运动相关心血管损伤的证据与预防
适度运动带来的心血管获益不言而喻，但近年来陆续有研究提示，过量的运动或可对心血管系统造成不利影响［1-3］，主要包括新发心房颤动［4］、心肌损伤［5］、心脏重塑［6］，甚至死亡［7］。此外，过量运动或可促进冠状动脉钙化，加重血管损伤［8］。运动预适应、间歇低压低氧训练及某些药物可能会减小此类不利影响。本章节结合近年发表的相关文献，试对运动相关心血管损伤作简要阐述。
轻、中度体力活动（如慢走）可以减少心房颤动的发病率，而过长时间的高强度耐力运动（如登山、马拉松跑等）则可增加新发心房颤动的风险，尤其是中青年人群的阵发性心房颤动［9］。对于“高强度耐力运动”，目前比较一致的标准是：每周大于6～8小时、超过最高心率60%的运动，至少6个月［4］。一项来自瑞典的研究显示，多次参加90千米野外滑雪比赛可增加男性心房颤动的发病率［10］。在一项meta分析中，耐力性运动员的心房颤动发病风险是非运动员的5.29倍，且这种升高的风险在男性中更为明显［11］。即使二者之间的相关性已较为明确，目前过量运动引发心房颤动的机制仍不清楚，可能涉及自主神经张力改变、左心房增大重塑、氧化应激等因素。
力竭运动或长时间高负荷训练可以引起心肌损伤标志物升高，包括肌钙蛋白Ⅰ、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白等［12］，这些标志物多在1周内回落至正常范围。此类现象在马拉松运动［6］或高强度军事训练［13］中比较普遍。因肌酸激酶及其同工酶的血清水平受骨骼肌的干扰明显，故目前认为不宜将其列入运动性心脏损伤的诊断依据；而肌钙蛋白则在运动相关心肌损伤的检测中具备良好的敏感性和特异性，广泛应用于此类心肌损伤的评估［14，15］。基础研究证实，过度训练的大鼠心肌细胞线粒体明显水肿，细胞核不规则，核膜内陷，染色体凝聚［16］。机体过度运动导致的心肌损伤，或与心肌缺血、缺氧、氧自由基增多及炎性因子释放有关［17］。新的证据表明，短时间高负荷运动可通过激活线粒体自噬损伤心肌细胞，而自噬抑制剂3-MA则可减轻高负荷运动导致的大鼠心肌损伤［18］。
适宜负荷量的运动可促进运动心肌纤维与相应毛细血管适应性增长，形成“运动员心脏”；但超负荷运动则可引起心脏病理性重塑。既往研究主要集中在左心室，并将运动性心脏重塑简单罗列为左心室肥大以及收缩、舒张功能减退［19］。但随着研究的深入，目前的观点则倾向于运动性心脏重塑主要作用于右心系统［5，6，20，21］。Heidbüchel等［22］观察到有心悸、头昏症状的耐力运动员，其右心室结构改变及心律失常发生率均较高，由此衍生出了“运动相关性致心律失常右室心肌病”的概念。理论上讲，长期剧烈运动会增加肺内压，从而增大右心室后负荷，启动右心重塑过程。有研究发现，资深耐力运动员半数有不能解释的心肌纤维化［23］；紧随其后，La Gerche及其研究团队对40名高强度训练的耐力运动员进行心脏磁共振检查发现，运动后1周有13%（5/39）的室间隔右室流入道部位有局灶性心肌纤维化［24］。迄今为止，有大量证据表明耐力性运动员的右心室会扩大［22，25］，有症状的耐力性运动员其室性心律失常多来源于右室［26］。然而，剧烈运动、心肌纤维化和室性心律失常三者之间的因果关系，至今仍不明了。
在一项纳入了55 137名受试对象（13 016名长期跑步者和42 121名对照）的队列研究中，中等程度的跑步运动可减少全因死亡（HR=0.70，95%CI：0.64～0.77）及心血管死亡（HR=0.55，95%CI：0.46～0.65）风险；但每周多于6天或176分钟的跑步，则会明显削弱这种心血管获益。另一项研究观察了52 000名长期跑步者的死亡风险，结果显示跑步的速度与死亡风险呈现出U型曲线的趋势，并非运动越强心血管获益越大。另外，相当数量的研究已阐明，过量运动与运动性猝死相关［27］。运动性猝死指运动中或运动后即刻出现症状、6小时内发生的非创伤性死亡。心脏性猝死是其最重要的因素，运动性猝死在运动员中的年发病率为1∶917 000～1∶3000。既往认为，运动性猝死的最大原因是肥厚型心肌病，但近年来源于体育系统及军队系统的尸检报告表明，运动性猝死者大多并无器质性心脏病［28］。
