第七章 重症血液净化的抗凝技术
在重症血液净化治疗过程中，血液流经体外管路和血液净化器时凝血系统被激活，导致血栓形成，多个部位的压力增高，触发机器报警，治疗中断，血流的反复中断会进一步加速血栓形成，最终导致治疗无法继续进行。这种情况不仅缩短了管路及血液净化器的寿命，降低了血液净化治疗效果，也增加了医务人员的工作负荷以及患者的治疗费用。因此，在重症血液净化治疗过程中需要使用恰当的抗凝措施来缓解或避免上述情况的发生。但同时也应注意和防治抗凝引起的出血等并发症。本章就重症血液净化治疗中的抗凝相关问题展开论述。
人体的生理性止血过程包括了血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程。血液净化中体外管路内的凝血则主要涉及血液凝固的过程。
血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与。目前已知的凝血因子主要有凝血因子Ⅰ～ⅩⅢ（简称FⅠ～FⅩⅢ，其中FⅥ是血清中活化的FⅤa，已不再视为一个独立的凝血因子），此外还有前激肽释放酶等。凝血因子及其特性见表7-1-1。
血液凝固是由凝血因子按一定顺序相继激活而生成凝血酶，最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程。因此，凝血过程可分为凝血酶原复合物的形成、凝血酶原的激活和纤维蛋白的生成三个基本步骤。凝血酶原复合物可通过内源性凝血途径和外源性凝血途径生成。两条途径的启动方式和参与的凝血因子各不相同，但两条途径中的某些凝血因子可以相互激活，故两者之间相互密切联系，并不完全独立。
内源性凝血途径是指参与凝血的因子全部来自血液，包括从凝血因子被Ⅻ激活，到凝血因子Ⅹ激活的全过程，通常因血液与带负电荷的异物表面（如玻璃、白陶土、硫酸酯、胶原、血液净化管路内壁、滤器纤维膜等）接触而启动。当血液与带负电荷的异物表面接触时，FⅫ结合到异物表面，被激活为FⅫa，FⅫa激活FⅪ，生成FⅪa，从而启动内源性凝血途径，从FⅫ结合于异物表面到FⅪa形成的过程称为表面激活。FⅫa还可激活前激肽释放酶，后者反过来激活FⅫ，生成更多的FⅫa，从而产生表面激活的正反馈效应。高分子量激肽原也参与表面激活过程，其即可与异物表面结合，又能与FⅪ及前激肽释放酶结合，从而将二者带到异物表面，作为辅助因子加速表面激活的过程，发挥正反馈调节的作用。表面激活所生成的FⅪa在Ca2+存在的情况下可激活FⅨ，生成的FⅨa在Ca2+的作用下与FⅧa在活化的血小板膜磷脂表面结合生成复合物（因子Ⅹ酶复合物），可进一步激活FⅩ生成FⅩa。
外源性凝血途径由来自于血液之外的组织因子（TF）暴露于血液而启动的凝血过程，又称为组织因子途径，包括组织因子暴露于血液到凝血因子Ⅹ激活的全过程。组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞。生理情况下，直接与循环血液接触的血细胞和内皮细胞不表达组织因子。当血管损伤时，暴露出组织因子，后者与FⅦ相结合。与组织因子结合的FⅦ通过尚未阐明的机制迅速转变为FⅦa，生成FⅦa-组织因子复合物，后者在磷脂和Ca2+存在的情况下迅速激活FⅩ，生成FⅩa。在此过程中，组织因子作为辅助因子可以显著提高FⅦa催化FⅩ激活的效能，生成的FⅩa又反过来激活FⅦ，从而激活更多的FⅩ，形成外源性凝血途径的正反馈效应。此外，FⅦa-组织因子复合物在Ca2+参与下还能激活FⅨ，生成FⅨa。FⅨa既可经内源性凝血途径与FⅧa结合而激活FⅩ，也可以经外源性途径反馈性激活FⅦ。这样，通过FⅦa-组织因子复合物使内源性凝血途径和外源性凝血途径相互联系，相互促进，共同完成凝血过程。对于重症患者而言，细菌内毒素、补体C5a、免疫复合物、肿瘤坏死因子等均可刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血过程。
目前认为，外源性凝血途径在体内生理性凝血反应的启动中起关键性作用，组织因子是生理性凝血反应过程中的启动物；内源性途径对凝血反应开始后的维持和巩固起非常重要的作用。经内源性和外源性凝血途径生成的FⅩa在Ca2+存在的情况下与FⅤa在磷脂膜表面形成FⅩa-FⅤa-Ca2+-磷脂复合物，即凝血酶原酶复合物，进而经共同途径激活凝血酶原，形成凝血酶。
从凝血酶原激活到纤维蛋白形成的过程称为凝血的共同途径。在此过程中，凝血酶原在凝血酶原酶复合物的作用下激活成为凝血酶。凝血酶主要作用是使纤维蛋白原（四聚体）从N端脱下四段小肽转变为纤维蛋白单体。凝血酶也能激活FⅩⅢ，生成FⅩⅢa。FⅩⅢa在Ca2+作用下使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块。此外，凝血酶还可激活FⅤ、FⅧ、FⅪ，成为凝血过程中的正反馈机制；凝血酶又可使血小板活化，从而为因子Ⅹ酶复合物和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的磷脂表面，也可加速凝血过程。
在重症血液净化治疗中，血液流经体外管路和血液净化器，会激活凝血系统，内源性及外源性途径均发挥作用。管路内凝血通常被归因于内源性或者接触活化凝血途径，也就是FⅫ被激活。但是，组织因子、白细胞和血小板的活化对体外管路中凝血过程也发挥了一定的作用。血液与外部材料的接触或者炎症本身都会导致血小板和单核细胞的活化。活化的单核细胞会黏附于膜表面，并且在表面表达组织因子（TF），随后可通过外源性或者组织因子-Ⅶa途径导致局部凝血酶的生成。而且，活化的白细胞释放颗粒状物质比如弹性蛋白酶、乳铁蛋白、过氧化物酶和活性氧，他们可以导致抗凝血酶水解，从而抑制内源性抗凝。生物相容性差的滤膜与血浆接触后，血浆补体活化产物浓度明显增高，包括过敏毒素C3a、膜攻击复合物C5b-9等都可以激活外源性凝血途径，这在过去的铜仿膜中多见，在现代的膜中已经很少发生。另外，管路中的一些物理性因素，比如反复的血流停滞、血液浓缩、湍流和血-气接触等也会促进凝血。血液净化时凝血系统激活的主要途径参见图7-1-1。
血小板计数（platelet count，PC或Plt）是计数单位容积（L）血液中血小板的数量，可以采用镜下目视法，目前多用自动化血细胞分析仪检测。
（100～300）×109/L。
血小板减少：Plt低于100×109/L称为血小板减少。可见于：①血小板生成障碍：再生障碍性贫血、放射性损伤、急性白血病、巨幼细胞贫血、骨髓纤维化晚期等。②血小板破坏或消耗增多：见于原发性血小板减少性紫癜（ITP）、SLE、恶性淋巴瘤，重症患者多见于大量失血、严重感染、DIC、输血后血小板减少症、肝素相关血小板减少症、部分药物导致的血小板减少等。③血小板分布异常：如脾大（肝硬化、Banti综合征）、血液被稀释（短期内快速大量补液、输入大量库存血或血浆）等。
血小板增多：Plt超过400×109/L称为血小板增多。原发性增多：见于骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症和原发性血小板增多症、骨髓纤维化早期及慢性粒细胞白血病等。反应性增多：见于急性感染、急性溶血、某些癌症患者，这种增多多在500×109/L以下。
使用普通肝素或者低分子量肝素抗凝时，Plt < 50×109/L需暂停用药。
在被检血浆中加入活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）试剂（接触因子激活剂和部分磷脂）和钙离子后，观察血浆凝固所需要的时间。它是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的监测指标。
手工法测量：正常值31～43秒，测定值与正常对照值比较，延长超过10秒以上为异常。
APTT延长：见于凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、PK（激肽释放酶原）、HMWK（高分子量激肽原）和纤维蛋白原缺乏，也是监测普通肝素抗凝效果的常用指标。
APTT缩短：见于血栓性疾病（thrombotic disease）和血栓前状态（prethrombotic state，PTS），但灵敏度和特异度差。
