱臣研制的流行性出血热亚单位纯化灭活疫苗获国家科技进步一等奖，这在兰州生研所的历史上还是首次。

孙柱臣获奖后还有一个遗憾，虽然疫苗在病毒上是亚单位的，组分的，但生产用的细胞是动物原代细胞，尽管在提纯上做足了功夫，但里面仍然有残存的动物蛋白。因此，他又开始研究用非洲绿猴肾传代细胞（VERO）来代替原代细胞进行生产，以将疫苗的副反应降到最低限度。可惜他的身体因长期透支已经非常虚弱了。兰州所为了照顾他，专门在他家里放了氧气瓶，下班就可以吸氧，但是光靠治疗和吸氧已经没法阻止他的肺心病日益加重了。1998年2月，孙柱臣不幸因病去世，享年70岁。此时距他在北京领奖的时间仅两个月！

可以安慰他在天之灵的是，他生前领导的实验室研制成功了非洲绿猴肾（VERO）流行性出血热疫苗，并于2005年拿到了生产文号。如果他能听到这个消息，九泉之下的他应该会露出微笑。

第二十四节 甩掉“乙肝大国”的“帽子”

“乙肝大国”，这顶戴在我国头上的“帽子”和曾经的“东亚病夫”一样，令人惭愧。乙肝难治，制作乙肝疫苗更难。因为乙肝病毒不能在实验室培养，所以传统的疫苗制作方法便显得无能为力。直到“澳抗”（HBsAg）被发现后，乙肝疫苗的研制才露出了曙光。我国的乙肝疫苗研制从1972年开始起步，由北京生研所率先研制出实验性乙肝疫苗。国家“六五”“七五”规划，都将乙肝疫苗列为重大科技攻关项目，成立了以原北京所所长赵铠院士为首的乙肝疫苗攻关协作组，先后成功研制出血源乙肝疫苗和基因工程重组乙肝疫苗，并分别获得全国科技进步一等奖。一种疫苗连获两个全国一等奖，在科技奖励史上是绝无仅有的，足见国家对控制乙肝的重视程度。此后，赵铠院士又积极建议，引进了美国默克公司的基因工程重组酵母乙肝疫苗生产线，使我国的乙肝疫苗的生产一步跨入工业化生产的时代，从而保证了乙肝疫苗的充足供应。在接种乙肝疫苗以前，全国有6.9亿人曾感染过乙肝病毒，每年因乙肝病毒感染引起的相关疾病死亡人数约有27万。接种疫苗后，乙肝感染率和死亡率逐年下降。2012年5月，世卫组织证实我国实现了将5岁以下儿童慢性乙肝病毒感染率降至2%以下的目标。“乙肝大国”的帽子甩掉了，但要彻底消除乙肝，还有待时日。

“乙肝大国”这顶帽子的名字不好听，却曾经是符合实际的。1992—1995年，在全国范围内进行的病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国人群HBV（乙肝病毒）感染率为57.6%，HBsAg（乙肝表面抗原，即“澳抗”）携带率为9.75%。也就是说，全国有6.9亿人曾经感染过HBV，其中1.2亿人长期携带HBV。据专家估计，全国患慢性乙肝的人高达2000万。数字这么大，说你“乙肝大国”不算冤枉。

原长春所所长、研究员张权一回忆说：

20世纪七八十年代，我国乙肝感染比较严重，发病比率很大，发病之后慢慢就会出现肝硬化，之后是肝腹水，治疗一段时间还会复发，反复几次，这个人就会不治身亡。死亡率非常高……

在我省（吉林）四平市有个小型工厂，就因为工人得乙肝的多，最终导致停产。当时国家有规定，得了乙肝的人单位就得给发糖，发营养品，还要给放假休息。一个小工厂也就一二百人，如果一半的人得了乙肝，工厂就没法儿生产了。

乙肝同时也是一个重要的社会问题。有一家娶了个媳妇，后来发现她是一名乙肝病毒携带者。按照当时国家的防治措施，如果家里有乙肝病毒携带者是要分居的，不能在一个桌子上吃饭，也不能共用餐具，这个媳妇觉得受到歧视和屈辱，后来上吊自杀了。

在30世纪70年代末期乙肝疫苗诞生之前，我国预防乙肝的主要措施是切断传染途径，就是像张权一上面所说的那样，媳妇儿也不能同桌吃饭。这种方法起到了一定的作用，但不能有效降低乙肝的发病率和HBsAg的携带率。事实证明，要有效阻止乙肝的流行，还要依靠疫苗。

但是，因为乙肝病毒不能在实验室进行离体培养，所以制作乙肝疫苗不能沿用其他疫苗的制作方法，不能走分离病毒获取野毒株—培育减毒株—培养病毒—制作疫苗这条路子。各国科学家都因此而苦恼不已。

直到1963年，美国医生巴鲁克·布隆伯格（Baruch S·Blumberg）在澳洲一个土著人的血清中发现了一种特殊的蛋白质条带，将其命名为“澳大利亚抗原”（简称“澳抗”），即HBsAg（乙肝表面抗原）。从此，人类开启了运用HBsAg研究、治疗和预防乙肝的序幕，布隆伯格也因此获诺贝尔医学奖。

我国从1972年开始从乙肝病毒携带者的血液中分离提取HBsAg的研究，最早参与研究的人中包括北京生研所的谢彦博等。1977年，北京医学院（现北京大学医学部）从乙肝患者的血清中提取HBsAg，用甲醛灭活试制乙肝疫苗。1978年，北京所的巩志立等在纯化的HBsAg悬液中，加入氢氧化铝佐剂，制成了实验性疫苗，试种乙肝患者后，证明可产生对乙肝病毒的免疫和保护性抗体。北京所一看苗头很好，便在所内成立一个协作组试制乙肝疫苗。第一步先做出诊断用品，接着做出少量的疫苗，试验效果很好。1981年用于母亲“澳抗”阳性的新生儿，检验母婴阻断效果。原北京所所长、中国工程院院士赵铠说：“母婴传播是乙肝的一个重要传染途径，一般来说母亲是‘澳抗’阳性，生出的孩子也是阳性。孩子一出生就给他打疫苗，这叫阻断，就是不让母亲把肝炎传染给孩子。这个试验是北京所的王永庆在沈阳一家医院里做的，证明阻断率高达90%。”

乙肝血源疫苗——第一个国家科技进步一等奖

人民迫切需要乙肝疫苗，中国迫切需要摘掉“乙肝大国”的“帽子”。

“六五”（1981—1985）期间，鉴于北京生研所试制的血源疫苗曙光初现，乙肝血源疫苗的研制被列为国家科技重点攻关项目。这个项目分为两大课题：一是乙肝血源疫苗的研制和中试，由北京所的巩志立、赵景杰和中检所的李河民、胡宗汉共同承担；第二个课题是乙肝母婴传播阻断方法的研究，由中国预防医学科学院病毒所刘崇柏主持，中检所胡宗汉和北京所的有关人员参加。

