第二节 咳嗽敏感性检查
咳嗽是包括人类在内的哺乳类动物最重要的呼吸防御反射之一，有利于呼吸道自洁和异物的清除，甚至有助于心肺复苏。每次非自主的咳嗽均包含从感受器到效应器的完整反射弧。咳嗽反射的敏感性（cough reflex sensitivity，CRS），简称咳嗽敏感性，是指机体在受到外界刺激（包括化学、机械、冷和热等）作用时，呈现出来的咳嗽冲动及咳嗽动作的程度，反映了机体对相应的刺激或伤害因素的反应程度。咳嗽敏感性的测定不仅是研究咳嗽机制基本工具，其对药物研究、病情评估及疗效评价亦具有重要作用。咳嗽激发试验广泛应用于研究各类镇咳新药的药理学特性，成为判断镇咳疗效的重要工具；在临床诊疗及临床试验过程中，仅根据患者主诉判断咳嗽程度，主观因素影响较大，而咳嗽敏感性可作为一个客观的评估工具。不同咳嗽病因的咳嗽敏感性也存在一定差异，可能有助于诊断与鉴别诊断。
通常用咳嗽激发试验评估咳嗽敏感性，通过给予特定刺激，诱发机体产生咳嗽，根据刺激因素的强度（如剂量和浓度等）及咳嗽情况，从而判断咳嗽敏感性。20世纪50年代起，学者即开始应用柠檬酸、氨气等作为刺激物进行咳嗽激发试验，尝试用于镇咳药物的疗效评价，从而开启了咳嗽敏感性测定的研究。本节将重点阐述咳嗽敏感性检测的临床研究与应用，而动物研究方面详见“第三章咳嗽动物模型”部分。
每一非自主咳嗽均有一个完整的反射弧：感觉神经末梢受到刺激后，神经冲动传入中枢神经系统，信号整合后经传出神经传递至效应器，引起咳嗽。气道大部分的感觉神经纤维由迷走神经的各级分支构成。在气道外，外耳道、中耳、膈肌、胸膜、心包及胃等部位也分布着迷走神经相应分支，同样可接受刺激，传递神经冲动引起咳嗽。除了迷走神经外，三叉神经、膈神经也部分参与此类神经冲动的传导。咳嗽可以在某种程度上有意识地自我诱发、延缓和抑制，在高级神经中枢间也存在相应的神经冲动传入通路。
基于各自的生理特征与功能，可将气道感觉神经末梢分为三种类型：快适应牵张感受器、慢适应牵张感受器及C纤维末梢等。它们被激活后均可不同程度地引起咳嗽反射。
快适应牵张感受器（RARs）属于经迷走神经传导的有髓Aδ纤维，在喉部和大气道（尤其在气管隆突、肺门和主支气管）分布密度最高，并随着气道分支逐渐减少。快适应牵张感受器在气管壁各层均有分布，以表浅部位（上皮或上皮下）分布更多，对轻微接触刺激敏感。这种分布特点使其容易被各种机械、化学刺激及渗透压变化激活。快适应牵张感受器的灵敏性对于气道防御十分重要，介导了包括咳嗽在内的保护反射。
慢适应牵张感受器（SARs）同样属于有髓Aδ纤维，多位于气管、支气管后壁的膜性平滑肌内，气道扩张和平滑肌的痉挛对其激活有一定的影响。
C纤维末梢（C-f i bers）属于无髓神经纤维。肺组织的C纤维末梢分布在肺实质（各级肺血管的平滑肌层、外膜层及周围的结缔组织），而气管、支气管的C纤维末梢分布在相应的黏膜层和肌层。前者对肺容积的改变敏感，而后者则主要对气道和肺循环中的化学刺激敏感，如多种内源性介质：神经肽、组胺、缓激肽、前列腺素及腺苷等。气管、支气管的C纤维末梢参与了咳嗽反射、管径收缩、血浆渗出和黏液分泌等反应。