血液净化使用普通肝素抗凝时，需维持APTT于正常值的1.5～2.5倍（国人以1.5～2.0倍为宜），或者保持血浆uFH浓度0.2～0.4IU/ml。
凝血酶原时间（prothrombin time，PT）是指在被检血浆中加入钙离子和组织因子（TF或组织凝血活酶），观察血浆的凝固时间。它是外源凝血系统较为灵敏和最为常用的监测指标。
正常值11～13秒［或（12±1）秒］，与正常对照值比较，延长超过3秒以上为异常。
PT延长：先天性凝血因子Ⅰ（纤维蛋白原）、Ⅱ（凝血酶原）、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏；获得性凝血因子缺乏，如严重肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC、使用抗凝药物和异常抗凝血物质等。
PT缩短：血液高凝状态（hypercoagulable state，HCS），如DIC早期、心肌梗死、脑血栓形成、深静脉血栓形成（DVT）、多发性骨髓瘤等，但灵敏度和特异度差。
被检血浆中加入过量凝血酶，使抗凝血酶（antithrombin，AT）与凝血酶形成1∶1复合物，剩余的凝血酶作用于发色底物S-2238，释放出显色基团对硝基苯胺（PNA）。显色的深浅与剩余凝血酶呈正相关，而与AT层负相关，根据受检样本吸光度（A值）从标准曲线中计算出AT∶A的含量。抗凝血酶（AT）是生理性抗凝物质，ATⅢ是常用抗凝剂普通肝素及低分子量肝素的作用靶点，在使用肝素类抗凝剂抗凝时监测ATⅢ活性具有重要意义。
发色底物法：108.5%±5.3%。
活性增高：见于血友病、白血病和再生障碍性贫血等的急性出血期；也见于口服抗凝药物治疗过程中。
活性减低：见于先天性和获得性AT缺陷症，后者见于血栓前状态、血栓性疾病、严重脓毒症、DIC和肝脏疾病等。ATⅢ活性减低时，肝素及低分子量肝素抗凝效果变差，血栓形成概率增加，可通过输入新鲜冰冻血浆等方式改善ATⅢ活性，进而加强抗凝作用。
应用肝素抗凝时，应维持AT活性介于80%～120%，活性低于70%肝素效果降低，低于50%肝素效果明显减低，低于30%肝素失效。
钙离子（Ca2+）是人体内含量最多的阳离子，作为凝血因子Ⅳ广泛参与到凝血过程的多个环节中，并发挥重要的作用，保持体内钙离子水平的稳定对于维持机体正常的凝血功能具有重要意义。进行枸橼酸钠局部抗凝时，动脉端输入的枸橼酸钠可使体外循环管路中的钙离子降到较低水平，从而达到局部抗凝的目的。因此，体内、体外钙离子浓度的监测是枸橼酸钠抗凝时的重要监测指标。
人体内的钙99%以上存在于骨骼及牙齿，正常成人细胞外液含钙只有27mmol左右。血浆中的钙以三种形式存在：非扩散性钙与蛋白质结合（大约1g蛋白质结合0.87mg的钙），约占血浆总钙的40%～50%；扩散性钙主要为离子钙（Ca2+），还有小部分的钙盐（如柠檬酸钙，其他有机酸钙盐及碳酸氢钙等）。非扩散性钙与扩散性钙之间受H+浓度和HCO3−浓度的影响，在生理状态下保持平衡。对于血清蛋白水平明显降低、大量输血、或者进行枸橼酸钠局部抗凝的重症患者，监测血清离子钙（iCa2+）具有更加重要的意义。
血清总钙（TCa2+）：2.25～2.75mmol/L；血清离子钙（iCa2+）：0.94～1.26mmol/L。
血钙增高：见于原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症、维生素D过多症、多发性骨髓瘤、肿瘤广泛骨转移、阿狄森病、结节病以及医源性补钙过度。
血钙降低：甲状旁腺功能减退、慢性肾病、佝偻病与软骨病、吸收不良性低血钙、大量输入库存血液以及进行枸橼酸钠（柠檬酸钠）抗凝后。
血液净化使用枸橼酸钠局部抗凝时，需保持体内iCa2+ 1.0～1.2mmol/L，体外（滤器后）iCa2+ 0.2～0.4mmol/L，每日监测总钙浓度，当TCa2+/iCa2+明显升高时，应警惕枸橼酸蓄积及中毒。
凝血时间（clotting time，CT）是指血液离开血管，在体外发生凝固的时间。活化凝血时间（activated clotting time，ACT）是将抽出的血液置入盛有白陶土或硅藻土的试管后，血液发生凝固的时间。CT和ACT主要是反映内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏或功能异常，是否有抗凝物质增多，ACT由于应用白陶土或硅藻土激活凝血系统，因此较CT更为敏感。
CT：玻璃管法5～10分钟，塑料管法10～19分钟，硅管法15～32分钟。
ACT：1.1～2.11分钟。
ACT用于肝素抗凝监测，一般要求ACT延长至正常值的1.5～2.5倍。但需注意使用的检测药筒类型，HR-ACT（高量程）药筒灵敏度较差，使用LR-ACT（低量程）药筒进行CBP时的监测可靠性更高。
纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）又称凝血因子Ⅰ，是凝血活化最终阶段血液发生凝血所必需的蛋白质。
2～4g/L。
FIB升高意味着凝血激活后将产生大量的纤维蛋白，更易发生血栓栓塞性疾病；FIB降低则意味着发生出血时不能生成足量纤维蛋白，无法有效止血。溶栓治疗时应控制在1.2～1.5g/L，低于1.2g/L时易于发生出血。
是稳定的纤维蛋白被纤溶酶降解所产生。稳定纤维蛋白的形成需要FⅩⅢa存在，FⅩⅢa的生成则依赖凝血酶生成，因此，D-二聚体水平升高意味着存在凝血酶和纤溶酶的生成，即提示存在凝血活化和继发性纤溶活性增加。
D-二聚体不仅作为反映机体凝血纤溶状态的指标，也可以作为抗凝治疗和溶栓治疗的疗效判定指标。有效的抗凝只来充分抑制凝血活化、抑制凝血酶生成后，D-二聚体水平下降。
上述指标为传统的常规凝血功能监测指标，APTT或ACT可用于肝素/阿加曲班抗凝的监测，血清离子钙/总钙浓度用于枸橼酸钠抗凝的监测，ATⅢ活性监测在肝素类抗凝剂抗凝时具有重要意义，尤其在脓毒症患者中可能出现ATⅢ水平的下降，导致抗凝效果的降低。但常规凝血功能监测指标仅能反映凝血功能的部分情况，无法准确反映凝血功能全貌。因此，在CBPT中，经常出现APTT等指标达标却频繁出现凝血的情况。利用Sonoclot凝血及血小板功能分析仪或者血栓弹力图（TEG）等血液黏弹性监测方法可以全面了解患者凝血功能状态，及早发现血液高凝患者，从而制订合理的抗凝方案，并可对抗凝效果进行动态监测，指导CBPT中抗凝药物剂量、抗凝方案的调整，有望在CBPT凝血功能评估及抗凝监测中发挥越来越大的作用。2013年欧洲《严重创伤后出血处理指南》推荐应用TEG等血液黏弹性监测方法进行创伤性凝血病的辅助诊断及指导止血治疗（推荐级别1C）。
Sonoclot凝血分析仪采用物理学方法，通过管形探针在装有血液标本和凝血激活试剂的试管中做每分钟超过上万次的振动，当血液标本受凝血激活试剂激活，发生止血的各阶段变化时，探针遇到的运动阻力被检测，经电脑处理表现出血液凝固全过程的曲线。
指从开始到纤维蛋白开始形成的时间，即血标本保持液态的时间，临床意义与ACT相同。
纤维蛋白原转变为纤维蛋白的速率，反映血液标本凝血的能力。
是由与分析仪相连的电脑软件依据血液标本结束液态阶段后凝血收缩的强度及速度计算出的相对值，可反映血小板的功能，是目前唯一能对血小板功能进行准确定量的监测方法。通过该指标可以监测肝素及低分子肝素诱导的血小板减少对凝血的影响。
血栓弹力图（thrombelastograph，TEG）采用物理和化学的方法检测血液凝固状态。37℃条件下，抗凝全血在圆柱形的检测杯中，以4°45′（频率0.1Hz）来回摆动。接触血液的悬垂丝穿过杯盖连接扭力传感器。血样呈液体状态时，杯子的摆动不影响杯盖。当血凝块一旦形成，可将杯子和杯盖紧密相连，杯子摆动所产生的扭转力以及改变了的黏弹性传导至杯盖和悬垂丝。血块逐渐形成，使信号的振幅增加直到最大。当血凝块回缩或溶解时，杯盖上血凝块的联结解除，杯的运动不再传递给悬垂丝。扭力转换成电子信号，通过A/D转换盒从而在电脑上形成TEG图形（图7-1-2）。
血栓弹力图（TEG）分为普通凝血检测、肝素酶对比检测和血小板图检测三种检测方式。通过血栓弹力图可以全面了解患者凝血系统的全貌与动态，包括血凝块、速率、强度、稳定性、血小板凝血因子和细胞间的相互作用、出血血栓风险和纤溶亢进等状况。血栓弹力图参数意义及正常值参见表7-1-2。