Möhlenkamp等［29］对108名参与了5次以上马拉松跑的男性进行冠脉钙化程度评估。与用弗莱明翰风险评分匹配的非运动员相比，马拉松跑步者的冠状动脉钙化程度更高；以年龄匹配后，马拉松跑步者的弗莱明翰风险评分低于对照组，但冠状动脉钙化程度的差异失去统计学意义。然而，由于目前的证据仅限于小样本观察性研究，关于高强度运动导致冠状动脉病变这一说法始终存疑。比如，有学者质疑上述研究在进行数据处理时，未将心脏病家族史、吸烟等因素纳入分析。更有甚者，有学者认为冠状动脉斑块钙化本身会增加其稳定性，故高强度运动是否加重冠状动脉病变仍无定论。将来的研究仍需针对其流行病学、深入机制等进一步展开。
虽然长期高负荷运动加速动脉血管病变这一说法仍存争议，但目前比较一致的观念是，血流动力学改变及心肌能量代谢紊乱在运动相关心脏损伤中发挥了重要作用。长期高负荷运动使心率、血压及心输出量处于每日数小时升高的状态，生成大量自由基，启动氧化应激并损伤心肌细胞。此过程中，肥大细胞、巨噬细胞等免疫细胞激活，释放细胞因子及胶原纤维，并促进心肌纤维化。最终，促进心脏结构及电重构［8］。
目前缺乏一套可以筛选出运动相关心血管损伤高危者的危险分层体系，而学者们正对此进行诸多探索，力在证实运动后心脏超声、心电图、磁共振等检查结果异常是否可以作为有效的预警机制，然而至今尚无定论。但在运动相关心血管损伤的众多预防方法中，运动预适应训练、间歇性低压低氧训练以及心理疏导和宣教是比较有效的方法，且易于实现。此外，某些药物也被证实可用于运动相关心血管损伤的预防。
运动预适应是通过短暂、高强度的间歇性运动，造成心肌缺血、缺氧，从而增加保护效应物质的表达，提高心肌对缺血、缺氧的耐受，减轻缺血再灌注损伤，诱导心肌保护作用［30］。这种保护作用分两个时期：运动后即刻起1～3小时内为早期保护效应，而第一次缺血后的12～24小时开始出现、持续48～72小时内的保护效应为晚期保护效应。其机制涉及触发物质-中介物质-效应物质这一经典的胞内信号转导途径，最终效应是保护内皮细胞、增强心肌抗氧化能力、减少心肌细胞凋亡等［31，32］。我国学者曹雪滨等发现，运动预适应可以减少高强度军事训练的部队心律失常的发生。运动预适应因便捷、易于推广，有一定的临床价值。
近年来，间歇性低压低氧对心血管系统的保护效应逐渐受到关注，并逐渐成为临床医学、航天医学和高原医学等领域的研究热点之一。1958年有学者发现，大鼠接受隔日一次、模拟海拔7000米的低压低氧处理，持续6周后，其心肌细胞在复氧过程中的收缩功能明显优于对照组［33］。此后，有不同模拟模型、不同观测角度的动物实验证实了这一现象。业已证明，慢性间歇性低压低氧训练可以增强心肌对缺血、缺氧的耐受能力，可以减轻缺血再灌注损伤、抗细胞凋亡、抗心律失常等［34］。此法简单、易于实施、副作用小，可以推广到军队及体育系统的日常训练中。
运动相关性心血管损伤药物预防的研究较少，证据相对不足。现有的证据表明，一些中成药或可用于运动相关心血管损伤的预防。凡永艳等发现，大蒜素可以通过AKT/FOXO3A通路减轻力竭运动大鼠的心肌损伤［35］。崔玉娟等发现，红景天可以通过上调PGC-1α等蛋白分子表达，来减轻运动性心脏损伤［36］。然而，目前针对药物预防运动相关性心血管损伤的研究多集中在动物实验，仍缺乏严谨、大样本的临床研究。
随着人们生活水平的提高，各种类型的耐力性运动层出不穷，今后需要警惕运动相关性心血管损伤可能不仅仅局限于专业运动员或军队作训人员。鉴于运动和死亡之间存在U型曲线关系，量身定制好适宜于个人的“适宜”运动量显得十分重要。今后的研究中，有必要将心血管家族史或一些非传统的心血管危险因素纳入分析。其次，运动相关心血管损伤的深入机制仍不清楚，虽然已有学者尝试从基因［37］水平探索内在机制，但针对此问题的探索尚处于起步阶段，今后还需更多的深入研究，并以此作为指导诊疗和防治的理论依据。
（黄岚 王勇 谭虎）
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