咳嗽激发试验是利用物理或化学刺激作用于气道咳嗽感受器，引起神经冲动，诱发机体产生咳嗽。通过比较刺激因素的强度（浓度和剂量等）或者咳嗽反应情况（次数和出现时间等），评价咳嗽敏感性的高低。
机械与化学因素均可刺激气道的感觉神经末梢，引起神经冲动与咳嗽。机械刺激多限于动物试验中，近年来有少数研究采用该方法进行临床气管咳嗽激发试验，能够达到一定引咳效果。应用最广泛的是化学刺激，在各类型的化学刺激物中，应用最成熟的刺激物为辣椒素，其次为柠檬酸，亦有研究采用肉桂醛开展咳嗽激发试验。
Eccles使用改良振动器和振动排痰器在受试者喉部和胸壁进行振动激发试验，结果显示喉部振动法和胸壁振动法引起上呼吸道感染（URTI）患者的咳嗽次数均显著高于健康受试者。Jones发现特发性肺纤维化（IPF）患者对于机械振动刺激引起的咳嗽敏感性增加，低频率刺激肺底容易诱发IPF患者咳嗽，提示肺脏结构变形可能是IPF患者咳嗽的主要机制。
Mitsuhiro通过三种机械方法刺激颈部气道引发咳嗽，分别为气管压迫试验（trachea compression test，TCT，用手指头压迫颈部气管若干次）、气管伸张试验（trachea stretch test，TST，将患者颈部向后仰5秒钟以伸张气管）及音叉试验（tuning fork test，TFT，将振动的音叉置于颈部20秒以振动气管），三种方法的引咳比例分别为27.7%、39.8%和36.9%。该法在日常临床实践中便于实施，是可行的咳嗽激发方法，对评价疾病状态变化有参考价值，但由于其机械刺激强度、范围等因素不易控制，其应用存在限制。
阿诺德神经是迷走神经的耳支，支配外耳道的后壁、下壁及鼓膜外侧面下部的感觉，有研究者发现其在前壁也有分布。通过机械刺激骨性外耳道可以引起迷走神经敏感性高的患者出现咳嗽，即耳咳反射。此外还可能出现一些少见和不明显的反射，包括耳-腭反射、耳-泪腺、耳-心脏和呕吐反射。先后有学者通过使用钝头探针触诊外耳道各象限的方法（鼓膜除外）评估了耳鼻喉科门诊患者中阿诺德神经反射的发病率，分别为12/668（1.7%）、21/500（4.2%）和12/514（2.3%），综合三者发生率为45/1702（2.6%）。有学者提出其属于咳嗽高敏综合征概念的范畴，认为迷走神经高敏是易感人群发生慢性难治性咳嗽并持续存在的原因，但有待进一步研究证实。
辣椒素（capsaicin）是从辣椒中提取的一种酰基化的高香草酸（homovanillic acid），主要作用于无髓C纤维末梢神经元及部分有髓Aδ纤维的香草酸受体亚型1（vanilloid receptor subtype I，VR1），降低VR1对热刺激或其他伤害性刺激的反应阈值，神经元去极化产生神经冲动，同时也引起C纤维末梢释放神经肽类和兴奋性氨基酸。辣椒素应用于咳嗽激发试验始于20世纪80年代，由于具有良好的特异性、重复性与安全性，目前已成为应用最广泛的非酸性刺激物。
柠檬酸是最早，也是目前应用最广泛的酸性刺激物。酒石酸、乙酸及苯甲酸也较为常用。酸性刺激物引起咳嗽的原因未明，研究表明低pH可激活快适应牵张感受器、C纤维等多类型的咳嗽感受器。新近研究发现，应用capsazepine（竞争性的辣椒素VR1受体拮抗剂）可部分抑制豚鼠由柠檬酸引起的咳嗽，提示酸刺激也可激活VR1受体。