中国工程院院士赵铠是我国著名的医学病毒学家和疫苗科学家，是我国生物制品行业第二代疫苗科学家的杰出代表。他1954年毕业于复旦大学，毕业后一直在北京生研所从事病毒疫苗的研发工作，先后担任研究室主任和所长。我们在前面第八章介绍了他痘苗研制中创造了“200个鸡胚1头牛”的“神话”，主持研发的细胞培养痘苗生产技术在全国各大生研所推广，为我国消灭天花做出了重要贡献。风疹减毒活疫苗是他的第二个杰作，他分离培育出了BRD—1125风疹病毒减毒株，成功用人二倍体细胞（2BS）制作出活疫苗。他是我国血源乙肝疫苗的牵头人和主要研制者之一，是基因重组痘苗乙肝疫苗的主要研制者之一，是引进美国默克公司基因重组酵母乙肝疫苗的始作俑者。他回忆说：

“六五”是1981年开始的。在这以前，我没有参加这项工作，中检所的李河民所长建议找一个人来牵头，后来就找到我。原因是我搞天花、搞风疹疫苗都做成功了。我是1982年才参加进来的，让我当攻关负责人，主要是抓合作，两大课题组分头进行研究，我都参加……我们合作攻关是按照灭活疫苗的思路来做，就考虑怎么纯化，怎么灭活。最终确定了几条：在献血员里面要选高滴度的阳性血浆；用多种措施纯化，纯化过程中间分几次区带离心，还要加胃酶消化；分三步灭活，用胃酶、用尿素、用福尔马林。这样就使得疫苗更安全了。为什么采取这么严格的措施呢？因为当时做的疫苗，我们在哈尔滨做观察，效果很好，抗体也很高，但测定有核心抗体。这说明疫苗的纯化度不好，还有病毒的颗粒。当时对国外的疫苗我们也做了测定，发现也有核心抗体，但比例小。所以我们重点在纯化上改进，在检测上加强。纯化疫苗出来后，先打豚鼠，看看产生不产生核心抗体。中检所负责检定和标准的制定，检查还有没有“戴斯”颗粒，就是乙肝病毒。他们做了很多实验，最后确定要靠电镜检查，必须要看几个视野，每个视野要看多少，定标准。最后证明没有残存病毒了，到八三、八四年就做临床观察，八五年就基本上完成了，疫苗做成功了。另外他们做母婴阻断的一个组，一看阻断力很强，疫苗分别用30微克、20微克、10微克试验，确定用30微克效果最好。但假使妈妈是阴性，就只需用10微克。阻断疫苗共打3针，对阴性妈妈我们叫“1、1、1”，一次10微克；阳性妈妈叫“3、3、3”，一次30微克。但当时我国医院的妇产科还没有做到对每个孕妇都做乙肝感染检查，那怎么办？后来采取了中间办法，用“3、1、1”。以保证她即使是阳性也能阻断。这样免疫程序跟计量都确定了，就跟部里汇报，然后报批。这个疫苗是我国新药审评中心成立以后批准的第一个产品，审评会是在中丹培训中心开的。会开得很大，在中丹的大教室里，上午做报告，大家讨论，下午他们审评委员会就在楼上开会审评。

妈妈传染新生儿的方式有两种，一种叫宫内感染，妈妈“澳抗”是阳性，E抗原也是阳性，怀孕的过程中就感染胎儿了，这个比例很小，5%左右；绝大多数是尾产期感染，就是生出来以后感染。分娩的时候，孕妇排了好多血，这个血里面都有表面抗原，这个血粘在婴儿的眼睛、嘴巴上，通过粘膜进去就被感染了。怎么让新生儿不感染？新生儿一出生最好立即、至少也要在24小时以内给他注射疫苗。后来卫生部发文，要求新生儿免疫，携带率就下降了，宫内感染的和尾产期感染的加在一起，阻断率可以达到90%。这样，血源性乙肝疫苗就推广了，社会效益和经济效益都很大。这个项目后来评到国家科技进步一等奖。

因乙肝疫苗的需求迫切，1985年卫生部采取了一个超常措施，指示在中试期间即开展生产技术的推广应用，让长春、兰州、上海三个生研所也参加协作组，分享技术资料。这三家于1986年开始生产疫苗。北京所在获得新药证书后，又采取技术转让方式推广生产技术，这样全国就有7个单位生产乙肝血源疫苗，年产量可达2000万人份，能基本满足全国新生儿、学龄前儿童及其他高危人群的免疫需要。

长春生研所是1983年参加协作组的，原所长、时任乙肝疫苗室主任的张权一回忆说：“北京所作为组长经常组织各个所在一起研究，成果共享。在那个年代，各个所之间都特别团结，没有互相保密之说，如果哪个所有新的发现，或者有新的进展，就会迅速和其他所通气。当时世界卫生组织也非常支持和关心这项研发，经常组织世界性的会议，让大家进行交流。”

当时，还成立了一个工作小组来推广研究血源疫苗。赵铠回忆说：“一般都是5个人，中检所李河民，我一个，长春张权一，兰州殷绥亚，上海郭盛淇。除郭盛淇外，其他都是所领导。每年开一两次会。还由卫生部药政局的沈岩带队，到韩国和日本考察。我们与他们的血苗水平都差不多，但日本的小量实验做得比较好，所以有段时间一个日本专家叫高桥的，到我这里来，一起合作。世卫组织总部和西太区的专家以及澳大利亚、韩国的专家，也到我们所里来考察这个血苗，都认为还是不错的。为什么大家重视？因为我们是一个‘乙肝大国’，我们做了解决问题，对世界都是做了贡献的。”

乙肝血源疫苗经十多年的广泛使用，证明安全有效，但是这种疫苗有一个天生的隐忧：因为制作疫苗的起始原料是乙肝表面抗原携带者的血液，这就带来四个问题：

第一，为保证疫苗的安全性，在制作过程中必须进行多次灭活以彻底清除可能残存的病毒，否则就可能把病毒传染给接种者，因此灭活和提纯的工艺相当复杂，非常耗时耗工。

第二，因为原料血是表面抗原阳性的，在采血和运输途中必须严防污染，稍有不慎就可能出大问题。

第三，疫苗接种后，乙肝患者越来越少，原料血的供应就越来越困难，面临找不到供血者的窘境。

第四，乙肝表面抗原阳性的供血者虽然是有偿的，但多次采血对他的身体健康会产生不利影响。

因此，虽然乙肝血源疫苗获得了全国科技进步一等奖，但血源疫苗终非长久之计，必须研究出一种新型疫苗来代替它。赵铠回忆说：“开始做血苗的时候，要做大家的思想工作，因为当时疫苗还没有做出来，工作人员就没有疫苗打，做这项工作就得冒点风险。当时建血站很困难，它不像采健康人的血，采血者和供血者都是健康人，不存在感染的问题，而采乙肝表面抗原阳性者的血，你控制不好，管理不好，人之间可能有交叉感染。血站都在外地，生产在北京，运输也是大问题。因此，我们就想用基因工程疫苗来代替血苗。”

