第四节　胃食管反流性咳嗽的发病机制

胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-induced chronic cough，GERC）是指胃食管反流诱发的以咳嗽为唯一或主要表现的临床综合征。GERC的发病机制尚不完全清楚。目前主要有反流理论和反射理论，咳嗽高敏感性和食管细菌定植等也影响其发生和发展。因此，GERC的发生可能是多因素共同作用的结果。

反流理论（reflux theory）认为胃内容物因食管的结构和功能异常而高位反流至咽喉或误吸入肺，直接刺激气道的咳嗽感受器而引起咳嗽（见彩图2-2）。

图2-2　胃食管反流性咳嗽发生的反流理论

高位反流流经咽喉或误吸入肺，刺激这些部位的咳嗽感受器引起咳嗽

咳嗽感受器为气道黏膜上皮细胞之间及上皮基底层的神经末梢，集中分布于咽喉、气管后壁、隆突、大气道分叉处，远端小气道分布很少，呼吸性细支气管以下尚未发现。在GERC中起作用的咳嗽感受器主要有咳嗽受体（cough receptor）、快适应牵张感受器（RARs）和C传入神经纤维三种，均为迷走传入神经末梢。咳嗽受体仅存在于咽、气管和主支气管等肺外气道，为含髓鞘的Aδ传入纤维，轴突传导速度介于较快的SARs和较慢的C传入纤维之间，不合成神经肽，而以谷氨酸盐作为神经递质向中枢传递神经冲动，对触觉和微弱机械点刺激敏感，而对化学刺激不敏感，但表达对酸敏感的离子通道，故能接受酸刺激。SARs也为含髓鞘的Aδ传入纤维，又称激惹感受器（irritant receptor），是轴突传导速度最快的咳嗽感受器。与咳嗽受体不同的是主要分布于肺内气道，也主要对机械刺激敏感，但可被众多的其他激惹刺激物、致气道痉挛物和乙酰甲胆碱、组胺、白三烯C₄、神经肽和ATP等介质兴奋。C传入神经纤维无髓鞘，轴突传导速度最慢，表达对辣椒素敏感的瞬时感受器电位香草酸受体1（transient receptor potential vanniloid-1，TRPV1）和瞬时感受器电位锚蛋白1（transient receptor potential ankyrin-1，TRPA1）等离子通道，含P物质和钙基因相关肽等神经多肽，可介导气道的神经源性炎症，主要对化学刺激和周围的炎性因子敏感。

食管结构和功能完整性构成防止胃食管反流的主要防御屏障，其中食管上、下括约肌尤其显得重要。食管上括约肌位于咽与食管的移行处，为食管近端增厚的环形肌，是食团进入食管的第一个关口，可防止吸气时空气进入食管，最大程度减少呼吸无效腔及防止食物反流入咽腔。食管下括约肌为食管末端约2～4cm的环形肌束，静息压力10～30mmHg，较胃内压高5～10mmHg，其形成的高压带能将食管和胃分隔开，能有效阻止胃内容物逆流入食管。当食管上、下括约肌收缩力和压力下降，松弛频率增加，又伴有食管蠕动性收缩异常导致反流物和酸廓清能力降低，胃内容物就容易抵达食管近端并通过食管上端括约肌到达咽喉腔。这种食管高位反流有时又称为咽喉反流（laryngopharyngeal reflux）、食管上端反流或食管外反流，Morice则将其命名为气道反流（airway reflux）。

胃食管反流物中的盐酸和胃蛋白酶可以直接刺激上述分布于咽部的咳嗽受体和C传入神经纤维引发咳嗽。此外，咽喉反流还可以通过诱发反流性咽喉炎而导致咳嗽。咽喉部黏膜不像食管黏膜那样富含碳酸酐酶，在受到含酸的胃内容物侵害时通常无法形成足够数量的HCO₃

⁻对胃酸进行中和，难以保持咽喉部黏膜pH值的稳定，不能防止胃内容物中的胃蛋白酶激活及随后的消化性破坏作用。因此与食管相比，咽喉部黏膜上皮组织对于胃酸和胃蛋白酶更加敏感，易受到酸性反流物的损伤。即使是弱酸或弱碱等非酸性反流物也可导致不同程度的咽喉黏膜损害。组织损伤后继发的黏膜血管扩张、血浆渗出、组织水肿、上皮损伤和炎症细胞浸润是咽喉炎症的典型病理改变。黏膜肿胀使气道上皮细胞间隙增大，牵拉刺激咽部的咳嗽感受器而引起咳嗽。炎症损害气道上皮细胞，咽喉部的咳嗽感受器因上皮脱落而裸露，更容易被外来刺激直接作用和兴奋。炎症过程导致的乳酸等酸性物质堆积和pH改变可刺激C神经纤维，兴奋后不仅直接将冲动传至咳嗽中枢，还可释放速激肽和降钙素基因相关肽，作用于多种效应细胞导致气道神经源性炎症，直接或间接兴奋咳嗽受体，放大咳嗽传入神经冲动信号使咳嗽加剧。