近年来国外陆续开展，相关研究表明肉桂醛可以刺激瞬时感受器电位锚蛋白-1（transient receptor potential ankyrin-1，TRPA1）从而引发咳嗽。国外MORICE等研究显示吸入肉桂醛能诱发豚鼠与人咳嗽，BIRRELL等实验表明肉桂醛具有重复性和特异性良好且不良反应小的特点。
雾化蒸馏水、二氧化硫和氨水等也曾用作咳嗽激发物，但由于其特异性和重复性不如辣椒素及柠檬酸，而且存在不同程度的不良反应（比如蒸馏水雾化可以导致明显的支气管痉挛），应用相对局限。此外，芥末油、芥末酱和青/黄芥辣叶芥等制品的主要成分异硫氰酸烯丙酯（AITC）作为TRPA1激动剂，也有用于咳嗽激发试验。
辣椒素干粉为白色粉末，不易溶于水，需要有机溶剂助溶。一般将30.5mg辣椒素溶解于1ml的吐温80液和1ml的无水乙醇中，充分混匀后再溶于8ml生理盐水，配制成为0.01mol/L的原液，随后分装置于低温保存。待检测时，则用生理盐水进行倍比稀释为1.95，3.9～1000μmol/L的工作液（有的研究中，工作液最低浓度为0.49或0.98μmol/L）。辣椒素的性质比较稳定，研究报道，浓度为4μmol/L以上的辣椒素溶液在4℃、避光的环境下可以保存1年。一般建议低温冻存原液（−10℃或更低），并定期更换工作液，条件允许的情况下最好新鲜配制。
原液浓度一般为3mol/L，工作液则是用生理盐水稀释为1.95mmol/L，3.9～3000mmol/L（也有研究使用1、3、10、30、100、300和1000µmol/L）。欧洲呼吸学会相应的指南建议柠檬酸原液在4℃环境保存，并尽量新鲜配制工作液。
将浓度为800mmol/L的肉桂醛原液用50%的乙醇溶液进行倍比稀释，浓度分别为50、100、200、400和800mmol/L。激发前先吸入50%乙醇作基础对照，然后从最低浓度（50mmol/L）起倍增雾化肉桂醛溶液（间隔1分钟），每次吸入后的30秒内对其咳嗽次数进行记录。
通过雾化方式使受试者吸入一定量的刺激物气溶胶，刺激咳嗽感受器，诱发产生咳嗽。气溶胶产生的方式有两种，一种是超声雾化，另一种是射流雾化。临床上最常使用射流雾化器，超声雾化器一般只用于蒸馏水咳嗽激发试验。
雾化的吸入方法包括潮式呼吸法及定量吸入法。潮式呼吸法是指持续一段时间（如15秒甚至更长时间）吸入刺激物气溶胶。其设备要求相对简单，但存在不少缺点：潮气呼吸量、呼吸频率因人而异，吸入的剂量难以精确定量；雾化吸入时间较长、吸入量较大，在中途可因咳嗽中止，影响咳嗽次数记录；持续雾化可能对局部环境造成污染，对受试者及操作员有刺激作用。而定量吸入法采用的定量雾化装置，按固定雾化时间及功率输出定量的气溶胶，克服了潮式呼吸法的弊端，能够准确控制刺激物剂量，最大限度减少试验的干扰因素。Fujimura等人报道，两种方法重复性良好且高度相关。目前欧洲呼吸学会及中国的咳嗽指南均推荐使用定量雾化法。
雾化过程中涉及质量控制及标准化的重要指标如下：