基因工程乙肝疫苗——第二个国家科技进步一等奖

基因重组乙肝疫苗被列入“七五”（1986—1990）国家科技重点攻关项目。基因工程又叫DNA重组技术，或叫基因拼接技术，就是将不同来源的基因按人的设计在体外构建杂种DNA分子，而后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性，获得新品种、新产品。

国家科技部在组织专家充分论证后，决定分三个表达体系分头研制攻关：第一是重组酵母乙肝疫苗的研制，由上海生研所承担；第二是重组CHO（仓鼠卵巢细胞）乙肝疫苗的研制，由中国预防医学科学院病毒所和长春生研所承担；第三是重组痘苗乙肝疫苗的研制，由中国科学院上海生化所和北京生研所承担。中国药品生物制品检定所承担所有研制疫苗的质量检定和疫苗效果评价。

基因重组乙肝疫苗是指将乙肝表面抗原的基因重新组合到载体细胞内进行无性繁殖，并使乙肝表面抗原基因在载体中表达，从而达到免疫的目的。上面所说的酵母、CHO细胞和痘苗都是载体。

制作乙肝基因重组疫苗一般要分四个步骤完成：第一步是获得乙肝表面抗原的基因；第二步是将乙肝表面抗原基因的DNA片段与载体DNA片段在体外进行连接，这中间要进行DNA的剪裁、拼接、重组；第三步是将重组体DNA分子引入宿主细胞，即上面所说的酵母、CHO及痘苗细胞中；第四步是筛选表达最好的生物体进行疫苗制作。重组酵母乙肝疫苗的研制因种种原因而中断，其他两个表达体系的乙肝疫苗都研制成功了。说起中科院上海生化所与北京所合作研制痘苗乙肝疫苗，赵铠回忆说：

当时北京所主要是生产血源乙肝疫苗，开始没有参加这项工作。在科技部召开的全国科技奖的颁奖大会上，我碰到了上海生化所叫李赛民的，他跟我讲他在做（乙肝）基因工程疫苗研究，用痘苗病毒表达。他说要开个鉴定会，请我去参加。我就到了上海生物化学所，一听他用的病毒是天花野病毒，不是疫苗株；另外，他的思路是想做活疫苗，重组以后跟过去预防天花种牛痘一样来给大家接种。这里面有两个问题，我跟他讨论：第一个，你的毒种是野毒株，不能用于生产，生产必须要疫苗株；第二个，如果做活的，你给他接种了，表面抗原表达了，第一次可能引起免疫反应，但你要加强的时候，痘苗病毒就不繁殖，就不能有加强作用。他一听有道理，那么，怎么改变思路呢？我说应该做灭活的。痘苗病毒培养以后，表达出来表面抗原，跟血源疫苗一样从培养液里面提取表面抗原，之后做疫苗。这个疫苗和血苗一样，但不是从人的阳性血里面提取表面抗原，而是从培养的病毒，从培养液里面、培养细胞里面去提取。重组的，是表面抗原里面的一段基因，整合到痘苗病毒的基因组里面去，抗原在里面，痘苗病毒繁殖，它就释放表面抗原，就把他提取出来。这个工作后来又做了临床，阻断率当时有76%—78%，不如血苗的，但是能阻断70%就符合要求了，所以拿到新药证书。我们和生化所合作做的是重组痘苗表达的，病毒所跟长春所合作做的是CHO细胞表达的，这两个课题合在一起，也得了国家科技进步一等奖，所以乙肝疫苗得了两个一等奖。

基因重组乙肝疫苗虽然研究成功了，但在生产工艺上还必须手工作业，不能工业化大生产。北京所的重组痘苗乙肝疫苗生产，必须用鸡胚细胞来培养，效率低下。按照国家的免疫计划，光是给新生儿和学龄前儿童注射乙肝疫苗，就需要数千万人份，靠这种手工作业方式来生产远远不能满足接种的需要。在一次国际会议上，赵铠了解到美国默克（MERCK）公司的重组酵母乙肝疫苗已经工业化生产了，便向卫生部和国家计委建议引进默克公司的工业化生产线，来解决乙肝疫苗的急需，同时也能让我国在重组CHO乙肝疫苗和重组痘苗乙肝疫苗基础上再多一个重组酵母乙肝疫苗。他的建议获得批准，于是开始了与默克公司谈判。

美国默克公司总裁当了一回“白求恩”

1988年，北京生研所与深圳康泰公司联合与美国默克公司商谈转让重组酵母乙肝疫苗生产技术。默克公司知道中国是一个“乙肝大国”，在70年代到90年代初，将近有10%的中国人乙肝表面抗原阳性，乙肝是导致死亡的第二大疾病。乙肝疫苗在中国是一个多大的市场啊！如果默克的疫苗能进入中国市场，等于抱到了一棵摇钱树，所以默克公司开始只同意出口疫苗，而不同意转让生产线。谈判因此陷入僵局。

如果靠买美国的疫苗来进行乙肝免疫，在当时的中国是一件做不到的事情。美国默克生产的乙肝疫苗，规定在半年内分三次注射，总费用为100美元。在当时，这相当于一个普通中国家庭半年的收入。说白了，就是美国愿意卖，我们也买不起。默克公司总裁、首席执行官、董事会主席罗伊·瓦杰洛斯最终似乎被感动了，同意转让生产技术。瓦杰洛斯回忆说：“我们开始谈判技术转让，价格问题再次出现，我们将价格一再压低……我很焦虑，时间如此紧迫，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭，新生儿在出生24小时之内就应第一次接种疫苗……最后，我提出以700万美元底价将这项技术转让给中国。因为我知道，我们培训中国工程技术人员和派遣默克人员去中国的费用将会大大超过这一数目……几个月后，代表团同意了这一提议。”

用700万美元的价格将重组酵母乙肝疫苗生产技术转让给中国，意味着默克公司在这笔生意中没有盈利。这个决定是默克公司总裁瓦杰洛斯作出的，要说服公司董事会和高管也不是一件容易的事，花了几个月的时间。有人问他“为什么这样做？”瓦杰洛斯说：“因为这是一件正确的事，我认为这是默克公司在20世纪做得最好的商业决策之一，虽然没有利润，但它有望拯救的生命数量超过了默克曾经做过的任何事，50年后中国将根除乙肝疾病。”

经过一年的谈判，1989年9月11日，中国代表团与默克公司签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。合同规定：默克公司向中方提供现有生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺，技术和装备设施等，培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗；中国负责购买设备设施，建造工厂，在北京和深圳两地生产重组乙肝疫苗，两家工厂总产量为4000万剂。默克公司不收取任何专利费或利润，也不在中国市场出售疫苗。