咽喉反流发生后，反流物不仅经咽部可以到达口腔、鼻腔、鼻窦甚至中耳，甚至可以误吸入肺。微量或大量胃内容物高位反流并误吸入肺引起误吸性炎症，可直接刺激分布于气管和主支气管黏膜中的咳嗽受体引发咳嗽，还可通过刺激迷走神经引起下呼吸道黏液分泌增加。如炎症波及肺内气道，还可通过刺激RARs，进而兴奋咳嗽中枢导致咳嗽的发生。气道C传入神经纤维上的TRPV1是一种配体门控的非选择性阳离子通道蛋白，对酸性（pH<5.9）等环境刺激敏感，兴奋后引起Ca²⁺内流，产生动作电位，神经冲动可上传咳嗽中枢。因此，酸性反流物（pH<4）误吸入下呼吸道，可通过降低下呼吸道黏膜表面的pH值，激活TRPV1受体。长期的反流物刺激使咳嗽感受器发生表达上调、寡聚化增多、从胞内移至胞膜上或磷酸化方式等可塑性（plasticity）改变，气道咳嗽感受器数量增加，敏感性增高，咳嗽中枢的兴奋性也增强。

24小时食管pH监测和食管腔内多通道阻抗-pH监测已证实部分GERC患者确实存在到达食管近端和咽喉部的高位反流或咽喉反流，支气管肺泡灌洗液或诱导痰中也能检测到胃蛋白酶，为反流理论提供了依据，故反流理论有其合理性和意义。不过高位反流事件发生率很低，仅在32%～37%的GERC患者中发现，因此不具有普遍性，难以解释大部分GERC相关咳嗽的发生。

所有的GERC均存在低位或远端反流，即胃内容物仅反流入食管下端。反流物的性质根据pH值的大小可为酸性（pH<4）或非酸性（pH≥4），前者以胃酸成分为主，后者包括酸性成分少的胃内容物、胆红素和空气。反射理论（reflex theory）认为食管下端黏膜感受器受到反流物的刺激，通过食管-支气管反射兴奋咳嗽中枢引起咳嗽，同时引起相应传出神经支配的气道黏膜区域血管扩张和通透性增加、血浆外渗，激活气道C传入神经纤维释放P物质、神经激肽A、钙基因相关肽等神经肽，引起神经源性炎症或间接通过激活肥大细胞释放组胺、前列腺素E₂、前列腺素D₂和白三烯等炎症介质，刺激咳嗽感受器而引起咳嗽，或激活TRPV1而增高咳嗽反射敏感性，导致对生理条件下不诱发咳嗽或较弱咳嗽的各种内源性和外源性刺激产生过度反应，引起持续咳嗽（见彩图2-3）。

图2-3　胃食管反流性咳嗽发生的反射理论

低位反流刺激食管下端黏膜感受器，通过依赖中枢的食管-支气管反射，兴奋气道咳嗽感受器引起咳嗽

食管感受器为支配黏膜层和肌层的多效能感觉神经末梢，能感知化学、机械和温度等刺激。但与咳嗽反射有关的传入通路至今仅在迷走神经证实，而非迷走神经如脊神经的作用尚无证据支持。表达TRPV1的迷走C传入纤维是食管-支气管反射的主要感受器。TRPV1充当伤害刺激分子整合器（molecular integrator）的功能，是伤害刺激信号上传中枢的中心环节。酸反流首先损害食管黏膜上皮细胞，破坏细胞间紧密连接使黏膜细胞间隙扩大和通透性增加，或刺激黏膜上皮释放炎性细胞因子，主要激活黏膜内化学感受器上的TRPV1兴奋迷走神经，经过食管-支气管反射引起咳嗽中枢的兴奋引起咳嗽。而非酸性反流可能主要兴奋食管下端机械牵张感受器，通过Aδ纤维传递冲动而引起咳嗽。有研究发现非酸性反流引起的咳嗽发生时相较酸性反流者晚，可能与它们兴奋的不同感受器介导的神经传导速度不同有关。

反射理论的主要依据是气管和食管共同起源于胚胎前肠，并接受迷走神经支配，气道和食管内的机械感受器Aδ传入纤维和C传入神经纤维及气道的RARs均来自迷走神经的节状神经节和颈神经节，感受伤害性刺激的初级神经元周围的C传入神经纤维均表达TRPV1，其激活特性及涉及冲动传递的神经递质也相似，均能通过释放神经肽诱发局部神经源性炎症，传递冲动的次级迷走传入神经元中枢端在脑干咳嗽中枢孤束核交汇，形成复杂的神经网络联系，触发机体对外界刺激的多样反应如咳嗽等。此外，食管和气道享有共同的血液供应，因此胃食管反流诱发食管黏膜炎症产生的炎症细胞和介质也可经血流作用于相应气道内的咳嗽感受器。食管-支气管反射是中枢神经系统依赖的。原来经过多种系动物实验中建立的食管内酸性反流物可激活食管黏膜的神经末梢，不经过神经中枢而通过局部神经反射导致支气管黏膜释放炎性物质，从而诱发呼吸道炎症反应并兴奋气道内咳嗽感受器的轴突反射学说，受人体内表达P物质等神经肽的神经纤维数量限制，在患者食管-支气管反射导致的咳嗽发生中不起主要作用，意义很小。目前，反射理论得到较多的实验和临床证据支持，其重要性要远大于反流理论。