即雾化微粒的平均中位直径（mass median diameter，MMD）刺激物气溶胶在气道沉积部位是影响咳嗽激发试验结果的关键。不同喷雾器产生的气溶胶颗粒大小不同，在呼吸道的沉积部位也有所不同。平均中位直径>5μm的颗粒主要沉积在上呼吸道（包括鼻腔和口腔）。0.5～5μm的颗粒主要沉积在下呼吸道及肺泡。<0.5μm的颗粒随呼吸呼出体外，不沉积。对化学刺激敏感的咳嗽感受器在整个呼吸道均有分布，在气管隆突及支气管居多，故刺激物的雾化颗粒大小应以2～5μm为宜。不同学者所采用的方法及具体参数参见表5-6。
研究发现不同的吸气流速（inspiratory flow rate）会直接影响咳嗽激发试验结果。吸气流速增加可提高撞击机会使雾粒更多沉积在口咽部及中央气道，慢而深的吸气有利于雾粒沉积于外周气道和肺泡。原则上，潮式呼吸法应以自然平静呼吸为宜，定量雾化吸入法应先从残气量位缓慢吸气至肺总量位。有学者在定量吸入装置上加装呼气流速调节阀，将吸气流速限定在特定范围内，保证不同受试者或同一受试者不同次吸气时，均维持一个恒定的吸气流速。欧洲呼吸学会推荐在定量吸入装置上加用该设施进行质量控制。我们应用吸气触发的自动定量吸入系统，该装置在吸气相上半时期到达一定流速时（如0.5L/s）可触发定量雾化，结合限流装置，从而实现受试者吸入辣椒素气溶胶的精确定量（图5-2）。
咳嗽激发试验存在一定的剂量-反应曲线关系。无论使用潮式呼吸法还是定量吸入法，恒定刺激物的吸入量，雾化装置的输出量或功率应固定。目前，已陆续有不同类型的定量吸入雾化装置面世。
另外，气道内分泌物的多寡也会影响雾粒沉积的效果。如气道分泌物过多时应事先让受试者咳出。
咳嗽激发试验有两种流程：单剂量法和剂量-反应曲线法。前者仅吸入单个特定浓度的刺激物气溶胶，方法简单且耗时短，多用于流行病学筛查。另外，在动物实验中，由于单剂量法的吸入剂量较少，故与剂量-反应曲线法相比较少引起不良及其他反应，因此广泛用于镇咳药的药理学研究。在临床研究中，应用最广泛的是剂量-反应曲线激发试验，其通过逐步吸入浓度倍增（或其他累增级别）的刺激物，通过剂量-咳嗽反应曲线评价咳嗽敏感性，其间可按实际需要插入对照物或安慰剂以减少潜在误差。剂量-反应曲线法又包括单次吸入法与潮式持续吸入法。如前所述，使用定量吸入装置的单次吸入法的稳定性与重复性等比潮式持续吸入法为佳，干扰因素相对较少，欧洲呼吸学会及国内咳嗽指南均推荐使用定量吸入装置的单次吸入法。
对于单次吸入法而言，吸入刺激物后产生咳嗽的反射是迅速且短暂的，故记录咳嗽的时间窗不宜过长，因为一定时间后产生的咳嗽有可能并非为刺激物所致，只是原疾病本身的症状。一般以15秒或30秒以内为宜，不应超过1分钟。递增吸入刺激物浓度的时间一般间隔1分钟。
值得注意的是，在咳嗽激发过程中，受试者无须抑制或刻意咳嗽，而且吸入刺激物后不要进行说话等有可能会抑制或影响咳嗽的行为。因为咳嗽反射本身易受主观意识的影响，在试验结束前，患者不应知道试验中止的具体指标及其意义。
至于试验的终点，根据选择的评价指标的不同，终点也不同。若选C2，则受试者出现2次及以上咳嗽时终止试验，同样地若选C5则于受试者出现5次及以上咳嗽时终止。若选择Emax或ED50则应由低剂量到高剂量逐步吸入所有浓度的激发剂后终止试验。另外，有学者采用C（u）作为评价指标，于受试者出现咳嗽冲动感而又未出现咳嗽动作的时候停止试验。若受试者出现明显不良反应（如剧烈胃灼痛、气促、呼吸困难和明显恶心等），也应立即终止试验。