影响血液净化体外管路中凝血的因素有很多，可以分为患者自身因素、血管通路因素、体外循环管路及滤器/透析器因素以及与治疗参数相关的因素。
患者自身血小板数量和功能、自体抗凝物质（比如ATⅢ）含量均可影响凝血；严重感染或尿毒症患者往往出现血管内皮细胞损伤，激活外源性凝血因子途径，导致血液高凝，增加凝血可能；CCBP过程中输注血小板或凝血因子也可增加凝血概率。经左侧颈内静脉建立血管通路时更容易出现导管开口部位紧贴静脉壁，导致采血不良触发报警；血液净化导管扭转、患者血容量不足静脉塌陷、坐位或用力咳嗽时也可导致采血不良而诱发报警，频繁报警导致血流停滞可增加凝血概率。患者的血液引出体外后与管路及滤器接触，内源性凝血途径被激活，目前研究发现不同材料制成的管路及血液净化器对凝血的影响不同，内壁有肝素涂层的材料可降低凝血的风险，大孔径的滤器凝血的风险可能相应减低，管路中气泡过滤壶里血液-空气接触的面积越大凝血的风险越高。管路中血流速低，血液淤滞、管路连接部位血液湍流增加、血液与管路内壁接触时间延长，均增加凝血机会；滤过分数过高时产生的跨膜压增大，凝血可能性也增大。血液净化模式也对凝血有重要的影响，透析模式及减少后稀释的情况下滤器跨膜压更低，前稀释流量增高时血液被稀释均可降低凝血风险。另外，血管通路的维护情况，机器报警的处理时间等均可对凝血产生影响（表7-1-3）。
为尽量减少凝血的发生，临床工作中应合理选择血管通路，并做好血管通路的维护，保持其开放状态（尤其是在血液净化治疗暂停时），保证体外管路中血流的通畅。认真做好管路及血液净化器的预充，排净体外循环系统中的气体；合理选择治疗模式及设置治疗参数，比如选用CVVHD/CVVHDF模式，增加前稀释，减少后稀释，保持较高的血流速（一般150～200ml/min，但枸橼酸盐抗凝时过高的流速会增加枸橼酸的用量并可能导致代谢性碱中毒或枸橼酸蓄积的发生），保持较低的滤过分数等。同时要加强血液净化医护团队的建设，选用经过严格培训及有经验的护理人员看护设备及患者，及时处理各种机器报警，建议有条件的单位建立专业的重症血液净化护理团队。另外，血液净化治疗期间应尽量避免快速输注血小板及凝血因子，减少不必要的管路凝血。
除了上述非药物措施外，通常需要采用抗凝药物来预防和减少凝血的发生。需要根据患者出血风险、凝血状态等具体情况选择合适的抗凝药物。在抗凝过程中需要动态监测凝血指标并及时调整抗凝药物的剂量，以减少抗凝相关的并发症。
理想的抗凝剂应具备：①确切的抗凝作用；②可被其他药物拮抗；③较短的半衰期，血液净化结束后能被迅速代谢而失活；④副作用小，不影响血小板功能，对脂质代谢无影响；⑤来源充足、价格低廉。临床上重症血液净化常用的抗凝剂及特点见表7-1-4。
血液净化开始前需要对患者的凝血状态进行检测及评估，从而制订合理的抗凝方案。血液净化中需要对凝血功能及相关指标进行定时监测。
全身抗凝时，可定时采集患者体内的血液样本，监测凝血功能，一般6～8h监测一次，普通肝素或阿加曲班监测APTT或ACT，保持上述指标延长至正常值的1.5～2.0倍。
局部抗凝时，需定时采集管路中滤器前/后和患者体内的血液样本，监测凝血功能，治疗初始时监测间隔时间应短，24小时后凝血状态相对稳定后可将监测间隔延长。肝素-鱼精蛋白局部抗凝应监测APTT或ACT，保持管路内延长至正常值的2.0倍左右，体内凝血保持正常。枸橼酸盐抗凝需监测体内及体外血清游离钙浓度，并据其调整设置相关血液净化参数。建议每日监测体内血清总钙浓度，避免枸橼酸蓄积。需要强调的是，使用局部抗凝时，必须注意体外管路与静脉通路连接方式对凝血监测结果的影响。当管路正接时，管路采血端采集的血样可代表患者体内的血样，测得的凝血结果反映了患者体内的凝血状态。当管路反接时，一部分血液在体外循环管路中出现“自循环”现象，在引血端采集的血样不能代表体内的血液标本。比如，枸橼酸盐抗凝时，引血端采集的标本中钙离子浓度会低于患者体内实际的钙离子浓度。因此，管路反接时应避免在引血端采血监测体内凝血状态。
血液净化时还应每日监测血常规，尤其注意外周血血小板计数变化，PLT明显下降往往提示管路内凝血的可能，使用肝素类药物抗凝时则需警惕发生HIT。
主要包括体外管路及血液净化器凝血，血液净化治疗过程中或治疗结束后出现血栓栓塞性疾病。
①因患者存在出血倾向而没有使用抗凝剂。②抗凝方案或抗凝药物选择不当。③抗凝剂使用方法不当，剂量不足或者没有给予负荷剂量。④没有及时监测相关凝血指标或没有及时调整抗凝剂剂量。⑤体内生理性抗凝物质缺乏降低抗凝剂抗凝效果，比如脓毒症时ATⅢ缺乏导致普通肝素抗凝效果下降。⑥患者处于高凝状态或患有易栓症容易发生凝血。
①血液净化开始前严格检测并充分评估患者的凝血功能状态，根据患者情况合理选择抗凝药物或抗凝方案。②抗凝剂使用剂量应个体化合理设定。③合理使用抗凝剂，剂量充足，按要求给予负荷剂量。④根据不同抗凝方案合理设定凝血指标监测频率，尽量使用床旁快速检测方法，并根据结果及时调整抗凝剂剂量。⑤监测体内生理性抗凝物质浓度，对ATⅢ缺乏患者实施肝素类药物抗凝方案时应及时补充ATⅢ类制剂或新鲜冰冻血浆提高ATⅢ浓度。⑥频繁发生凝血患者可使用TEG等方法全面评估患者凝血状态。出现血栓栓塞并发症及时给予抗凝、促纤溶治疗。
①抗凝方案选择不合理或抗凝剂剂量过大。②也可见于肝素-鱼精蛋白局部抗凝时鱼精蛋白使用量不足导致的肝素反跳。③局部抗凝时药物剂量不合理或监测频率过低导致体内凝血功能明显延长出现出血并发症。④血小板等凝血物质消耗而未及时补充导致体内凝血功能障碍发生出血。
①在对患者凝血状态及出血风险合理评估基础上，合理选择抗凝方案。②个体化、合理设定抗凝剂使用剂量。③及时监测凝血功能，合理调整抗凝药物剂量，局部抗凝时应加大监测频率，避免体内凝血功能受到影响。④监测并及时补充血小板等凝血物质。⑤发生出血并发症时应立即暂停抗凝，立即使用药物拮抗抗凝剂，输血改善凝血功能，必要时暂停血液净化治疗。出血部位可立即采取压迫、缝合等方法止血，出血量较大或胸腹腔内脏出血时可进行外科手术、介入治疗迅速止血。出现失血性休克患者需采取输入红细胞及其他抗休克措施。
1）药物过敏。很多抗凝药物可发生药物过敏，严重时导致过敏性休克。制订血液净化抗凝方案前应仔细询问过敏史，避免使用可能导致过敏药物。一旦出现过敏应立即停止使用抗凝药物，及时给予糖皮质激素或抗组胺类抗过敏药物，休克患者应积极抗休克治疗。及时调整抗凝方案。
2）肝素相关血小板减少症（HIT）。使用普通肝素或低分子肝素抗凝可导致HIT。在使用肝素类药物抗凝时应密切监测血小板计数，及时发现并诊断HIT；出现HIT时应立即停用肝素类抗凝剂，改为阿加曲班抗凝（详见本章第二节）。
3）离子紊乱及代谢并发症。在使用枸橼酸局部抗凝时容易出现离子紊乱及酸碱失衡并发症。常见高钙、低钙、高钠、低钠血症，枸橼酸用量过大可发生代谢性碱中毒，枸橼酸蓄积或碳酸氢钠补充不足可发生代谢性酸中毒。因此在枸橼酸盐抗凝中应合理设置治疗参数及药物使用剂量，密切监测离子及酸碱状态，及时、合理调整治疗参数及药物剂量，从而避免上述并发症的发生。长期使用肝素类药物抗凝时也可出现高脂血症、骨质疏松等并发症。
在制订抗凝方案之前，首先需要了解重症患者的凝血功能变化特点，评估患者的血栓形成风险及患者的出血风险，并根据患者的病情（如血流动力学状态、肝功能、肾脏功能）制订合理的抗凝方案及选用恰当的抗凝药物。在抗凝实施的过程中应根据患者的病情变化、凝血功能状态对抗凝方案及时总结评估，并及时调整抗凝剂的使用，甚至更换新的抗凝方案。
重症患者由于病情严重，往往发生内环境严重紊乱甚至多脏器功能障碍，具有特殊的凝血功能状态。