反射理论的缺陷是，无法解释为何多数胃食管反流性疾病患者也存在食管低位反流但不出现咳嗽的症状。研究表明，食管下端灌注盐酸仅导致GERC患者的咳嗽次数增多，而对无咳嗽的胃食管反流性疾病患者及健康志愿者则无咳嗽激发作用。因此，反射理论也难以圆满解释GERC的发生。

除胃食管反流导致的误吸或食管-支气管反射外，咳嗽高敏感性也在GERC的发生中起重要作用。咳嗽敏感性定义为诱发一定数量咳嗽所需最低致咳刺激的强度。正常情况下不引起咳嗽的微弱致咳刺激导致咳嗽发生时，机体就处于咳嗽高敏感性状态，表现为对阈上或阈下致咳刺激的超强反应。临床上早已发现咳嗽高敏感性为不同病因导致的慢性咳嗽的共同特征，患者常因吸入冷空气、异味和环境温度改变等因素诱发或加重咳嗽，甚至与咳嗽无关的刺激如说话和打电话也可诱发咳嗽，辣椒素咳嗽敏感性也不同程度增高。咳嗽高敏感性可以发生在外周或中枢，或同时涉及两部位，多为可逆的，经治疗咳嗽症状消失或缓解后咳嗽高敏感性可下降或恢复正常。但也有少部分患者在启动病因消除后咳嗽症状和咳嗽高敏感性仍持续存在。

咳嗽高敏感性在GERC发生中的作用表现在两方面（图2-4）。一方面是患者已经处在咳嗽高敏感状态，生理水平的胃食管反流对食管和气道施加的刺激在平时可能不是致咳刺激，或不是足够强度的致咳刺激，但在此时就能兴奋气道的咳嗽感受器而引发咳嗽。另一方面是胃食管反流本身导致咳嗽高敏感性。频繁进入食管下端的低位反流不断刺激局部的黏膜感受器，感知的机械或化学刺激通过神经冲动传入脑干孤束核相近的迷走神经中枢区域，致敏咳嗽中枢，使其兴奋性增加，突触传递速度加快，对来自气道的外周低度阈下致咳刺激或无关刺激信号发生反应，导致GERC的发生。不过，上述两方面的作用在临床上很难相互区分，而且常相互影响，形成正反馈循环。如当患者患有急性上呼吸道感染时，病毒性的气道炎症及其释放的炎性因子可致敏气道的咳嗽感受器，使其处于高敏状态，后发的胃食管反流作为触发因素可单独引起咳嗽或作为复合病因的一部分加重原有的咳嗽。相反，当胃食管反流导致咳嗽高敏感性形成时，继发的急性上呼吸道感染也往往成为启动GERC的重要环节。咳嗽高敏感性有助于解释为何仅部分胃食管反流性疾病患者表现出咳嗽，以及相当部分GERC起病前有上呼吸道感染病史的现象。

图2-4　咳嗽高敏感性在胃食管反流性咳嗽发生中的作用

来自气道和食管的刺激均经传入神经冲动可导致咳嗽高敏感性，使咳嗽中枢对这些部位的相关刺激发生高度反应，诱发咳嗽发生

食管细菌定植机制是对上述主流机制的补充。GERC患者由于反复的胃食管反流，可导致食管内微环境发生改变，食管和咽腔内可有较多的产酸菌如链球菌类及乳酸菌定植，这些定植菌可通过自身的质子泵产酸，即使没有胃食管反流，这些细菌产生的H⁺也可通过上述途径刺激咳嗽中枢，产生咳嗽。

值得注意的是，咳嗽与反流可互为因果。咳嗽引起的腹压增高如超过食管下端括约肌的收缩压力，可导致胃食管反流。长期咳嗽还可刺激咽腔黏膜上的感受器，兴奋冲动经三叉神经迷走支传入到脑干感觉中枢，再通过迷走神经传出到胃肠，增加胃酸分泌，引起贲门括约肌松弛，从而加重反流。气管黏膜咳嗽感受器受刺激引起的迷走神经兴奋也可通过食管-支气管反射的神经通路激动共同的中枢，引起胃食管运动功能异常，进一步加剧反流。胃食管反流又加重咳嗽，如此反复形成恶性循环。持续的GERC可使咳嗽中枢形成优势兴奋灶，对外周咳嗽感受器传入的致咳刺激反应更强烈。而且中枢高敏感性一旦形成，平常的咳嗽无关刺激也可持续诱发咳嗽。

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