在化学刺激诱导的咳嗽激发试验中，常用的反映咳嗽敏感性的指标有C2（诱发产生2次或以上咳嗽的最低刺激物浓度）和C5（诱发产生5次或以上咳嗽的最低刺激物浓度）。由于C5的重复性和反应性更好，一般多以C5作为咳嗽的阈值，阈值越低，则咳嗽敏感性越高。研究报道，短期内（两周）C5的重复性要比C2好，6个月以上的重复性则无显著差异。另外，C5较C2而言，受到受试者主观因素影响较少，更能贴近由刺激物刺激引起的非自主性咳嗽的情况。
应用C2和C5作为咳嗽激发试验的终点，具有重复性良好和操作相对简易的优点，但近年研究发现C2、C5与24小时动态咳嗽监测所记录的自发性咳嗽频率的相关性较弱，并且在健康人与慢性咳嗽患者间存在较大重叠，因此C2、C5可能不能完全反映疾病的内在机制。Hilton等提出使用Emax（任何浓度诱发的最大咳嗽次数）和ED50（诱发最大咳嗽次数浓度的一半）评价咳嗽敏感性。通过记录所有由低到高不同浓度化学激发剂刺激下的咳嗽次数，获得全剂量-反应曲线，从而计算出Emax和ED50。其研究发现，相比正常人/哮喘患者，慢性咳嗽患者的Emax值更高，ED50值更低。相比ED50，Emax变异度更小，并且更能预测24小时咳嗽的频率的高低和界定疾病和健康者。研究者认为，Emax反映了个体最大咳嗽潜能的大小，可能受咳嗽抑制通道的影响。尽管该方法耗时相对长，重复性和与其他咳嗽评估工具的关系也有待进一步研究，但Emax和ED50包含更多有关疾病表型和机制的信息，有望为镇咳药物的研发和评价提供更科学的依据。
近年来，发生于咳嗽动作出现前的咳嗽冲动感觉（urge-to-cough，UTC）受到研究者的关注。Dicpinigaitis等利用辣椒素咳嗽激发的方法研究了79名健康志愿者的UTC阈值（Cu，首次出现UTC时吸入的辣椒素浓度），发现Cu指标具有高度可重复性，而在不同性别间无统计学差异，与传统上女性C5低于男性的情况不一致，可能是由于UTC与咳嗽是由不同脑区通过不同机制所控制的原因。有研究显示，Cu受尼古丁、吸烟、运动和病毒性上呼吸道感染等多种外部因素的影响，吸入性肺炎老年患者的UTC感觉受到抑制。
在早期研究中，学者非常重视动态观察咳嗽激发试验对受试者肺功能的影响，多数会在激发前后进行相应检测（肺通气功能或气道阻力等）。但随后多项研究陆续证实，咳嗽反射与支气管收缩反射的发生机制相对独立，目前常用的咳嗽激发试验并不改变气道张力状态或气道反应性，也不会引起原基础疾病的加重，故一般情况下无须进行肺功能监测。
在不同类型刺激物中，以辣椒素安全性最佳。Dicpinigaitis对涉及辣椒素咳嗽激发试验的多篇文献进行回顾分析，纳入试验的健康人和患者总计4833名（包括459名儿童），试验后均未见严重的副作用发生，仅少数出现轻微的不良反应，如一过性的咽喉或胸骨后不适感。柠檬酸安全性也较好，局部刺激相关的不适感较辣椒素稍明显。有报道指出，柠檬酸咳嗽激发导致第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）下降，但由于下降幅度<5%，实际临床意义不大。国内陈鸣宇等纳入了25名健康者和33名慢性咳嗽患者的研究显示肉桂醛诱导咳嗽反射前后各项肺通气功能指标无明显改变，只有1人出现恶心感，休息后消失，两周内无再发，这肯定了肉桂醛咳嗽激发的安全性。