从1990年5月开始，双方按合同规定运转。1993年10月，北京所和深圳康泰公司相继用进口生产线生产出第一批重组酵母乙肝疫苗。赵铠回忆说：

在北京所生产基因工程乙肝疫苗的生产车间（1993年10月）举行落成庆典时，国家卫生部部长陈敏章因正在国外访问而错过了庆典。回国后，他通过秘书与我联系，希望访问我们的工厂，让我带他参观，但不要打扰其他领导。我带他参观我们的生产设施，并向他作了简短介绍。之后，我问他：“您有什么看法？”他没有回答；我再问，他仍然没有回答。我抬头望他，我看见他眼中噙满泪水。

对用默克的生产线生产出来的重组酵母乙肝疫苗的临床观察证明，阻断乙肝母婴传播的效果优于其他乙肝疫苗，阻断率可达90%。

中华预防医学会副会长、中国疾病预防和控制中心原副主任梁晓峰说：“对一个制药企业来说，在此期间接种的疫苗数量足以产生高额利润，但我们知道默克公司将它作为礼物送给了中国，对中国人民来说，这是一件无价之宝。”

的确。在乙肝疫苗这件事上，默克公司总裁罗伊·瓦杰洛斯当了一回“白求恩”。白求恩在抗日战争时期来到中国，挽救了许多中国军民的生命，最后以身殉职，毛主席专门写了《纪念白求恩》一文。瓦杰洛斯无偿转让给中国的两条乙肝疫苗生产线，每年可让数千万中国儿童脱离感染乙肝的危险，功莫大焉，中国人民不应该忘记他。

引进默克公司的生产线每条年产2000万剂疫苗，中国生物工程技术人员通过对引进技术的消化吸收，使每条生产线年产量达到了3000万剂。这样就为淘汰血源乙肝疫苗准备了条件，保证了全国新生儿及其他高危人群的免疫需要。

这两种疫苗的效果如何呢？中检所原所长李河民使用国内外8个研制单位的4个品种，以国产为主的21个批号的疫苗进行了比较研究，在规范接种对象和检测方法的前提下，对868名新生儿、2291名小学生和120名成人的接种观察表明：国产乙肝酵母疫苗对新生儿免疫效果好，与国外同类疫苗免疫原性相同；而重组CHO细胞乙肝疫苗更适合成人使用。

中国工程院院士赵铠说：“后来国家做了好多次调查，过去乙肝表面抗原携带率是10%左右（大于8%就是高流行区），2006年降低到7.18%，现在可能更低。有的报道5岁以下已小于1%，有的地方10岁以下也都小于1%了。过去我们国家是乙肝的高流行区，2006年是7.18%（慢性乙肝患者已比90年代下降了98.5%），相当于中流行区，我们国家计划是2020年或2025年全人群小于2%（2018已为1%，15岁以下儿童已低于0.35%），就是低流行区了，跟欧洲美洲情况就一样了。乙肝疫苗的社会效益是很大的。”

据国家疾控中心的数据，1992年以来，接种乙肝疫苗使约9000万人免受乙肝病毒的感染，5岁以下儿童乙肝病毒携带率从9.7%降至2014年的0.3%，儿童乙肝表面抗原携带者减少了3000万人。2012年5月，世卫组织证实我国实现了将5岁以下儿童慢性乙肝病毒感染率降至2%以下的目标。

我国“乙肝大国”的帽子已经被摘掉了，但彻底消除乙肝还有待时日。

第二十五节 计划免疫的疫苗从哪里来？

计划免疫是咱们中国的创举。我国计划免疫的最大成就是消灭了天花和消除了脊髓灰质炎，有效控制了绝大多数传染病。打仗要有子弹，免疫要用疫苗，疫苗的品种多少和产能高低，决定着计划免疫的程序。2009年1月1日前，我国计划免疫程序中只有卡介苗、百白破、麻疹、脊灰4个疫苗，能防6种病；从这一天开始，我国实施扩大儿童免疫计划，列入程序的有15种疫苗（含3种应急接种疫苗），能防18种病。用于计划免疫的疫苗属于一类疫苗，而生产一类疫苗是利润很低甚至是赔本的。那么，为我们提供一类疫苗的是谁呢？过去主要是卫生部所属的六大生研所，现在主要是国药中国生物股份有限公司（中国生物）。

计划免疫是国家行动，提供疫苗的是中国生物

值得骄傲的是，计划免疫是由我国首创的。

这是一个逼出来的创造。在20世纪60年代以前，世界上还没有“计划免疫”这个词。之前的疫苗接种基本上是应急性的，像消防队灭火那样，哪里发生了疫情就赶紧去接种有关疫苗。应该肯定，应急接种是控制和扑灭疫情最有效的手段，但对传染病来说，应急接种是被动防御，而非主动进攻，可扑灭疫情却不能消灭传染病。该如何是好？民间藏高手，州县出高人。就像海洋季风一样，传染病的发生也是有季节性的。进入60年代以后，我国有不少县、市不等某种疫情发生就未雨绸缪，主动出击，有计划地给儿童和易感人群接种相关疫苗，出现了一批率先消灭脊髓灰质炎、麻疹、白喉等传染病的县、市（地区）。在全国范围来说，由于从1950年开始全民种痘，到1961年就消灭了天花。上述这两个事实昭示人们，计划免疫是消灭传染病的不二法门。计划免疫就是按规定的免疫程序有计划地接种疫苗。可惜因那时我国的疫苗生产能力有限，计划免疫只能在少数有条件的地方实施，在全国推行还做不到。直到1978年9月12日，卫生部发布了〔78〕卫防第1252号文件——《关于加强计划免疫工作的通知》，计划免疫在全国推开。列入计划免疫程序的是所谓“四大王牌”疫苗：卡介苗、百白破、麻疹、脊灰。

此前，世卫组织受我国计划免疫实践的启发和其他国家的经验，于1975年提出了“扩大免疫规划（EPI）”的概念。1978年，第三十一届世界卫生大会通过了《阿拉木图宣言》，强调将EPI作为初级卫生保健的重要组成部分，并于同年11月成立了世卫组织“扩大免疫规划”全球顾问组，我国专家陈正仁、章以浩、苏万年等先后应邀担任顾问。

EPI概念与我国的计划免疫可谓异曲同工。我国自参加EPI活动后，计划免疫工作更加规范，如疫苗的“冷链”建设，最早就是与联合国儿童基金会合作进行的。国家领导人接见联合国和世卫组织的有关人员，并在联合国儿童基金会提出的普及儿童免疫（UCI）文件上签字，对中国在1990年实现UCI目标做出了郑重承诺。实现这个目标的步骤简称为“三个85%”：1988年以省为单位1岁以前儿童接种率达到85%；1990年以县为单位接种率达到85%；1995年以乡为单位接种率达到85%。1985年，国务院批准成立了由卫生部、国家教委等多部门负责人参加的全国计划免疫协调小组，并规定每年4月25日为全国计划免疫宣传日（儿童免疫日），每到这一天，国家主席或国务院总理亲自参加接种活动；1989年全国人大常委会通过了《中华人民共和国传染病防治法》；1991年我国政府签署了世界儿童问题首脑会议通过的《儿童生存、保护和发展世界宣言》和《执行九十年代儿童生存、保护和发展世界宣言行动计划》，全国人大将计划免疫目标列入国民经济和社会发展“九五”规划，国务院颁布了《九十年代中国儿童发展规划纲要》；至于主管此事的卫生部更是尽心履职，制定了各种配套法规和具体实施办法。