脓毒症是导致ICU内患者死亡的首要病因，也是导致AKI等多脏器功能障碍的重要原因。脓毒症时，全身炎症反应失衡与凝血功能紊乱是根本的病理生理改变，其发病机制包括上调促凝途径、下调生理抗凝机制及抑制纤溶途径，而凝血功能紊乱则贯穿于脓毒症的整个病理过程中。全身炎症反应发生时多种炎症因子导致内皮细胞损伤，组织因子过度表达激活外源性凝血通路及凝血瀑布反应，导致亚临床的凝血系统活化（血液高凝状态），严重时则表现为全身凝血系统活化，大量凝血酶及纤维蛋白形成，最终可导致血小板及凝血因子的耗竭即弥散性血管内凝血（DIC）。在上述凝血功能异常的不同阶段对CCBP抗凝的影响不尽相同，早期血液高凝状态下体外循环系统内血栓更易形成，故对抗凝有更高的要求；后期DIC阶段，凝血因子及血小板大量消耗，患者处于易凝血和易出血的特殊状态，更容易发生出血。在脓毒症中，抗凝血酶（AT）合成减少，被活化中性粒细胞所产生的蛋白酶降解增加，同时在凝血酶合成过程中消耗增加，使得血浆AT水平明显降低，从而导致依赖AT浓度发挥抗凝作用的肝素类抗凝剂抗凝效果降低。组织因子途径抑制物（TFPI）是生理状态下的抗凝血物质，主要抑制组织因子和FⅦa复合物的活性从而发挥抗凝作用。在内毒素动物模型及脓毒症患者中均可发现多个器官内皮细胞表达TFPI水平降低。补充外源性TFPI能够阻断炎症诱导的凝血酶生成，降低病死率，发挥抗凝血作用。
严重创伤患者常因大量出血、应激、感染、组织坏死等原因，导致凝血和纤溶功能的改变，出现凝血功能障碍，发生创伤性凝血病。实验室诊断标准：凝血酶原时间（PT）> 18秒、部分凝血活酶时间（APTT）> 60秒、凝血酶时间（TT）> 15秒。临床研究显示，随着创伤严重程度评分（ISS）升高，创伤性凝血病的发生率增加，当ISS评分达到58～64分时病死率接近100%。创伤性凝血病的发病机制主要包括凝血系统的6个方面：组织创伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒以及炎性反应。其中包括血管机械性损伤出血、炎性反应诱导血管内皮损伤导致凝血因子的大量消耗与丢失、纤溶的激活、容量复苏对凝血物质的稀释、低体温或代谢性酸中毒导致凝血因子活性下降等。在创伤的不同阶段，凝血功能障碍具有不同的特点。研究表明在创伤后24或28小时内，由于激活凝血系统消耗凝血因子，加上纤溶亢进，机体处于低凝状态，临床上表现为出血；24或28小时后，由于纤溶酶原活化抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）持续升高，导致纤溶抑制，机体呈高凝状态，导致DIC。
值得注意的是，常规的凝血指标如PT、APTT或血小板计数无法检测患者的促凝状态。有研究表明，连续血液净化治疗时发生早期管路和滤器凝血的重症患者的PT和APTT较长，这些患者体内凝血酶和抗凝血酶复合物增加提示其处于凝血因子存在消耗的高凝状态。因此，不能简单地凭常规的凝血指标是否延长来判断重症患者的凝血状态是高凝还是低凝。PT和APTT延长在通常情况下是凝血功能下降的表现，但也可能反映凝血功能亢进。血栓弹力图有助于判断患者的凝血功能状态时下降还是亢进。
重症患者由于原发病不同，导致不同的凝血状态；同一个患者在不同的疾病阶段，也具有不同的凝血状态。因此CCBP应该采取个体化的抗凝措施，并对凝血功能进行动态评估，根据重症患者的凝血功能变化及重症疾病的病理生理特点动态调整抗凝药物剂量，必要时变更抗凝方案。
在制订重症血液净化的抗凝方案之前，首先要做抗凝评估。抗凝评估的内容既包括患者的出血风险，也包括患者体内的血栓形成风险，以及管路和血液净化器的凝血风险。抗凝过量或有高危出血风险的患者给予全身抗凝，会增加患者出血的概率；抗凝不充分或有凝血风险的患者没给全身抗凝，不仅血液净化管路、血液净化器或血液净化导管容易形成血栓，患者本身也容易发生缺血性疾病。容易形成血栓。抗凝剂的选择及抗凝剂的剂量调整需要充分平衡患者的凝血风险和出血风险。只有在充分、准确的抗凝评估基础上，才能制订出恰当的抗凝方案。
患者出血风险的高低是制订抗凝方案的重要依据。目前尚缺乏权威的针对血液净化的出血风险评估方法，使用较多的是由Richard D Swartz和Friedrich K Port两人在1979年提出的Swartz评估方法（表7-1-5）。
2012年KDIGO指南指出，近期（7天内）活动性出血、近期发生创伤或手术（尤其是头部创伤或神经系统手术）、颅内动静脉畸形或动脉瘤、视网膜出血、无法控制的高血压或保留有硬膜外导管的患者具有较高的出血风险。
凝血风险既包括管路和血液净化器的凝血风险，也包括重症患者本身疾病或血液净化治疗过程中继发的血栓形成风险。重症血液净化的凝血风险评估见表7-1-6。
目前常用的抗凝方法根据是否使用特殊的抗凝药物以及是否对患者体内凝血状态产生影响分为全身抗凝、局部抗凝及无抗凝方案。
全身抗凝是使用抗凝药物使患者体内及体外血液净化管路中的血液均达到抗凝状态，从而避免凝血的发生。全身抗凝是目前使用较为普遍的一种抗凝方法，优点是抗凝方案比较简单，易于学习、掌握及实施，抗凝效果可靠；但最大的缺点是患者体内凝血功能受到影响，出血并发症发生率较高，对于一些出血风险较高的患者不宜使用。目前常用的血液净化全身抗凝药物包括普通肝素、低分子量肝素（应动态监测Ⅹ因子活性）、阿加曲班、凝血酶拮抗剂类药物等。
局部抗凝是指在体外循环管路的起始端（采血端）加入抗凝药物，使体外的血液达到抗凝状态，但患者体内的凝血功能保持正常。局部抗凝技术的优点是体外循环系统抗凝效果好，使用时间长，对患者体内凝血影响小，出血并发症少，可用于外科手术后等具有较高出血风险患者。缺点主要是抗凝实施方案复杂，需要频繁监测凝血指标，实施难度大。常用的局部抗凝技术包括了枸橼酸盐局部抗凝技术（简称枸橼酸盐抗凝，RCA）及肝素-鱼精蛋白局部抗凝技术。
枸橼酸局部抗凝被多个指南推荐为首选的血液净化抗凝方案，尤其适用于高出血风险患者。但它在严重肝功能异常、休克和低氧血症的患者中的使用可能引起酸碱和电解质紊乱等不耐受情况。而且对于HIT等有血栓形成风险的患者，无法防治患者体内的血栓形成。
无抗凝血液净化是指不在血液净化管路中添加抗凝药物，仅是通过对非药物抗凝措施的优化来延长管路及血液净化器寿命的技术方法。此种抗凝技术由于对体内凝血功能影响较小，主要用于具有较高出血风险或处于“自身抗凝状态”（INR > 2.0，APTT > 60秒）的患者。缺点是效果较差，体外管路或血液净化器往往很快发生凝血，需要频繁更换，增加医疗费用及医护工作量。同时导致CBPT频繁中断，降低治疗效率；消耗凝血因子和血小板，也使得出血等相关并发症的发生率大大增加。目前，无抗凝技术尚无标准的抗凝实施方案，关于是否使用生理盐水冲洗管路、冲洗的频率及用量也无定论。因此，无抗凝技术只是作为不能实施枸橼酸局部抗凝或其他抗凝方案时的替代方案。
重症血液净化抗凝方案的制订是建立在对患者的诊断、凝血风险、出血风险、器官功能状态、血液净化目的的详细了解及充分评估基础之上的，应强调个体优化和动态调整。
在出血风险和凝血风险评估的基础上，结合各种常用抗凝方法的特点，我们提出以下重症血液净化抗凝策略。对于出血风险高的患者首先选择枸橼酸局部抗凝，如果不具备枸橼酸盐抗凝的条件或患者肝功能严重异常，可以采用无抗凝技术；对于具有中等出血风险的患者，首选枸橼酸局部抗凝，也可选择肝素-鱼精蛋白局部抗凝或无抗凝技术；对于出血风险和血栓形成风险均比较低或没有这两种风险的患者，枸橼酸盐抗凝和肝素/低分子肝素抗凝均可选用；对于血栓形成风险较高的患者，应采用全身抗凝，不宜采用枸橼酸等局部抗凝技术，以避免患者发生血栓并发症；诊断或怀疑肝素诱发的血小板减少（HIT）时，应首选阿加曲班全身抗凝，次选磺达肝癸钠或低分子肝素全身抗凝。当然，具体抗凝方案的选择还要结合当地的设备情况、人员技术力量、药品供应情况及患者经济状况等因素综合考虑。基于出血和凝血风险的重症血液净化抗凝方案见表7-1-7。
（崔嵩）
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全身抗凝是使用抗凝药物使患者体内及体外血液净化管路中的血液均达到抗凝状态，从而避免凝血的发生。全身抗凝是目前使用较为普遍的一种抗凝方法，优点是抗凝方案比较简单，易于学习、掌握及实施，抗凝效果可靠；但最大的缺点是患者体内凝血功能受到影响，出血并发症发生率较高，对于一些出血风险较高的患者应使用局部抗凝或无抗凝技术。目前常用的全身抗凝剂包括普通肝素、低分子肝素、阿加曲班、前列腺素、水蛭素等。