由于剧烈的咳嗽本身偶尔可引起晕厥、气胸和心律失常等并发症，咳嗽激发试验仍有严格的适应条件与禁忌证，必须在备有急救药物和设备的条件下进行。近期有咯血、心绞痛、心肌梗死、严重心功能紊乱或不全、严重高血压、气胸或气胸可能者、肺大疱者，有过敏性休克、严重的血管性水肿及严重的喉头水肿病史患者不宜行此试验。孕妇、支气管哮喘加重期慎行此试验。
辣椒素、柠檬酸及蒸馏水均存在不同程度的快速耐受现象，短期内重复吸入会引起咳嗽反射的短时减弱。Morice发现柠檬酸的快速耐受现象尤为明显，其次为蒸馏水及辣椒素，而且激发浓度越高，快速耐受持续时间越长。另外，不同刺激物之间也存在交叉快速耐受现象。短时间内同时进行柠檬酸和辣椒素咳嗽激发试验，如果吸入辣椒素后再吸入柠檬酸，咳嗽反射会减少1/4，而在吸入柠檬酸之后再吸入辣椒素，则咳嗽反射减轻3/4，建议两次咳嗽激发试验（包括不同刺激物）的间隔时间，至少应该在2小时以上。
在快速耐受期以外，咳嗽激发试验重复性良好，在多项研究中，时间跨度从两周、3个月到6个月甚至最长36个月，C2和C5值均保持良好的前后一致性。与其他生理反射一样，咳嗽反射也可能存在一定的节律调整。Pounsford发现下午进行柠檬酸咳嗽激发试验，其阈值较上午高。因此，进行咳嗽激发试验复查时，需考虑此因素。
在新生儿（28天以内）阶段，咳嗽反射就已经存在并发挥其防御功能。在5岁以前，咳嗽反射尚未完全发育成熟，误吸的风险比较明显。对于健康成人而言，咳嗽反射则比较稳定。大量研究发现，中青年人群的各年龄层间咳嗽敏感性基本无差异，未发现咳嗽敏感性与年龄相关。在一组平均年龄为74岁的老年人中，咳嗽敏感性与青年组比较仍无显著差别。但在另一组平均年龄为83岁的老年人中（迄今年龄最高的研究人群）发现，其咳嗽敏感性较青年组明显降低，这可能也是导致老年人吸入性肺炎比例增高的原因之一，咳嗽效应及纤毛黏液系统清除能力的下降也是重要的因素。
Fujimura对57篇涉及慢性咳嗽病因的文献进行回顾分析，发现女性患者为男性的1.6倍，在各独立病因如ACEI性咳嗽、胃食管反流性咳嗽、变应性咳嗽、嗜酸粒细胞性支气管炎、咳嗽变异性哮喘中更分别高达2.0、1.8、2.3、1.9、2.1倍。女性咳嗽的就诊患者较男性多，一方面是由于咳嗽对女性患者生活质量造成的影响更大。比如，咳嗽导致的尿失禁几乎只发生在女性，而且发生比例相当高。另一方面，则可能由于女性的咳嗽敏感性更高。国外多项研究发现，在健康人群与慢性咳嗽患者中，女性的咳嗽敏感性均比男性高。然而，在国内人群中进行的研究并未发现不同性别的人群之间存在较大的咳嗽敏感性差异。性别对咳嗽敏感性的影响最终仍需要在统一的标准化方案及操作规程下，进一步加大样本量方可最终证实。
性别差异的具体机制尚未明确，目前认为可能与以下因素有关。
在炎症情况下，雌激素、孕激素受体等在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞上的表达增加，性激素可能与调节气道炎症有关并因此影响咳嗽敏感性。有研究报道，在同一年龄段中，绝经后的女性咳嗽敏感性与未绝经的女性存在显著差异。
