高血压的降压治疗新策略——低剂量多重药物联合应用
高血压是目前最常见的心血管疾病，是全球范围内重大的公共卫生问题，高血压可使心、脑、肾功能和结构同时受到影响，从而增加心力衰竭、脑卒中和终末期肾病的发病风险，是心血管疾病死亡的主要原因之一。因此，加强高血压防治工作是我国乃至全球共同关注的问题。在高血压治疗中除改善患者的不良生活习惯外，在临床中，药物治疗是控制高血压的主要措施。临床对降压药物的基本要求就是能有效平稳地控制血压和临床症状，且用药期间的不良事件少［1］，而降低并发症的发生率、延缓病程和改善患者的生活质量，更是临床用药的最终目的所在。目前临床观察已经发现，单一降压药治疗高血压患者时仅有60%左右的患者可达到降压目标［2］，而联合多种降压药物治疗可使80%以上的高血压患者达到降压目标。
首先，让我们回顾一下降压治疗的历史发展。降压治疗方案经历了序贯治疗、阶梯治疗和联合治疗的阶段。序贯治疗方案是采用不同降压机制药物先后轮换治疗，试图依据升压机制对具体患者寻找出一种药物进行针对性治疗；阶梯治疗方案是以一种固定的模式进行治疗，例如从噻嗪类利尿剂开始，逐步递增剂量或联合第二阶梯的药物；前两种治疗都以单一药物治疗为基础，单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效；单一治疗的缺点是对重度高血压效果差，常用药增加剂量，疗效不增，机体容易出现反调节，降低或抵消药物的降压效果，单一治疗不能兼顾患者并存的疾病或危险，从而限制充足剂量的使用。世界卫生组织（WHO）和国际高血压联盟（ISH）以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法。联合治疗方案采用不同降压机制的药物，以合适的剂量进行不同组合。有可能针对临床不同类型高血压的治疗需要，在血压控制、靶器官保护和代谢方面发挥协同效应。如果采用合理的不同降压机制药物进行联合治疗，疗效（A+B）=疗效（A）+疗效（B），疗效（A+B） >疗效（2A）或疗效（2B）；不良反应（A+B） <不良反应（A）+不良反应（B），不良反应（A+B）<不良反应（2A）或不良反应（2B）。因此，联合治疗能有效干预多种升压机制，增强降压效应，延长降压作用时间，减少或抵消不良反应，保护靶器官。在一项比较联合治疗与序贯、阶梯治疗的STRATHE研究（thestrategies of treatment in hypertension：evaluation study）中，证明在血压控制达标或减少不良反应方面联合治疗优于序贯和阶梯治疗。由于联合治疗的上述规律，近10年来降压治疗已经从单药序贯治疗方案或阶梯治疗方案向联合治疗方案发展，联合治疗方案已成为临床降压治疗的主导方案。为了能使血压控制达标，近年来几乎所有的降压临床试验都采用了联合治疗方案，并且认识到大多数高血压患者（约70%）需要2种或2种以上降压药物联合治疗，方能控制血压达到目标值。在血压控制较好的INVEST研究中，70%以上患者的血压控制在140/90mmHg以下，平均达到130/76mmHg；达到这样的血压控制水平，82%患者需要2种以上药物，51%患者需要3种以上药物。2007ESH/ESC欧洲高血压治疗指南已经调整了降压治疗的模式和流程，针对高危和极高危患者采用联合方案启动治疗，丢弃了以往在大部分患者需要从单药小剂量开始治疗的模式，在需要联合治疗的患者中，固定剂量联合制剂可以作为初始治疗药物，通常在无并发症的1级和2级高血压患者中，包括老年收缩期高血压、合并糖尿病或代谢综合征的，推荐使用固定剂量联合方案作为降压治疗初始和维持的药物选择方案。对于新诊断的高血压患者，可使用固定剂量联合进行初始治疗，对血压已经获得长期控制的高血压患者，可使用固定剂量联合进行维持治疗。
目前采用小剂量联合应用的药物治疗方法已被大家接受，是临床治疗高血压疾病值得推荐的合理、科学、有效的治疗方案。众所周知，高血压的发病机制是多因素作用的结果，如交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、体液容量增多、内皮功能紊乱等；若使用单一降压药物治疗由多种混杂因素所致的高血压患者，自然只能起到部分降压作用，而不同机制的降压药物联合使用治疗高血压，不仅可减少药物使用量、降低药物毒副作用，还可使各种药物间生理学和药理学上的协同作用得到进一步的发挥，提升治疗效果［3］，可给患者带来更大的获益，其优势在于：①联合治疗方案可获得更高的血压控制率及达标率：HOT研究对中重度18 790 例高血压病人，随访3.8 年后采用由一种逐增到几种降压药物联合治疗方案。