1　β受体及β受体阻滞剂

图1　经典G蛋白耦联的β肾上腺素能受体的分子结构

β受体属于由7个跨膜域组成的G蛋白耦联受体(图1)^[16]。β受体兴奋后通过激活Gs蛋白,经腺苷酸环化酶依赖途径,使细胞内的环腺苷酸(cAMP)水平增加,cAMP激活蛋白激酶A(PKA),使细胞蛋白通道磷酸化,而产生细胞特殊的生物学效应。β受体本身也能被PKA磷酸化,而导致β受体的内吞和下调。β受体依据激动药与拮抗药的相对选择性分为β₁、β₂、β₃受体3种亚型。β肾上腺素能受体激动或拮抗的临床效应取决于受体的亚型和它们的分布。肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素(norepinephrine)均能激活β₁、β₂、β₃受体。血浆肾上腺素水平主要反映肾上腺髓质的释放,而循环去甲肾上腺素则提示交感神经末梢的大量溢出,两者均能作为神经递质而发挥作用。β₁受体主要分布在心脏的心肌细胞、窦房结和房室结,肾脏,以及脂肪细胞和血小板上,β₁受体激动后分别引起心率增快、心肌收缩力增强、房室传导速度增加、肾素分泌、脂肪分解和血小板聚集。研究发现在突触前也存在β₁受体,它们激活后能引起去甲肾上腺素释放增加。β₂受体主要分布在细支气管、动脉、小动脉和内脏器官的平滑肌纤维以及肝细胞上,它们激活能导致支气管扩张、血管舒张、肝糖原分解和骨骼肌颤动。而β₃受体则分布在脂肪细胞上,其功能包括白色脂肪组织的脂解作用,褐色脂肪组织的产热作用和造血前体细胞(hematopoietic progenitor cell,HPC)移动的调节^[11,16]。混合β₁β₂受体激动剂包括肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol),选择性β₁受体激动剂包括多巴酚丁胺(dobutamine)、去甲肾上腺素、多巴胺(dopamine),选择性β₂受体激动剂包括沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、多培沙明(dopexamine)。

β受体阻滞剂选择性作用于β受体,竞争性阻断儿茶酚胺或拟肾上腺素药与β受体结合,从而拮抗或减弱β受体激动后所产生的一系列作用。按照对β受体的选择性和内在活性等将β受体阻滞剂分为β₁受体阻滞剂,β₁、β₂受体阻滞剂和α、β受体阻滞剂3类。β₁受体阻滞剂对心脏β₁受体具有选择性,因此又称为心脏选择性β受体阻滞剂,包括阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)。作用于β₁和β₂受体的β受体阻滞剂又称之为非选择性β受体阻滞剂,包括普萘洛尔(propranolol)、吲哚洛尔(pindolol)、噻吗洛尔(timolol)、纳多洛尔(nadolol)。这种受体的选择性呈剂量依赖性,当大剂量给予拮抗剂时这种作用消失。α、β受体阻滞剂包括拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)等^[11,16]。

β受体阻滞剂的临床效应和特性见表1、图2。在临床上β受体阻滞剂的作用主要体现在负性肌力作用和负性频率作用,从而使心率减慢、血压下降和心脏做功降低。当然,心率减慢也保证了舒张期灌注时间的改善,随之使心肌灌注得到改善^[17]。

表1　β受体阻滞剂的特性比较

图2　β受体阻滞剂的临床效应

由于消除半衰期不同,β受体阻滞剂之间的作用也不同。在重症患者中,某些作用时间长的β受体阻滞剂的应用受到明显的限制。相比之下,超短效β₁受体选择性阻滞剂艾司洛尔是一种较好的选择,因为允许剂量滴定到特殊的血流动力学终点,从而使副作用的发生率降低到最小^[18]。