我国计划免疫所取得的成就举世公认。1989年3月、1991年3月和1996年3月，经我国卫生部、联合国儿童基金会、世界卫生组织联合评审，确认我国已按期实现了上述“三个85%”UCI目标。中国向世界的承诺兑现了。计划免疫所针对的传染病发病率大幅下降，如百日咳发病率从1978年的250/10万左右下降到1988年的20/10万以下；麻疹发病率从130/10万左右下降到10/10万以下；白喉发病率从1978年的2.1/10万左右下降到0.1/10万以下。

2008年5月，我国又制定了扩大儿童免疫计划，计划免疫进入了一个新阶段，免疫程序从2009年1月1日前的4种疫苗防6种病到14种疫苗防15种病，分别为卡介苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、脊灰疫苗、无细胞百白破疫苗、白破疫苗、麻风疫苗、麻风腮疫苗、乙脑减毒活疫苗、流脑A和A+C疫苗，以及3种应急接种疫苗：出血热疫苗、炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗。这就是扩大免疫计划中的15种一类疫苗。2016年，又对脊髓灰质炎疫苗进行调整，用二价减毒活疫苗替代三价减毒活疫苗，接种的第一剂次由灭活疫苗替代减毒活疫苗。自此，计划免疫的疫苗由“四大王牌”增加为“十五大王牌”。

疫苗是计划免疫的“武器弹药”。为我们提供一类疫苗的过去主要是卫生部直属的六大生研所，即现在的国药中国生物技术股份有限公司（中国生物），还有主要供应脊灰疫苗的中国医学科学院医学生物学研究所（原昆明所）。换了名称，其实还是一家人。原六大所不仅是一类疫苗的提供者，还曾经是卫生部医学科学委员会计划免疫专题委员会的办事机构，专题委员会的秘书处设在北京生研所，全国六大区的计划免疫协作委员会的秘书处分别设在六大生研所。各级计划免疫工作人员，最早是由六大所负责培训的。

如今，中国生物是我国疫苗等生物医药的“国家队”，为计划免疫提供80%以上一类疫苗；是重大应急的“突击队”，在出现重大疫情、重大自然灾害或其他需要应急接种的情况时，无一例外地冲在前头；是国家重大活动的“预备队”，在举办亚运、奥运、大型国际会议以及大阅兵等重大庆祝活动时，预备充足的防疫用品以应急需；是“一带一路”倡议的“先锋队”，经济建设的“兵马未动”，疫苗等防疫用品先行开路，帮助“一带一路”建设沿线的相关国家。

应急接种“突击队”的风采

说到我国对计划免疫的重视和生物制品工作者的贡献，给大家讲两个堪称世界罕见的故事，先说《飞奔的“糖丸”》。

1993年，我国的脊灰病例已经下降到0.046/10万，最后一名脊灰患者1994年9月出现在湖北省襄阳县（今襄阳市），从此再无本土野病毒感染脊灰的病例，标志着我国已消除了脊灰这一危害甚烈的传染病。

2000年7月，经国家消灭脊灰证实委员会证实并由中国政府致函世卫组织西太平洋区主任，确认中国已经成功阻断本土脊灰野病毒的传播，实现了消除脊灰的目标。这是继消灭天花之后世界卫生史上的又一奇迹。

既然我国已经消除了脊灰，但是脊灰疫苗为什么还要继续接种呢？因为境外野病毒输入我国的风险继续存在，所以预防脊灰还丝毫不能掉以轻心。2006年邻国缅甸发生脊灰野病毒感染病例。2010年邻国塔吉克斯坦因从印度输入脊灰野病毒而爆发脊灰疫情，随后俄罗斯、哈萨克斯坦、土库曼斯坦相继出现脊灰输入病例。只有700万人的塔吉克斯坦就有四五百人发生急性迟缓型麻痹，最后通过实验室确诊的有400多例。随着在经济上的国际一体化加速，各类人员来往频繁，周边脊灰疫情对我国造成严重威胁。正如中国疾控中心的一位领导所说：“人类处于消灭脊灰的前夜。在达到目的之前，脊灰病毒就像是压在盖子下面的魔鬼，一旦放松，就会跑出来继续危害人类，使我们的努力倒退。”这并非危言耸听。

果不其然。2011年8月，输入性脊灰疫情突然降临到我国新疆维吾尔自治区的和田地区。卫生部立即启动在新疆维吾尔自治区境内的应急强化免疫。

《守望者》杂志2011年12月第4期刊登了通讯《飞奔的“糖丸”》，记叙了为这次应急强化免疫配送疫苗的故事，缩编如下：

8月27日14:30，国药天坛公司（现北京生物制品研究所有限责任公司）先后接到了卫生部疾控局、中国生物集团的电话，要求“尽快做好全疆脊髓灰质炎疫苗的紧急配送准备工作。”当天正值周末，16:00，储运部人员全部到岗，按照公司领导的部署，启动应急响应。他们在一个半小时之内拟定出6套配送方案供卫生部疾控局备选……18:30，储运部经理徐志忠赶到了卫生部疾控局，经过磋商，初步选定了“冷藏车和专机配送”的方案。徐志忠当晚紧急召集物流服务商开会，要求按1000万人份装量，连夜赶制配套冷藏箱并准备所需蓄冷干冰，做好随时航空配送的准备。8月28日一早，储运部按应急预案做好了出库、车辆检修等准备工作，所有人员、车辆、设备进入了待命状态……

29日晚19:00，卫生部《请求帮助向新疆五个地区紧急运送脊髓灰质炎疫苗》的公函到达了公司。

此时，天坛公司已做好了各项准备工作。360个专用冷藏箱已赶制完毕，蓄冷剂调配充分，相关资料和特制的《到货交接单》《装箱单》等单据、文件全部制作完毕，只等一声令下。

在各方面的协调工作做好后，卫生部通知9月2日凌晨装运疫苗的飞机从南苑机场起飞。由于储运部早已进行过了流程预演，所以出库、复核、装箱、填制交接单和装箱单等一系列工作进行得非常顺利，在9月1日日落前完成了所有装车任务。

9月2日凌晨3:00，天坛公司的工作人员在点点星光的陪伴下，开始了疫苗的卸车、装机、码放、核对等一切工作。凌晨4:30，300多个特制干冰保温箱整齐地装满了飞机的货舱。凌晨5:00，储运部5名押运人员和销售部1名业务员登机押运，装载400多万粒脊灰“糖丸”的伊尔-76军机飞上了天空。