肝素（heparin）存在于人或哺乳动物体内肥大细胞分泌的颗粒中，是一种硫酸化的糖胺聚糖。正常人血液中肝素含量极少，在生理状态下其抗凝作用很小。普通肝素（unfractioned heparin，UFH）的分子量差异较大，为3000～30 000Da，具有明显的结构异质性，低分子量的部分具有较强的抗凝作用，而高分子量部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应。肝素口服不吸收，仅采用皮下或静脉给药。肝素的抗凝作用需要有抗凝血酶（antithrombin，AT）和肝素辅因子Ⅱ（HC-Ⅱ）的参与。正常血浆中AT的浓度比其他凝血因子浓度高，肝素与AT特异性结合后，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，形成肝素-抗凝血酶-凝血酶复合物，灭活血浆中的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等丝氨酸蛋白酶类，故肝素可抑制凝血酶的生成与活性。AT在正常情况下具有抗凝作用，肝素与AT结合后，使AT对Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa因子的抑制速率增快1000倍。当血浆中的肝素达到治疗浓度（0.1～1.0U/ml）后，血浆中的因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa在很短时间内几乎全部被AT所抑制。肝素还促使AT抑制Ⅶa与组织因子的结合，因此，肝素通过凝血过程的多个环节发挥抗凝作用，但以抑制因子Ⅹa为主。
普通肝素抗凝是目前重症血液净化治疗中最常用的抗凝方法之一。肝素的使用剂量及监测目标目前缺乏统一的标准。推荐普通肝素首次负荷剂量1000～3000IU静注，在上机前5～10分钟给予；然后以5～15IU/（kg·h）的速度持续静脉输注。需每4～6小时监测APTT或ACT，调整普通肝素用量，维持APTT在正常值的1.5～2倍左右。当APTT低于正常值1.5倍时可适当增加肝素维持量；APTT大于正常值2.0倍时需适当减少肝素维持量；APTT接近正常时可以再次静注普通肝素10mg，并上调肝素维持量30%～50%；APTT大于正常值2.5倍时需停用肝素1小时，然后将肝素维持量下调30%～50%继续泵入。调整后4～6小时需重复监测凝血功能以决定是否进一步调整。
普通肝素的清除半衰期约为90分钟，在肾功能障碍的情况下，由于小分子片段蓄积，其半衰期可延长至3小时，APTT是非常好的内源性凝血途径因子水平的筛选试验，同时也是肝素抗凝治疗监测用药剂量的最佳选择。APTT只反映内源性凝血途径中凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ的血浆水平，并不反映凝血因子是否活化。
肝素的抗凝剂量与抗凝效应之间通常不呈线性关系。当APTT明显延长时，患者出血风险显著增加。使用普通肝素抗凝的出血风险与抗凝剂的总用量及患者基础出凝血状况相关。高龄、一般情况差、有肝功能衰竭或心功能衰竭、凝血病、低血小板和新近出血史者，出血的风险增加。普通肝素低水平抗凝时，监测ACT相对不敏感。APTT预测出血风险也不可靠，因此，抗凝水平应根据患者临床状况、抗凝效果和APTT监测结果实施个体化方案。
肝素的抗凝效果与血浆AT水平相关。血浆AT水平低，可导致肝素活性下降和体外管路过早凝血。一项非随机研究显示，当血浆AT水平低于正常值的60%时，CBP体外管路过早凝血，而补充AT可延长滤器寿命。将血浆AT维持在正常值的70%以上时，体外管路寿命显著延长。肝硬化、肾病综合征和弥散性血管内凝血患者可以出现获得性AT缺乏。深静脉血栓形成、大手术、严重创伤、脓毒症、自身免疫性疾病、急性早幼粒细胞白血病等会造成AT消耗增加。在AT活性显著下降的情况下，给予大剂量肝素也不能使APTT延长，即“肝素耐受”现象。炎症反应期间，粒细胞源性弹性蛋白酶的释放增加，其所致的蛋白降解可使AT水平下降，而肝素增强了该效应。对于危重患者，AT的消耗和降解增加都可以诱导“肝素耐受”。
肝素不仅与AT结合，还与大量的其他蛋白质以及凋亡和坏死的细胞结合。肝素与AT之外的蛋白质结合限制了其作为AT共同因子的作用，降低了其抗凝效应。这些肝素结合蛋白从内皮贮存池释放。在脓毒症和炎症反应存在的情况下，内皮贮存池急相反应物，如血小板因子-4（PF-4）、富含组氨酸的糖蛋白、玻连蛋白、纤维连接素、脂多糖结合蛋白的释放增加。
肝素与AT结合增强了AT的抗凝效果，同时也抑制了AT的抗炎活性。在脓毒症和缺血-再灌注情况下，弹性蛋白酶的释放增加，肝素此时可使AT失活，导致促炎和促凝效应，损伤微循环和组织灌注。肝素还可使中性粒细胞和血小板释放髓过氧化物酶、乳铁蛋白和PF-4，产生促炎反应。肝素也可使内皮细胞释放超氧化物歧化酶，产生抗炎效应。肝素诱导的促炎或抗炎效应难以预测，取决于肝素的剂量、使用时机、患者的临床状况和许多未知因素。
普通肝素抗凝的主要优点是便宜、易于管理、监测简单以及可被鱼精蛋白中和；缺点是药代动力学多变，出血发生率高，易出现肝素诱发的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等。
HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT较为常见，由非免疫性反应所致，可能与肝素直接激活血小板有关。Ⅰ型HIT一般在应用肝素5天内发生，无明显临床异常，血小板数量下降程度较轻，血小板计数< 100×109/L者罕见，不停用肝素也可自行恢复，不发生血栓形成。Ⅱ型HIT是迟发性免疫介导的综合征，肝素通过诱导肝素-PF-4复合物抗体的形成，导致血小板的活化、聚集和凝血途径的激活，从而诱发HIT。Ⅱ型HIT通常在应用肝素5～15天后发病，可出现血小板减少、动脉和静脉血栓形成。血小板计数下降超过50%，一般在50～80×109/L之间，不受给药剂量及途径的影响。约10%～20%的Ⅱ型HIT患者可出现动静脉血栓，血栓形成者病死率可达30%。Ⅱ型HIT的实验室诊断通常采用ELISA法检测血清肝素相关抗体，国内尚未广泛开展。
由于普通肝素和LMWH都可以诱发HIT，因此，在应用普通肝素过程中患者出现或疑似出现Ⅱ型HIT时，不可以用LMWH替代普通肝素，因为肝素-PF-4抗体和LMWH常有交叉过敏反应。如果怀疑患者出现了Ⅱ型HIT，应立即停用所有肝素类药物。调整血液净化抗凝方案，推荐首选阿加曲班抗凝，也可以使用其他抗凝方式，但需要同时使用阿司匹林或其他抗血小板、抗凝或促纤溶药物预防血栓形成。另外要争取完善血清学检测以助于HIT诊断。需要完善动静脉系统超声检查，尤其是下肢深静脉容易发生血栓。为避免增加血栓事件发生率，目前不主张预防性输入外源性血小板。
肝素抗凝后的出血发生率为10%～50%，HIT的发生率为3%～5%。肝素还影响血脂水平，诱发醛固酮减少症。肝素其他的不良反应包括：血管内血栓形成、转氨酶轻度升高、高钾血症等。
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）为普通肝素经酶解后纯化得到。临床常用的LMWH包括达肝素（dalteparin），那屈肝素（nadroparin）和依诺肝素（enoxaparin）等，分子量为4500～6000Da，平均半衰期为2.5～6小时。LMWH主要经肾脏清除，肾功能障碍时，其半衰期延长。由于分子片段明显缩短，LMWH阻断Ⅹa因子的作用强于阻断Ⅱa因子，因而具有较强的抗血栓作用和较弱的抗凝血作用，理论上，其出血风险低于普通肝素。
LMWH在常规透析中的应用十分普及，但在CBP中的应用研究有限。一些研究使用固定剂量的LMWH抗凝，也可以连续静脉输注LMWH，抗凝目标是将全身抗Ⅹa因子水平维持在0.25～0.35U/ml。抗Ⅹa活性测定常用于监测LMWH的抗凝效果，监测APTT无效。由于抗Ⅹa因子水平的监测并不普及，因此，LMWH抗凝个体化剂量的调整比普通肝素困难。LMWH的出血风险虽小，但仍可导致严重出血。LMWH抗凝一旦发生出血，可以考虑使用鱼精蛋白中和，但LMWH只能被鱼精蛋白部分中和。如果LMWH用药时间在8小时内，每100个抗Ⅹa因子单位（1mg依诺肝素约含100个抗Ⅹa因子单位）需要1mg鱼精蛋白中和。
