四、铁过载的治疗

（一）铁螯合疗法目的

1.预防治疗

螯合疗法主要目的是维持输血（铁增加）与螯合作用（铁排泄）之间的（铁平衡），使体内铁一直处于安全水平。

2.补救治疗

一旦体内累积形成铁负荷，输血后排出的铁就必须比积聚的铁多，但是，除去储存铁的过程是缓慢和低效的，因为只有一小部分的体内铁可随时用于螯合。一旦铁沉积在某些组织里，其损伤是不可逆的。因此，预防优于治疗，螯合疗法应在铁累积至中毒水平前开始。

3.紧急治疗

一旦发生心衰，必须马上采取行动。通常需要调整治疗方案或者强化治疗。

4.治疗剂量调整

剂量和治疗方案需要根据情况变化来调整，可通过严密监控体内铁及其分布来决定。如果没有监测铁负荷趋势（肝铁及铁蛋白）及铁分布（心脏铁及功能），病人存在以下两种风险之一：①螯合减少而铁毒性增加；②螯合过度而螯合剂毒性增加。考虑到以上的因素，治疗的剂量必须定期调整。

5.治疗的依从性

螯合剂必须定期服用才能有效发挥作用，因此，需要病人对螯合剂具有较好的依从性。间歇大剂量螯合导致负铁平衡，但对不稳定铁不能提供持续的保护作用，且铁螯合毒性的风险增加。很多实际问题可导致病人依从性不强，如DFO输液困难，对某种螯合剂不耐受或者心理／社会问题等。治疗中心的重要角色之一就是监督和鼓励病人坚持螯合疗法，同时病人家人的支持也很重要。然而，鼓励病人采取控制或“自我管理”往往是一个长期有用的方法。

（二）螯合铁的来源

体内只有极少一部分铁可在任何时候被螯合，这是因为螯合铁与更多低分子量“不稳定”铁而不是储存铁相互作用形成铁蛋白或铁血黄素。不稳定的铁不断产生，使得螯合剂随时存在时（螯合剂每天24小时都有），螯合的效率更高。24小时螯合也可能去除细胞内有毒的不稳定铁池，对于逆转心衰尤其重要。螯合铁只有两个来源：被巨噬细胞吞噬的破碎红细胞（在健康成人每天约20mg）及细胞内储存铁蛋白的分解代谢。人体内大多数储存铁位于肝细胞中，在这些细胞中铁蛋白转化较少（每几天）。铁在肝内通过胆道系统排泄，或者转化成等离子从尿液中排出。螯合铁在粪便或者尿液中排泄的程度因螯合剂差异而不同。随着DFO约有一半从尿液中排出而另一半通过粪便排出。DFX排泄主要是通过尿液而DFP排泄主要通过粪便。尿液通过DFO排泄的铁螯合剂主要来自巨噬细胞吞噬的红细胞，而通过DFP排泄的铁螯合剂主要来自于巨噬细胞和肝细胞池。少量的储存铁也可沉积于内分泌系统及心脏。与肝细胞不同，由于这些细胞不用铁储存和释放，储存铁在溶酶体内较少被转化，细胞内较低比例的铁可随时被螯合。因此，在这些组织内去铁比肝细胞通常需要更长时间。

（三）螯合剂的化学特性和药理机制

现在有三种铁螯合剂可用于临床。它们的铁结合性能，吸收、消除和代谢途径不同。在表3-5中进行了总结。值得注意的是，这里大多数信息指的是螯合剂的原型配方。

表3-5　螯合剂的化学和药理特性

1.化学特性

结合铁的螯合剂分子的数量根据不同的螯合剂而不同。DFO以1:1的比例结合铁，这使铁螯合物非常稳定，然而大分子不能从肠道被吸收。DFX以2:1（螯合剂:铁）的比例结合铁，分子量足够小可用于口服。DFP稳定性较小，与三价铁结合，形成较不稳定的铁络合物，在螯合剂浓度较低的情况下有较低的活性（低PM）。

2.药理机制

铁螯合复合物的清除模式见表3-5。如果不与铁结合，游离铁DFO在尿液和粪便中迅速清除（T_1/2），铁复合物下清除比较慢。铁游离DFP血浆半衰期很短，需要每天给药3次。其在肝细胞内铁结合位点迅速被代谢。DFX的血浆半衰期较长，通常只需每天给药1次，并能提供不稳定血浆铁24清除率。不同螯合剂血药浓度不同。DFO在晚上注射时很少超过10µm，而在白天游离铁螯合剂水平几乎可以忽略不计。DFP约在摄入后2小时波动水平的高峰超过100µm，如果在白天给药3次，那么在夜间水平可忽略不计（Aydinok，2012a；Limenta，2011）。DFX及其铁络合物在粪便中被清除（Nisbet-Brown，2003），约有10%的血浆DFX与铁结合（Galanello，2003）。主要通过使铁结合物葡萄糖醛酸化来代谢，小于10%通过细胞色素P450氧化代谢（Waldmeier，2010）。