单一用药由最初63%降为33%，而联合用药由37%提高到67%，使降压有效率由42%～50%升高到93%［4］。由此可见，联合用药是提高控制率的关键因素之一。INVEST研究发现，联用多种降压药物能才使70%的高血压患者血压低于140/90mmHg；其中，82%患者需要2 种以上药物治疗，51%需要3 种以上药物［5］。在UKPDS、ABCD、HOT、MDRD 和AASK 这5 项研究中，为了使血压达标，患者平均使用了3.2种不同种类的降压药物［6］。正在进行的中国高血压综合防治研究（CHIEF）是一项多中心、随机化、对照临床研究，初始用小剂量氨氯地平与替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗，可明显降低高血压患者的血压水平，高血压的控制率可达80%左右［7］；②联合治疗方案可使更多的心脑血管疾病患者获益：在联合用药的高血压治疗的随机对照研究中，ADVANCE研究对ACEI联用利尿剂和安慰剂的效果进行了比较；11 140 例2型糖尿病患者随机分组，经过4.3年的随访，结果ACEI、利尿剂联合较安慰剂组，平均血压下降5.6/2.2mmHg；严重大血管或微血管事件的相对危险度降低9%，心血管死亡的相对危险度降低18%，各种原因的死亡降低14%［8］。FEVER研究对CCB联用利尿剂和单用利尿剂进行了比较［9］，结果显示联合治疗组主要终点脑卒中的发生率降低28%（P=0.0002）；次要终点事件中，所有心脏事件减少34%，冠脉事件减少32%，全因死亡率下降30%，心血管病病死率下降32%［10］。
联合治疗是提高控制率及达标率的重要治疗策略，也是提高患者依从性的一种可行方法［11］，但联合治疗方案中低剂量多种药物联合是否能更加有效地控制血压，还需进一步开展多中心、大规模的前瞻性研究。而于2017年2月公布在柳叶刀上的ACTRN研究，便提出了高血压的降压治疗新策略——低剂量多重药物联合应用，该研究旨在系统评估1/4剂量的四种降压药联合应用降压的有效性及安全性［12］，这是一项随机安慰剂对照双盲交叉试验，使用单个胶囊里包含四类降压药，每类降压药含量取常规剂量的1/4（厄贝沙坦37.5mg，氨氯地平1.25mg，氢氯噻嗪6.25mg，阿替洛尔12.5mg）。入组标准：经全科医生于悉尼西部、新南威尔士州、澳大利亚的四个社区中心选取的未经治疗的年龄≥18岁；非同日测量的诊室收缩期血压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；基线动态收缩压≥135mmHg和/或舒张压≥85mmHg的患者，且不能服用任何降压药物。参与者由电脑随机分为1/4剂量治疗组或安慰剂对照组，治疗期均为4周。实验结果：治疗组24小时平均收缩压与安慰剂对照组间的差异是18.7mmHg（95%CI：14.3～23.0）。24小时舒张压，二者之间的差异是14.2mmHg（95%CI：11.5～16.9）。诊室收缩压，二者之间的差异是22.4mmHg（95%CI：16.5～28.3）。诊室舒张压，差异是 13.1mmHg（95%CI：8.9～17.3）。Quadpil（1/4 剂量）组日间动态收缩压、日间动态舒张压、夜间动态收缩压和夜间动态舒张压均明显降低，可降低24小时动态血压大约19/14mmHg，所有的参与者均实现了诊室收缩压及舒张压均低于140/90mmHg，没有严重的不良事件发生，治疗依从性高且所有的病人均表示1/4剂量的胶囊更容易吞咽。所以Quadpill方法的一个主要特征是以高度有效和可耐受的组合开始治疗的理论优势，以非常低剂量的四种药物开始联合治疗，这与以往类似的试验［13，14］以最小的副作用同时收获最大的收益这一结果上是一致的。Quadpill法解决了临床医生与患者以往的治疗惯性，因为它减少了对阶梯法的依赖，这在实践中很少实现。依从性的改善得益于两方面，首先Quadpill法减少了既往服用多片药物的负担［15］，其次该法用较低药物剂量使副作用达到最小化。
总之，ACTRN研究是第一个安慰剂对照试验表明1/4剂量的四药联合治疗可以有效降低血压，同时使药物副作用达到最小化的研究。它提出了一种新颖的方法，可以通过单个药丸实现更显著的血压控制，同时提高患者的依从性。今后我们要探索不同联合治疗的适宜人群，使更多病人血压控制达标，减少心血管疾病风险。
（赵兴胜 贺利平）
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