在一项前瞻、对照研究中，达肝素的负荷剂量为20U/kg，静脉维持剂量为10U/（kg·h），其在CBP中的抗凝效果与普通肝素相当，但治疗费用高于普通肝素。在一项依诺肝素对比普通肝素抗凝的研究中，依诺肝素的负荷剂量为0.15mg/kg，静脉维持剂量为0.05mg/（kg·h），普通肝素组的抗凝目标是维持体内APTT于40～45秒之间。结果发现，依诺肝素抗凝组的滤器寿命更长，治疗费用更低。在另外一项研究中，CVVH采用的抗凝方法是将2850IU的那屈肝素溶于1L的生理盐水中预充管路，那屈肝素的负荷剂量为2850IU，维持剂量为380IU/h或456IU/h，持续静脉输注，出血发生率为19%，HIT的发生率为3%。最近一项针对急性肾损伤患者接受CBP的研究中，采用那屈肝素抗凝，结果发现，滤器早期凝血与器官衰竭的严重程度、消耗性凝血以及肝素耐受相关。LMWH耐受不取决于低的血浆AT水平，可能与危重疾病状态下其他肝素结合蛋白的产生增加以及死亡细胞的延迟清除有关。
与普通肝素比较，LMWH有如下几个优势：HIT发生率相对较低，约1%～5%的LMWH抗凝者可出现HIT；与AT亲和力低；激活血小板和多形核细胞的能力低，PF-4对其失活能力降低；生物利用度更高、更稳定；缺少代谢副反应。总体而言，LMWH在CBP中的抗凝效果与普通肝素并无太大区别。
阿加曲班（argatroban）是一种合成的直接凝血酶抑制剂，它与凝血酶的催化部位能迅速、可逆的结合而抑制凝血酶。阿加曲班的蛋白结合率为54%，70%经肝代谢，清除半衰期约为35～51分钟。阿加曲班不经肾脏清除，肾衰竭患者中其代谢基本不受影响。滤器引血端连续输注能达到体外抗凝效果，进入体内很快被血液稀释并迅速代谢，具有发挥作用快、停用后抗凝作用迅速消失的特性。阿加曲班小剂量使用时需要监测APTT，大剂量使用时需要监测ACT，剂量过大可导致出血。肝功能衰竭患者需要降低剂量。
阿加曲班抗凝尚无统一方案，有方案推荐初始剂量为2µg/（kg·h）（肝功能障碍者初始剂量为0.5µg/（kg·h）），也有方案推荐普通患者负荷量6～10mg，维持量3～4mg/h；高出血风险患者负荷量3～6mg，维持量1～3mg/h。同样需根据体内APTT监测结果调整剂量，维持APTT于正常值基线的1.5～2.0倍。2012年KDIGO指南推荐阿加曲班用于需要CBPT的HIT患者。由于阿加曲班直接作用于凝血酶，也可用于先天性或获得性AT缺乏以及肝素耐受患者的抗凝。
Link等在Ⅱ型HIT或有Ⅱ型HIT病史而又接受了CBPT的患者中，采用阿加曲班抗凝，滤器前给予负荷剂量100µg/kg静脉注射后，维持剂量为1µg/（kg·h），反复监测体内APTT，抗凝目标是使体内APTT升高1.5～3.0倍，开始抗凝30分钟后首次检测APTT，然后每隔60分钟监测APTT，如果APTT低于目标范围，逐步增加阿加曲班维持剂量，每次增加0.25µg/（kg·h），直到体内APTT达标。如果APTT增高3倍以上，中断阿加曲班输注2小时，然后以0.25µg/（kg·h）的速率逐步减量，直到体内APTT达标。针对外科术后患者，在术后24～48小时后开始阿加曲班抗凝。结果发现，98%的滤器寿命达到24小时，30例患者中只有2例出现小量出血，没有患者发生大出血。在另一项病例观察研究中，50例次CBPT过程中采用阿加曲班抗凝，3次出现大出血，大出血的发生率为6%。在最近实施的一项间断静脉-静脉血液滤过治疗（intermittent veno-venous hemofiltration，IVVH）过程中采用阿加曲班抗凝的临床研究中，101例急性肾损伤高危出血患者接受了前稀释方式的IVVH，其中无抗凝组44例，阿加曲班抗凝组57例，阿加曲班的负荷剂量为75µg/kg，维持剂量为0.4～0.6µg/（kg·h），在开始抗凝的第0、2、4小时，监测滤器回血端APTT并据此调整剂量，抗凝目标是维持滤器回血端APTT较基线值延长50%，达到稳态后不再调整阿加曲班剂量，结果发现，无抗凝组有16.9%的患者出现了体外管路凝血，而阿加曲班抗凝组患者全部按计划完成了IVVH，没有发生大出血和其他严重并发症。
前列腺素（prostaglandin，PG）通过抑制血小板的黏附和聚集功能而发挥强大的抗凝集作用，而体外管路中凝血酶的生成和肝素的使用可致血小板活化。PGE1和PGI2作为抗凝剂在CBP过程中可以单独使用或与肝素联合使用。在一项研究中，单独使用前列腺素（依前列醇）抗凝，其滤器寿命仅为15小时。如果PG［2～5ng/（kg·h）持续滤器前静脉泵入］与肝素联合使用，滤器寿命显著延长。在接受CBP的高危出血患者中，PG与普通肝素比较，其滤器寿命更长，出血并发症更少。当患者存在或疑似HIT时，PG是一个可以选择的抗凝方法，甚至可用于肝衰竭和肾衰竭患者。PG抗凝的缺点是治疗费用高和血管扩张引起的低血压，但血管扩张效应的半衰期仅为2分钟。高剂量PG还可引起心率降低、潮红、头痛和胃肠道反应等副作用。PG的这些副反应限制了其在CBP中的应用。
甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate）是一种人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，作用于与AT相似的因子，而不需要AT参与其抗凝过程。甲磺酸萘莫司他的半衰期较短，约为5～8分钟。甲磺酸萘莫司他对ACT和凝血时间影响小，全身抗凝作用可能较弱。甲磺酸萘莫司他抗凝的出血风险低于小剂量肝素或肝素/鱼精蛋白局部抗凝。在一项对照研究中，其出血发生率明显低于普通肝素和低分子肝素抗凝，但未评价滤器寿命。该药在日本应用较多。甲磺酸萘莫司他能被带有负电荷的膜吸附，不能用于聚丙烯腈膜滤器的抗凝。
总体来说，在目前的各种全身抗凝方案中，普通肝素使用较为普遍，主要是用于较低出血风险的患者。对于具有较高出血风险的患者，不应使用全身抗凝，最好使用枸橼酸局部抗凝。阿加曲班价格较为昂贵，不经肾脏代谢，被KDIGO指南推荐用于发生HIT患者的血液净化抗凝。前列腺素也可用做HIT患者的替代抗凝方案，但容易引起血管扩张及心率减慢，循环不稳定的患者尤需警惕。甲磺酸萘莫司他代谢较快，全身抗凝作用弱，对体内凝血功能影响小，实际抗凝效果更类似于局部抗凝。
全身抗凝的主要缺点是患者出血风险增加。对于创伤、大手术、黏膜病变和凝血病等高危出血风险患者，应使用枸橼酸盐局部抗凝，当不具备条件或存在禁忌证时，可以考虑采用无抗凝技术。
无抗凝技术是血液净化过程中不在体外循环管路中添加抗凝药物，而是通过采取参数优化、生理盐水冲洗管路等措施保证体外循环系统的持续开放。对体内凝血功能影响较小，尤其适用于处于自身抗凝状态（PLT < 60×109/L，INR > 2.0，APTT > 60秒）的患者。缺点是抗凝效果差，由于频繁更换管路导致CBPT频繁中断，治疗效率降低，管路凝血消耗大量凝血因子、血小板及红细胞，也使得输血及相关并发症的发生率大大增加。
在一项针对CBP进行无肝素抗凝和小剂量肝素［5～10U/（kg·h）］抗凝的随机、对照研究中，无抗凝组采用5000U普通肝素预冲管路，置换液采用前稀释方式，每隔2小时使用生理盐水250ml冲洗体外管路，结果发现，两组的滤器寿命无明显差别。在Uchino等进行的一项研究中，将接受CVVH的患者分为三组，分别采取无抗凝、小剂量肝素抗凝和肝素/鱼精蛋白局部抗凝，无抗凝组的基线血小板水平显著低于其他两组，最终三组患者的滤器寿命无差别，均没有出现出血并发症。在另外一个针对高危出血患者的研究中，与小剂量肝素抗凝组比较，无抗凝组滤器寿命更长，但无抗凝组的基线PT/INR显著长于小剂量肝素组，血小板计数较低，进一步的分析发现，两组的滤器寿命与基线PT/INR、APTT和血小板计数无关。Bellomo等报道了一组接受CVVHD的高危出血患者采用无抗凝方式，其滤器寿命达到了40.9小时。
无抗凝技术主要包括以下几个方面：
预充时需使用高浓度肝素盐水，可在1000ml生理盐水中加入100～200mg普通肝素预充管路。预充时反复敲打血液净化器保证排净系统内气泡。预充结束后，将机器设置为自循环模式运行或者停机静止浸泡管路0.5～1.0小时，随后连接无肝素生理盐水运行机器，将预充用的肝素盐水自管路内排出。
为降低凝血风险，连续性血液净化的模式首选CVVHD或CVVHDF，尽量不用CVVH。