Mukae发现血管紧张素转换酶抑制剂诱发性咳嗽的患者在缓激肽β2受体基因启动子区域-58T/C出现TT基因型和T等位基因的频率增高，且在女性中尤为明显，与启动子的转录活性增高有关，因此可能导致缓激肽产生增加，参与咳嗽敏感性增高。
感觉神经末梢/咳嗽感受器（RARs或C纤维末梢等）分布可能存在性别差异。
长年吸烟者的咳嗽敏感性较非吸烟者降低。这种降低趋势随着吸烟年限增加而明显，但若经过戒烟后，咳嗽敏感性会在两周后逐渐回升。吸烟影响咳嗽敏感性的原因推测如下：首先，长期、反复的吸烟使香烟中尼古丁等成分耗竭了气道感觉神经末梢的神经肽，从而抑制C纤维末梢的神经冲动，降低咳嗽敏感性；其次，长期吸烟者气道分泌物的量和成分都发生了变化，无症状的吸烟者气道分泌物增多，起到一定屏蔽作用，减少了对感受器的直接刺激。Wise等发现，因父母吸烟而暴露于二手烟的小孩（10～17岁）的咳嗽敏感性显著受损。Choudry报道，相对于单纯干咳的患者而言，咳痰的患者其咳嗽敏感性更接近正常值。Dicpinigaitis在最近的研究中发现健康受试者在吸入含尼古丁的电子烟蒸气过程中，咳嗽次数显著高于不含尼古丁组，而15分钟后辣椒素引起的咳嗽反射敏感性受到显著抑制，24小时后回归基线水平，可能是由于尼古丁的双重效应所致（短暂性外周促咳效应，延迟的中枢止咳效应）。
服用血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂药物可以影响咳嗽敏感性。健康志愿者服用卡托普利后可明显提高对辣椒素的敏感性。正规接受ACE抑制剂治疗的高血压患者进行辣椒素咳嗽激发试验时，敏感性同样也会增高。有研究报道停用依那普利28天后，相应的辣椒素咳嗽敏感性开始下降，部分甚至在停药2个月后才恢复正常。ACE抑制剂诱发咳嗽的主要原因是速激肽与缓激肽在上呼吸道和肺内的过度积聚。因为在正常生理状态下，相当部分的速激肽与缓激肽需经过血管紧张素转换酶进行降解。服用ACE抑制剂抑制血管紧张素的转化，减少速激肽与缓激肽的降解，造成蓄积，直接或间接刺激气道感觉神经末梢，导致咳嗽敏感性增高及咳嗽的发生。另外，遗传易感性也在此起到一定作用。
甜味和薄荷醇可以降低咳嗽敏感性。Wise等通过对照试验发现用甜溶液漱口和吸入薄荷醇蒸气显著提高正常人辣椒素咳嗽激发试验的咳嗽阈值（C3），而用苦的蔗糖八乙酸酯漱口则无明显变化。Wills等研究显示薄荷醇和桉油精可以通过激活冷敏感觉神经元中TRPM8离子通道，负反馈调节环己酮（辣椒素受体TRPV1激动剂）、丙烯醛（TRPA1的激动剂）和乙酸等引起的刺激反应。这解释了为什么没有药理活性成分的止咳糖浆通常与添加药物配方一样有效，同时也可以解释在香烟中添加薄荷醇能提高初学吸烟者耐受性的事实，可能是通过降低吸烟者气道咳嗽敏感性的机制。动物实验中应用过量的辣椒素，耗竭神经末梢中的神经递质神经肽，导致神经冲动无法传递或降低，从而降低咳嗽敏感性。给慢性咳嗽患者服用辣椒素胶囊后，咳嗽症状和咳嗽敏感性得到改善。