此次运送，航线将按顺序起降，分别是北京、乌鲁木齐、克拉玛依、伊犁、喀什、和田六个机场，总行程6000公里，飞行时间约12小时。天坛公司负责押运的人都是第一次乘坐军用运输机，上机后才知道上面没有押运人员的机舱，没有空姐，没有卫生间……同时，因为运输的疫苗必须保证处于低温环境，所以货仓内不能开启暖气。随着飞机的爬升，货舱内的温度急剧下降至10℃以下，大家把能穿上的衣服全都裹在了身上也被冻得瑟瑟发抖。

9月2日上午10:00，疫苗顺利抵达第一站——乌鲁木齐。紧急卸货后，留下1名押运人员与当地疾控中心人员进行交接。40分钟后，飞机再次起飞，先后抵达克拉玛依和伊犁，疫苗在装载到地方疾控中心的车辆上以后，就直接奔赴接种地去了。当飞机到达喀什机场的时候，偏逢天降大雨，卸货、交接只能在雨中进行。直到当天晚上20:00，最后一批“糖丸”被成功运送到本次运输的最后一站——和田军用机场。22:00，送往新疆28个单位的疫苗全部按要求配送到目的地，并顺利完成交接手续。24:00，6名押运员安全到达乌鲁木齐机场，他们忘记了连续工作20多小时的辛劳，紧紧地拥抱在一起，一种不辱使命的光荣感在心中油然而生。

回到北京后，有两位押运员因为长时间精神紧张和劳累而病倒了。但援疆任务仍在继续，第二批工作组已经在赶赴和田的路上……

原六大生物制品研究所1989年统一划归新成立的中国生物制品总公司（中国生物）管理。《飞奔的“糖丸”》只是中国生物人充当应急免疫“突击队”的一个缩影。只要国家一声令下，中国生物人就会不辱使命，准时把疫苗送到需要的地方。

世卫组织提出了2012年消除麻疹的目标。我国政府为履行自己的承诺，决定在2010年9月11日至20日的10天时间内为近1亿儿童接种麻疹疫苗。10天时间，接种1亿人，这是世界上其他任何国家都不可能做到的事情，但中国做到了，中国生物人做到了，保证了所需疫苗及时供应。接到任务后，中国生物全员动员，进入战斗行动，在10天之内共提供合格麻疹疫苗13010万人份，使这次集中强化免疫得以圆满进行。

按我国疫苗的分类，用于计划免疫的疫苗属于一类疫苗。一类疫苗利润低，生产屡屡赔本，许多企业不愿意生产，只能依靠“国家队”来承担。利润是企业生产的动力，追求利润的最大化，对企业来说是天经地义的事。但作为生物药品的“国家队”，必须把国家利益和政治责任、社会责任放在第一位。哪怕利润低，甚至赔本，也要保证供应，也要拿出最好的产品。对用于计划免疫的15种一类疫苗，我们在前面已经讲了卡介苗、乙肝、甲肝、脊灰、乙脑、流脑等十余种疫苗研制生产的故事，尚未介绍的是百白破、麻风腮，下面就说说关于这两个疫苗的事。

从全细胞百白破到无细胞百白破

无细胞百白破联合疫苗是儿童强制免疫必打的疫苗，一种疫苗可防三种传染病：百日咳、白喉、破伤风。

这三种病都是要命的传染病。但因为在计划免疫之后，现在已经很难见到这三种病例，年轻的妈妈们大多只知道要给孩子打百白破疫苗，却不知道这是三种什么样的传染病了，即使是年岁较大的人也渐渐淡忘了它们的厉害。

制作联合疫苗，首先要有单个疫苗。百白破三联疫苗也一样，必须先有百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒素。当然，三联疫苗绝非1+1+1=3那么简单。

先说百日咳，因其病程较长，都在五周以上，故名。百日咳的病原体是百日咳杆菌，是一种死亡率很高的儿童传染病，造成死亡的原因是由咳嗽引起的肺炎。儿童一旦感染百日咳，就会发生痉挛性的阵发咳嗽，咳嗽暂停时会发出像鸬鹚鸣叫一样的吸气声，令人闻之心痛。而百日咳疫苗是最难研制的疫苗之一。我国开始生产百日咳疫苗的确切时间已无从查考，但从北京生研所的生产检定记录中，可以查到1950年使用18530菌株（来自美国中央卫生实验院）生产过I、III两型百日咳疫苗；1951年中央生物制品研究所（后改名为北京生研所）出版的《生物制品制造程序》中有百日咳疫苗制造方法。既然已经有了制造程序，按照程序生产不就行了吗？不是不可以，但标准太低了，不能覆盖百日咳的所有型别。1955年在上海举办学习苏联菌苗法规学习班，明确了生产菌种必须包括多种型别，而上述来自美国的18530菌株只有I、III两型。那就必须分离培育出包括I、II、III型的菌株来。1957年，北京生研所的何秋民等人在著名学者陈正仁的指导下，分离出我国的优良菌株Cs和P5s，抗原性稳定，包括了I相I、II、III型，被推广全国使用（生产株分别为Cs20和P5s20），一直沿用至今。以中国自己分离的毒株代替美国株，是我国百日咳疫苗研制史上的一件大事。此外，我国疫苗科学家在生产工艺史还取得了两个重大成就。

第一个是摒弃了需加羊血的包姜氏培养基，改用活性炭培养基。1956年，兰州所因培养基中所加的羊血含有布氏杆菌（当时布氏杆菌尚未列入动物检疫范围），致使两名实验室人员感染，经及时抢救才保住了性命，换成活性炭培养基后这个问题迎刃而解，减少了污染，增加了安全性。同时，改用活性炭培养基后，更好地保持了菌种的免疫原性并且增加了产量，减少了生产成本，生产操作也由烦琐变得简单了。

第二个是用发酵罐进行液体培养代替了原来的琼脂培养，使疫苗产量和质量都得到提高。

百日咳疫苗在百白破三联疫苗中是打头的，在三联疫苗中可以提高白喉、破伤风类毒素的免疫力。

我国的百白破三联疫苗的效力，在1983年就已达到了世卫组织规程的要求，似乎可以就此止步了。不！这种全细胞的灭活疫苗虽然保护效果很好，但因其含有内毒素的反应成分，对极少数儿童可能引起或诱发神经系统麻痹反应。这是一个世界性的问题。为消除疫苗的副反应，再大的难题也必须攻克。

这个世界性难题被我国科学家解决了。为攻克这个难题做出了突出贡献的科学家有两位，一位是北京所的刘德铮，一位是兰州所的何长民。由他俩分别牵头，采用不同的工艺研制出无细胞百日咳疫苗。日本在70年代曾经研究出百日咳无细胞疫苗，但是它只包含I相中的I、II型两型，缺少III型，不符合世卫标准。我国于1982年用自己分离的含有I相I、II、III型的Cs毒种，成功研制出无细胞百日咳疫苗。