为避免凝血，应优化参数设置。CVVH模式时应主要使用前稀释或加大前稀释流量，以稀释滤器中血液；降低后稀释流量及超滤率，从而降低滤过分数，减少血液浓缩，降低凝血概率。在保证不触发采血压报警的安全前提下，尽量提高血液流量至180～200ml/min以上，采血不畅时可考虑更换鹅颈导管建立血管通路。
可定时定量使用无菌生理盐水快速冲洗血液净化管路及血液净化器，目前无统一冲洗方案，单次冲洗量可为50～200ml，连接自采血端滤器前，在2～3分钟内冲入管路（冲洗期间禁止夹闭采血端管路，避免诱发凝血），冲洗频率一般1～2小时一次。但需注意的是快速冲洗可在短时间内增加患者血容量，对容量负荷较敏感的心衰患者或者儿童应谨慎使用；同时不要忘记增加超滤率以清除冲洗用生理盐水带来的容量变化。
包括了选用有经验的护理人员，及时护理机器报警减少血流中断，避免治疗期间输注血小板等。
目前，无抗凝技术的有效性尚存在争议，对于是否需要定时使用生理盐水冲洗管路、冲洗的量及频次尚无统一的操作规范与共识。且在实际操作中，频繁使用无肝素盐水冲洗体外管路，对患者心功能要求较高，并明显增加护士工作负担。
KDIGO指南建议，对于具有较高出血风险患者推荐使用枸橼酸局部抗凝，而不是无抗凝技术。但对于无法开展枸橼酸盐抗凝或存在禁忌证的患者，无抗凝技术仍然值得考虑，尤其是面对已经处于自身抗凝状态的患者。
总之，上述全身及无抗凝方案各自具有不同的特点，临床工作中应根据本单位及患者的实际情况选择不同的抗凝方案。
（李文雄 崔嵩）
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全身抗凝是目前重症血液净化治疗中常用的抗凝方法，但出血并发症的发生率较高，肝素还可以引起HIT等严重并发症。局部抗凝是在血液净化管路的引血端加入抗凝药物，使体外管路和血液净化器的血液达到抗凝状态，但患者体内的凝血功能保持正常。局部抗凝的优点是体外血液净化管路内抗凝效果好，对患者体内凝血影响小，出血并发症少，可用于外科手术后等具有较高出血风险不适合全身抗凝的患者。目前的局部抗凝技术主要包括了局部枸橼酸盐抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）及肝素/鱼精蛋白局部抗凝技术，尤其是枸橼酸盐抗凝，安全性较好，近年来的应用日益广泛。
血清离子钙属于凝血因子中的共同因子，参与凝血瀑布反应过程中多个环节。Ca2+与Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ因子的活化以及纤维蛋白原转化为纤维素相关。在体外管路引血端输注枸橼酸三钠［Na3（C6H5O7）］，枸橼酸根通过络合作用螯合血清中的离子钙而阻断体外循环管路中的凝血过程实现抗凝。然后，经滤器后或回血端适当补充Ca2+，使体内血清离子钙维持在正常水平，不影响体内凝血功能。枸橼酸盐抗凝的示意图见7-3-1。
枸橼酸根进入体内后，超过95%经肝脏代谢，约2%经肌肉组织和肾皮质代谢。枸橼酸根进入体内参与三羧酸循环或经糖异生代谢，很快被代谢为HCO3−离子，发挥缓冲碱的作用。枸橼酸根必须在有氧条件下进行代谢，1mmol的枸橼酸三钠可代谢为1mmol的枸橼酸（C6H8O7）和 3mmol的 NaHCO3：
方程式1：Na3（C6H5O7）+ 3H2CO3→C6H8O7+3NaHCO3
方程式2：C6H8O7+3NaHCO3→3H2CO3+H2O+3NaHCO3
方程式3：3H2CO3+H2O+3NaHCO3→4H2O+6CO2
其中，方程式1和方程式3是可逆的。
在局部枸橼酸盐抗凝中，枸橼酸盐可以与置换液混合输入也可以单独输入，混合输入的时候如果比例合适不容易发生酸碱失衡及电解质紊乱，代谢并发症较少，但只能使用前稀释的方式，同时置换液和枸橼酸的流量不能分别调整，限制了置换液和枸橼酸的流量，因此临床应用较少。我们推荐使用枸橼酸盐抗凝剂在血液净化器前独立输入的方式（本节中默认为独立输入）。
有些医疗单位在CBPT的过程中，采用固定的透析液配方和相对固定的局部枸橼酸盐抗凝方案，也取得了良好的临床效果。现代血液净化设备上（比如费森尤斯的Ci-Ca模块）安装了智能的枸橼酸盐抗凝模块，使枸橼酸盐抗凝技术变得更加简单易行。
在滤器前管路的引血端输注枸橼酸盐，为了达到有效抗凝浓度，通常需要使滤器前的血清枸橼酸根浓度到达4～6mmol/L，才能使血清离子钙水平低于0.4mmol/L，从而达到局部抗凝的目的。研究显示，当血清离子钙水平高于0.4mmol/L时，全血凝固时间（clotting time）与离子钙水平的高低基本无关，当血清离子钙水平低于0.4mmol/L时，全血凝固时间显著延长，并且血清离子钙水平越低，全血凝固时间越长。为了使滤器中的血清枸橼酸根浓度达标，枸橼酸三钠的输注流量应随体外循环的血流量进行调整。目前，国内市场上常使用的成品为4%枸橼酸三钠。成品枸橼酸三钠需要与水络合后才能处于稳定状态，其分子式变为C6H5Na3O7·2H2O，分子量为294，4%枸橼酸三钠溶液浓度可换算为：
如果引血端的血流量为150ml/min（相当于9000ml/h），为了使滤器中的血清枸橼酸根浓度达到4mmol/L，假定4%的枸橼酸三钠输注流量为X（ml/h），可列出计算公式如下：
那么，X=272.7ml/h（相当于37.1mmol/h）。X即为枸橼酸三钠的初始输注流量。
根据上述结果，可以看出，血流量与枸橼酸流量之间的比值近似等于1.8，因此，我们推荐4%枸橼酸钠初始流量（ml/h）=初始血流量（ml/min）×1.8，无论采用何种模式和稀释方式（前稀释或后稀释），如CVVH、CVVHD或CVVHDF，均可以采用局部枸橼酸盐抗凝。
体内正常血清枸橼酸根浓度为0.07～0.14mmol/L，血清安全浓度为0.5～0.8mmol/L。CBP过程中枸橼酸三钠的安全输注流量为17～45mmol/h，在此输注量范围内没有观察到明显的枸橼酸根蓄积和中毒；当体内枸橼酸根血清浓度> 2.5mmol/L时，可出现显著中毒现象。因此，应避免通过加大枸橼酸盐输注流量来加强抗凝效果，而应通过降低血流量以提高体外循环管路中的血清枸橼酸浓度（表7-3-1）。例如，引血端的血流量为150ml/min，4%枸橼酸钠输注流量为203ml/h（相当于27.6mmol/h）时，滤器前的血清枸橼酸根浓度为3mmol/L，如果将引血端的血流量增至200ml/min或降至100ml/min，滤器前的血清枸橼酸根浓度分别为2.26mmol/L和4.45mmol/L。当患者存在肝功能障碍和（或）组织低灌注（缺氧）时，枸橼酸根的代谢能力下降。Bagshaw等建议，当患者存在肝功能衰竭时，应将枸橼酸盐的初始输注流量降低一半，体外循环的血流量也相应减半。
枸橼酸盐的初始输注流量取决于滤器中的血清枸橼酸根浓度是否达标，但其输注流量的进一步调整则依据滤器后离子钙水平。参照Bagshaw等的研究，局部枸橼酸盐抗凝的目标是使滤器后离子钙水平维持在0.25～0.35mmol/L之间，一般在开始抗凝后30～60分钟首次监测滤器后离子钙水平，并根据监测结果调整枸橼酸盐的输注流量（表7-3-2）。如果抗凝达标，建议每隔4小时监测滤器后离子钙水平；如果抗凝未达标，根据表7-3-2调整4%枸橼酸三钠的输注流量，每隔1小时监测滤器后离子钙水平，直到抗凝达标。
输入体外管路中的枸橼酸清除主要通过体内代谢和血液净化清除两种途径。枸橼酸与钙螯合后生成的枸橼酸钙进入体内后被解离，释放络合的钙离子而无任何残留。尽管螯合的枸橼酸钙解离常数较低，停止输注枸橼酸盐30分钟后，机体能将枸橼酸根完全代谢，体内离子钙及枸橼酸根浓度恢复正常。枸橼酸的清除与血液净化的治疗剂量关系密切，当治疗剂量增大时，枸橼酸清除增加，应适当提高枸橼酸的流量。
当滤器前开始输注枸橼酸钠时，需经滤器后管路上或患者静脉补充，目标钙剂，目的是将体内血清离子钙维持在1.0～1.35mmol/L之间。国内常用的成品钙剂包括10%葡萄糖酸钙和10%氯化钙，这些成品制剂都含有络合水，其分子式分别为Ca-GS·H2O、CaCl2·2H2O，分子量分别为448.4和147。1ml的10%葡萄糖酸钙含有0.22mmol的Ca2+，而1ml的10%氯化钙含有0.68mmol的Ca2+。10%葡萄糖酸钙与10%氯化钙比较有如下优势：静脉刺激小，可以经外周静脉输注；不含氯离子；不用在体外循环管路的下游输注，防止体外管路回血端凝血。因此，通常采用10%葡萄糖酸钙经体内静脉或体外管路回血端补充Ca2+。