1986年9月至1987年1月，何长民和他的助手杨晓明带着无细胞百日咳疫苗访日。在日本千叶县血清研究所和国立预防卫生研究所对这种疫苗进行检定，并与日本学者进行交流。日本泰斗级权威黑川正身教授的评价为：中国的无细胞百日咳疫苗虽然研制成功的时间比日本要晚，但质量比日本毫不逊色，要比欧美的同类疫苗强得多。兰州所研发成功的吸附精制百日咳疫苗，先后荣获甘肃省科技进步一等奖、国家科技进步二等奖。

1989年，刚成立的中国生物制品总公司，集中全国五个生研所的相关人员成立百日咳疫苗研究协作组，由张嘉铭、刘德铮领导，推广采用戊二醛减毒的方法生产疫苗。这就是现在用于计划免疫接种的无细胞百白破疫苗。

无细胞百日咳疫苗是百日咳疫苗史上的一个里程碑。至少在当今世界是最好的疫苗。那种贬损中国的百日咳疫苗的言论是完全不符合事实的，甚至可以说是颠倒黑白的。

再说白喉。它是由白喉杆菌引起的急性呼吸道传染病，曾经严重威胁着儿童的生命。在1735—1740年间，美国新英格兰流行白喉，死于白喉的儿童占总死亡数的1/4，“二战”期间白喉流行遍及欧洲及世界各地，据不完全统计，我国1940—1946年间白喉发病1.16万人，死亡1200余人，病死率为10.3%，白喉通过飞沫或受染的物品和食物传播，儿童为易感者。隐形和轻度感染者，往往被忽视，却是重要的传染源。儿童被感染后，咽喉部会出现灰白色的荚膜（白喉），要命的就是它。如荚膜脱落，就会堵塞儿童的呼吸道，让患者窒息而死；即使不脱落，荚膜产生的外毒素引起局部或全身中毒性症状，引发心肌炎、软腭麻痹、声嘶和肾上腺功能障碍，约有2/3的病儿心肌受损，成为白喉发病晚期致死的主要原因。

要控制和消灭白喉，迄今为止最有效最经济的办法是使用白喉类毒素。我国白喉类毒素的生产已有90多年的历史，从1926年原中央防疫处试制的白喉类毒素到今天的无细胞百白破疫苗，在技术和质量上都向上跨了几个台阶，是我国三代疫苗专家的心血结晶。

我国最早生产白喉类毒素时，所用的是美国纽约州卫生研究所的PW8菌种和生产工艺，基本是完全照搬。1942年中央防疫处的黄有为对培养基进行改造，创立了黄氏改良马丁培养基办法，使表面培养产毒量大幅提高。

长春所早先的科研楼原为伪满千黑医院——日本侵略者在东北开设的最大传染病医院。自接管以来，对其封闭的地下室一直无暇清理。1954年，孙承先等人奉命去打扫，只见里面一片狼藉，地面上满是被砸碎的试管、实验仪器的残骸，但是在其中发现有几瓶封得严严实实的东西。啥玩意呢？经化验鉴别，其中一个装的是美国的PW8白喉菌种。就用它，长春所传代培育出“生250”菌种，使产毒量成倍提高。90岁的孙承先在接受采访时说：“培育出‘生250’的最大功臣，是时任研究室主任杨凤文，她是日本东京大学的留学生，1948年就到了东北军区卫生材料厂（长春所前身）当技师。她调北京中检所后，研究室主任由我接任。”

1956年，魏曦从罗马尼亚带回一个PW8的亚种，经北京所筛选，得到了一个产量很高的亚株。当年在长春所举办学习苏联白喉类毒素法规学习班，由杨凤文做技术指导，对几个产毒菌种和培养基进行了一系列的比较试验，最后确定各所均采用“生250”菌种和保浦（Pope）培养基生产。这在当时是最先进的白喉类毒素生产方法，除杨凤文和孙承先两人起了关键作用外，夏付文、肖锡岭、吴新兰也做出了贡献。夏付文对笔者说：“原来生产白喉类毒素，是用小方瓶表面培养，接种到瓶壁上，搬到34℃的恒温室，培养6天左右，再从一个个瓶子里把毒刮出来。基本是体力劳动，搞得大家满头大汗。为什么不能用大罐生产呢？因为白喉菌见不得铁，见铁就不长了。不能见铁，用搪瓷大罐如何？改大罐是孙承先的主意，实验室也是他建起来的。通过深层培养和搅拌，分次加糖补充能量和控制pH值，不仅使产量大大提高了，而且把人从繁重的体力劳动中解放出来了。我们搞成的这套工艺苏联专家来参观过，认为比他们国家先进。但用搪瓷大罐也有缺点，搪瓷碰掉一块，铁就又出来了，就得用银来补上。补起来很麻烦，也没有那么多银子给你用。于是想用不锈钢大罐代替，能行吗？一时争论很激烈，有人认为不锈钢也是铁，不能用，最后决定先试试再说。跑到上海定做了两个180立升的不锈钢大罐，一试验效果非常好，白喉产毒量是全国平均水平的两倍多。”夏付文在接受采访时抱来一大摞记录本，他说：“我搞白喉类毒素搞了快50年，这20多年的生产数据全都在我这。”

白喉类毒素的产量和质量取决于两个因素，一要有好菌种，二要有好培养基。

在菌种培育上，长春所的贡献最大。为防止菌种退化，传代要控制在18代以内，每隔一段时间要筛选一次。60年代，肖锡岭、吴新兰采用单颗集落挑选方法，又从PW8菌种中分离出高产毒的“长115”毒种，用于深层培养产毒可达500Lf/ml（Lf为毒素效价单位）以上；1974年吴新兰、夏付文进一步筛选出“749—6”菌种，使深层培养产毒量进一步提高，这个菌种长期供全国各生研所使用。

在培养基上，武汉所的洪去病作出了突出贡献。他对培养基反复选择、不断改进，1978年使产毒量达到700—900Lf/ml。1979年，长春所夏付文三次去武汉所取经，后来居上，使产毒量最高达到1000Lf/ml。至此我国白喉产毒达到国际先进水平。

白喉类毒素的质量关键是看它的纯度。在精制提纯方面武汉所的卢其才，长春所的洪超明、肖锡岭，中检所的徐锡荣、俞永平等人进行了卓有成效的探索。1979—1981年，长春所发明了在精白毒素中加入一定量的赖氨酸进行类毒化的方法，使精白类毒素效力百分之百合格，完全符合WHO的规程要求。这个方法已被写入1990年版的《中国生物制品规程》中。

再说破伤风类毒素。这是一个老产品，早在1940年原中央防疫处就生产过，但破伤风类毒素产量和质量的飞跃发生在1957—1958年。长春所的王化卿筛选出高产毒的L58菌种，使产毒量比原来提高一倍以上，这个菌种交中检所后统一编号为84008号菌种，推广至全国各生研所，一直沿用至今。王化卿在筛选出高产毒的菌种之后又进一步改进肉渣产毒培养基，使产毒量翻了两番。关于破伤风类毒素，有两句话：“产量靠长春，纯度靠北京”。1957年北京所率先研制成功吸附精制破伤风类毒素，1973年他们又改用半综合产毒培养基使类毒素的纯度进一步提高，1983年韩鸿霖应用超滤技术浓缩提纯类毒素，于1987年建立起“超滤—硫酸铵盐析—超滤透析”三步法新工艺，使精制类毒素的纯度达到国际先进水平。