参照Bagshaw等在CVVHDF（超滤率为500ml/h，透析液流率为1000ml/h）过程中进行的研究，10%葡萄糖酸钙的初始输注流量为10ml/h（2.2mmol/h），一般在开始抗凝后30～60分钟首次监测体内血清离子钙水平，并根据监测结果调整10%葡萄糖酸钙的输注流量（表7-3-3）。如果体内血清离子钙水平达标，建议每隔6小时监测体内离子钙水平；如果体内血清离子钙水平未达标，根据表3调整体内离子钙的输注流量，每隔2～4小时监测体内离子钙水平，直到体内血清离子钙处于正常水平。对于轻中度低钙血症（离子钙：0.9～1.0mmol/L）患者，可以静脉注射10%葡萄糖酸钙1～2g；对于症状性或严重低钙血症患者（离子钙< 0.9mmol/L），10分钟内静脉注射10%葡萄糖酸钙3g或10%氯化钙1g，如果需要，可重复静注，直至体内血清离子钙正常。
在血浆和细胞外液中，约40%的血浆钙与血浆蛋白结合，约10%的钙与有机酸结合，剩下的50%为血浆离子钙，血浆离子钙与结合钙处于动态平衡、不断转换之中。只有血浆离子钙、有机酸结合钙或枸橼酸钙可经滤器清除，筛选系数接近于1.0。枸橼酸根与钙离子螯合，枸橼酸钙进入体内后被代谢解离，释放出络合的钙离子而无任何残留。也就是说，无需补充进入体内被枸橼酸根螯合的钙离子。因此，在CBPT的过程中，只需要补充经血液净化清除的钙和经体内清除的钙，即可避免体内钙离子紊乱。
人体内约99%的钙储存于骨中，约1%存在于细胞外液，0.1%位于细胞内液。多种因素可以影响体内钙的分布与排泄。当细胞外液钙趋于降低时，甲状旁腺激素（PTH）释放增加，使骨中储存的钙释放至细胞外液；当细胞外液钙趋于增加时，PTH释放减少，促使细胞外液的钙储存于骨中，从而调节细胞外液的钙量。血浆H+浓度可以影响血浆蛋白钙的结合程度，酸中毒时，血浆蛋白结合钙下降，血浆离子钙增加；碱中毒时则相反。体内钙可经胃肠液和脱落的肠黏膜细胞丢失，经粪便排泄。正常情况下经粪便丢失的钙量约为250mg/d；经尿液排泄的钙量约为100mg/d。因此，滤器后钙离子的输注流量不仅与CVVH的超滤率大小有关，还与体内钙的排泄和（或）重新分布有关。
相较于其他血液净化的抗凝方法，局部枸橼酸盐抗凝尤其需要注意代谢并发症，主要包括酸碱失衡和电解质紊乱。
当钙离子输注流量大于其丢失量时，患者可出现高钙血症；反之，患者会出现低钙血症（表7-3-4）。枸橼酸盐也可与镁离子螯合，导致低镁血症。1mmol枸橼酸三钠充分代谢后释放 3mmol的 Na+和 1mmol HCO3−，因此，枸橼酸三钠局部抗凝易出现高钠血症和代谢性碱中毒，但Na+和HCO3−经CBP丢失的流量大于Na+和HCO3−的输注流量时，就会出现低钠血症和代谢性酸中毒（表7-3-4，表7-3-5）。
当枸橼酸根的代谢量低于其进入体内的流量时，枸橼酸根将在体内蓄积。由于HCO−3产生减少，患者可出现代谢性酸中毒，此时，血清离子钙降低，血清总钙/离子钙比> 2.5，阴离子间隙增宽（表7-3-5）。患者可表现为感觉异常、口周及颜面部麻木感、抽搐、凝血功能障碍、血管张力下降所致的低血压及心脏抑制。对于低钙血症而酸碱状况良好的患者，提示补钙量不足，需要增加补钙量；如果体内离子钙水平降低伴代谢性酸中毒进行性加重，血清总钙/离子钙比> 2.5，表明枸橼酸根蓄积。
肝功能障碍和（或）组织低灌注并不是局部枸橼酸盐抗凝的绝对禁忌证。开始CBP前存在肝功能衰竭的患者，如果出现高乳酸血症（> 5mmol/L），可以作为枸橼酸根蓄积的标志物；伴有高乳酸血症的脓毒症患者，如果循环改善，通常能较好地耐受局部枸橼酸盐抗凝。
为防止枸橼酸盐中毒，需要了解枸橼酸盐的代谢对总钙、离子钙以及酸碱平衡状态的影响。当怀疑患者出现枸橼酸蓄积时，应同时监测血清总钙与外周静脉离子钙水平。对于枸橼酸根蓄积，最好的处理方法是降低枸橼酸盐输注流量或暂停，以便纠正代谢紊乱。降低枸橼酸盐输注流量的同时，相应降低CBP的血流量，否则会影响抗凝效果。
CBP对枸橼酸根的清除率取决于超滤率和（或）透析液的流量、血细胞比容（HCT）和滤过分数（FF）。在Chadha等的研究中，透析（弥散）和滤过（对流）对枸橼酸根的清除似乎没有区别，也就是说，透析液流量为1000ml/h时，相当于超滤率为1000ml/h对枸橼酸根的清除。假定CVVH的血流量为200ml/min，HCT为30%，超滤率为28ml/min，可得出如下计算公式：
如果此时滤器前枸橼酸根的输注流量为36mmol/h，假定枸橼酸根的筛选系数为1.0，CVVH的持续时间为24小时，可得出如下计算公式：
1mmol的枸橼酸根进入体内完全代谢后可以产生2.47kJ（0.59kcal）的热量，相当于每天产能1394kJ（333kcal）。因此，采用局部枸橼酸盐抗凝时，应降低糖的补充量。
迄今，已有5个随机、对照研究比较了局部枸橼酸盐抗凝与全身肝素抗凝的疗效。其中，2个研究显示局部枸橼酸盐抗凝可以获得更长的滤器寿命，2个研究显示两种抗凝方式的滤器寿命相当，另外1个研究对滤器寿命未予评价。只有2个研究比较了两种抗凝方式对病死率的影响，在Oudemans等的研究中，局部枸橼酸盐抗凝与低分子肝素抗凝比较，降低了接受CVVH的急性肾损伤患者的病死率，可能原因是枸橼酸盐的抗炎特性导致了病死率的改善；而在另外1个研究中，两组的病死率无显著差异。总体而言，局部枸橼酸盐抗凝的出血发生率低于或类似于肝素抗凝。CBP过程中，枸橼酸盐抗凝与全身肝素抗凝的优缺点比较见表7-3-6。
与肝素比较，枸橼酸盐抗凝具有局部抗凝的优势，出血并发症发生率低；生物相容性好，不会诱导肝素诱发的血小板减少症；滤器寿命长；枸橼酸盐的抗炎特性使其可能改善急性肾损伤重症患者的病死率和肾脏预后，因而是一种非常理想的抗凝剂，可广泛用于各种肾脏替代治疗模式。但对于有血栓形成风险的患者，应使用全身抗凝方式，以防止患者体内血栓形成。枸橼酸根的代谢比较复杂，使用不当可引起诸多代谢并发症。只要掌握了其使用方法与适应证，密切监测相关指标，可在临床安全使用。
鱼精蛋白是一种碱性蛋白，具有强碱性基团，在体内可与强酸性的肝素结合，形成一种无活性的稳定复合物使肝素失去抗凝活性。鱼精蛋白注射0.5～1分钟后即能发挥作用，持续约2小时，半衰期与其用量相关，用量越大，半衰期越长。由于1mg鱼精蛋白可中和100U的普通肝素，因此，在血液净化管路引血端滤器前输注普通肝素，在回血端滤器后以1∶1比例输注鱼精蛋白中和肝素，就可以实现局部肝素抗凝（图7-3-2）。肝素与鱼精蛋白输注速率根据滤器后APTT和体内APTT进行调整，抗凝目标是使滤器后APTT达到正常值2倍左右，体内APTT维持正常。
局部肝素抗凝可提供较长的滤器寿命，出血发生率相对较低。缺点是需要反复监测体外管路滤器后和体内血液APTT以调整肝素和鱼精蛋白用量，技术操作较为复杂。同时，由于鱼精蛋白的半衰期短于肝素的半衰期，治疗结束后可能会出现体内APTT的突然延长，称之为“肝素反跳”，增加了出血风险。对鱼精蛋白过敏者也不能采用此法。鱼精蛋白的副作用还包括：心动过缓、胸闷、呼吸困难、体循环低血压和严重的肺血管收缩等。
2012年KDIGO指南指出：对于高危出血患者，建议采用局部枸橼酸盐抗凝，而不是其他抗凝方式，避免采用局部肝素抗凝。因此，只有当不具备枸橼酸盐抗凝条件或存在枸橼酸盐抗凝禁忌，且出血风险不是很高的情况下，可以尝试采用局部肝素/鱼精蛋白抗凝。
综上所述，与全身抗凝相比，局部抗凝技术的实施方案较为复杂，需同时监测体内和体外的凝血功能或离子浓度，抗凝药物剂量调整难度相对较大，局部枸橼酸盐抗凝容易出现代谢并发症；局部肝素抗凝存在中和不完全的缺点。但是与全身抗凝相比，局部抗凝的出血风险较小，与无抗凝技术比，可以延长滤器寿命，因此局部抗凝技术适用于外科手术后等出血风险较高的患者。对于没有出血风险的患者，局部抗凝和全身抗凝均可使用。但对于有血栓形成风险或已经存在缺血性疾病需要抗凝的患者，局部抗凝无法防治患者体内的血栓形成，血液净化治疗时建议使用全身抗凝。具体的抗凝方案的选择还要结合重症患者具体情况综合考虑。
（李文雄 崔嵩）
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