我国的百日咳、白喉、破伤风疫苗分别都达到了WHO的规程要求，进入世界先进行列。为简化接种程序，少让小孩挨针，北京所的卢锦汉等人于1958年开始研究百白破三联疫苗，发现百日咳疫苗可以提高白喉、破伤风类毒素的免疫力，但因为仍未解决副反应问题，所以没能推广使用。9年后，长春所的洪超明等研究出吸附百白破三联疫苗，经人体接种观察，副反应明显降低，但百日咳抗原的免疫效果也被降低了，没能批准使用。洪超明等随后又研制成浓方吸附百白破三联疫苗，经人体接种观察证明副反应轻微、免疫效果良好，从1973年开始武汉所也开始生产此种疫苗。从此，浓方吸附百白破三联疫苗被正式纳入《中国生物制品规程》，并逐渐在全国普遍使用，被列入计划免疫程序之中。

在20世纪90年代，我国用于计划免疫的是无细胞百白破三联疫苗（DtaP），代替了原来的全细胞百白破三联疫苗（DtwP）。二者的区别主要在百日咳疫苗上。这两种疫苗的免疫效果是一样的，无细胞疫苗的最大优势是大大减轻了接种后的副反应。但是，DtaP的工艺规模化小，产能不足，武汉所在杨晓明带领下改进工艺，引进5吨生物反应器，建立管道化输送系统，集约化精制工艺等，使单批产能从2万支提升到40万支，解决了细菌组分纯化疫苗规模化生产的瓶颈难题。

关于麻风腮三联疫苗

扩大的计划免疫程序中有一个新的三联疫苗，简称麻风腮，麻是麻疹，风是风疹，腮是腮腺炎，一个疫苗预防这三种病。麻疹疫苗我们已在前面第十章中写过了，这里补充一点关于风疹和腮腺炎疫苗的情况。

风疹是由风疹病毒引起通过呼吸道传播的出疹性传染病，易感者为儿童，临床表现为发热、头疼，类似感冒但出皮疹，一般没有后遗症，自然感染后可获得终身免疫。风疹最可怕的是母婴传播，怀孕妇女在怀孕头三个月如果感染了风疹，就会影响胚胎发育，导致胎儿先天性感染，严重者造成出生缺陷，包括白内障、耳聋、心脏病或智力低下，被称为先天性风疹综合征（CRS），有的还会引起流产、死产。估计我国每年至少有4万例新生儿发生CRS，但症状轻重不一，轻者难以觉察。通过婚检和选择育龄妇女的预防接种等主动性的优生措施，可大大减少出生缺陷率。风疹疫苗最早于1969年在美国运用，取得良好效果。我国风疹疫苗的研究起步于改革开放之后，赵铠院士立了头功。1980年春天，北京一家幼儿园的一名6岁女童出现风疹典型症状，北京生研所的赵铠等从她的咽拭子中分离出风疹病毒，通过人胚肺二倍体细胞在不同的温度下反复传代培养，成功获得BRD—II25减毒株，经反复试验观察，确定从第25代到31代减毒株都达到了生产株的要求。试制的冻干风疹减毒活疫苗经接种猴体和人体观察，证明具有良好的免疫原性，免疫3年后阳转率仍在80%—97%之间。因这个疫苗是采用人二倍体细胞2BS或MRC—5细胞（人胚肺成纤维细胞）生产的，不存在动物细胞，所以副反应很小，只有约5%的接种者有一过性关节痛，无传播性。冻干风疹减毒活疫苗1983年获得正式批准文号，在全国已供应1亿人份以上。

流行性腮腺炎在笔者家乡江汉平原一带俗称“抱耳风”，小孩子腮帮子肿大，老百姓用阴沟泥巴涂抹在孩子脸上，据说有治疗作用。在腮腺炎疫苗出现前，就用这个土办法，可能只是一种心理安慰，孩子最后是自愈的，与阴沟泥巴没有关系。腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的一种急性传染病，在全球流行，通过空气飞沫传染，在军营、学校等特殊人群中发病率较高，在儿童中每2—5年就发生一次大流行，临床表现主要为一侧或双侧腮腺肿大，伴随发烧、肌肉疼痛、浑身乏力，严重的侵犯颌下腺、腮下腺、睾丸、卵巢及中枢神经系统，引起非化脓性炎症，学龄前儿童感染率达30%。因腮腺炎是一种自限性疾病，就是疾病发展到一定程度后能自动停止并逐渐恢复痊愈，因而不被人们重视，须知腮腺炎虽然病死率很低大多能自愈，但有可能引起其他腺体和器官的严重并发症，如病毒性脑炎等，严重者可导致伤残或死亡。

我国最早研究腮腺炎疫苗的是中检所的病毒学专家王太江。1956—1957年，他和助手先后从流行性腮腺炎患儿唾液中培育出M56—1、M56—2、M56—3、M57—1四个腮腺炎减毒株，1972年北京生研所用王太江培育的M56—1和美国的ME株毒种进行病毒培养、疫苗制备、质量检定和稳定性试验等方面的比较研究，1976年ME株被批准用于生产，疫苗用于气雾免疫后人体血清中的抗体阳性率可达80%以上，没有明显副作用。1979年上海生研所郭盛淇在美国做访问学者期间得到美国CDC赠送的默克公司腮腺炎减毒株，回国后经鸡胚细胞传代培育出代号为S79的减毒株，经国家批准用于生产腮腺炎减毒活疫苗，接种后的阳转率达90%以上，并可维持10年。目前我国用于生产腮腺炎减毒活疫苗的另一个毒株为Wm84。

这是麻风腮三联疫苗的来历。

我国计划免疫程序中的疫苗从“四大王牌”扩大到“十五大王牌”，是国力增强使然，也是疫苗生产能力提高使然。扩大儿童免疫计划程序中新增的疫苗，如甲肝、乙肝、无细胞百白破（无细胞百日咳疫苗）、麻风腮（风疹疫苗）、流脑A+C疫苗，作为应急免疫的出血热疫苗，都是在改革开放后研制成功、正式批准生产的；有些疫苗虽诞生在改革开放之前，但已更新换代了，如脊灰疫苗过去是糖丸，现在是双价口服脊灰疫苗（BOPV），质量上有了一个大的飞跃；有些疫苗如乙脑、麻风腮中的腮腺炎疫苗，虽研制于改革开放前但完善于改革开放后。因此，可以说没有改革开放，就没有生物制品事业的快速发展，也就没有扩大儿童免疫计划。中国生物董事长杨晓明对笔者说：“可以毫不夸张地说，我国的疫苗水平是处于世界第一方阵的。”