大气污染对人体健康的影响已成为全球重要的公共卫生问题。体积小、毒性高的PM2.5可以长距离传输和长时间驻留于空气中，在空气污染中起着重要作用。流行病学调查显示，空气污染可能会引起慢性咳嗽。Haining LV等研究发现PM2.5暴露诱导的豚鼠慢性咳嗽模型对柠檬酸引起的咳嗽敏感性增强，迷走神经背核簇中的TRPV1可以通过迷走神经复合体-气道的神经通路促进气道神经源性炎症和咳嗽反射敏感性升高。有临床研究亦发现，居住距离高速公路愈近的居民，其慢性咳嗽的发生概率明显高于距离远者。
健康人或者哮喘、慢性阻塞性肺疾病等患者，其咳嗽敏感性与肺通气功能或气道反应性并不存在相关关系。Minoguchi发现哮喘患者在吸入过敏原诱发喘息发作后，气道反应性和痰嗜酸性粒细胞数量明显增高，其辣椒素咳嗽敏感性与激发前无差异。多项研究也发现，在对健康人及患者进行辣椒素咳嗽激发试验后，其肺通气功能和气道阻力等均无显著改变，说明咳嗽反射与支气管收缩反射的发生机制相对独立。Dicpinigaitis曾比较过高加索人、印度人及中国人的辣椒素咳嗽敏感性的区别，结果只发现性别间的差异，未发现种族间存在差别。
半个多世纪以来，咳嗽激发试验成为镇咳药物药理研究最重要、应用最广泛的工具之一。咳嗽激发试验不仅可作为实验性的诱咳工具，更重要的是成为客观评价咳嗽敏感性的量化工具，因此广泛用于动物实验及涉及各种疾病的临床研究。一系列止咳药物如阿片受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂、GABA受体激动剂、腺苷受体激动剂、电压依赖性钙拮抗剂、ATP敏感性钾通道开放剂、钙激活钾通道开放剂和局部麻醉药等中枢或外周性镇咳药的研发过程中都进行过不同类型的咳嗽激发试验。
在临床研究中，包括对健康人的诱咳试验，不同的呼吸道疾病如上呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、间质性肺疾病、肺癌和慢性咳嗽都涉及咳嗽敏感性的测定。另外，在临床研究及诊疗过程中，仅根据患者的主诉判断咳嗽程度，主观因素影响较大，难以客观、全面反映病情及辅助诊断，也不便于疗效观察评估。现有的咳嗽症状评价及生活质量测评体系，可以一定程度反映咳嗽的严重程度，但毕竟属于一个主观的咳嗽评价工具，受影响程度较大，偏倚难以避免。咳嗽频率监测虽然是客观记录咳嗽严重度的客观工具，但由于仪器设备要求，目前尚无法广泛开展。因此，咳嗽敏感性可以作为咳嗽严重程度和疗效评价的客观指标，并提供咳嗽反射生理特征信息。
咳嗽激发试验应用广泛，但存在一定问题，在研究及应用过程中要予以重视。
由于研究手段限制，目前关于咳嗽反射的神经解剖学资料，绝大部分源自动物研究（尤其是豚鼠）。而人类与动物的病理生理存在明显差异。与人相比，豚鼠咳嗽反射的外周通路如气道感觉神经所起的调节作用更大，其所含的神经肽物质尤其丰富。另外有研究报道在豚鼠实验中，吸入吗啡与可待因具有止咳作用，但在人类进行辣椒素咳嗽激发时，却没有显示出类似的治疗效果。故对人类咳嗽反射的基础研究有待进一步深入。
临床研究（如精神类药物、抗高血压药物、神经肌肉药及止痛药等）中存在安慰剂效应。健康志愿者行咳嗽激发试验建立咳嗽模型时，也不例外。研究报道，柠檬酸咳嗽激发试验评估右美沙芬止咳效果时即存在类似情况。对上呼吸道感染的止咳药临床试验中，也曾发现安慰剂可以改善咳嗽敏感性及咳嗽频率，而且效果较药物治疗更明显。这可能由于急性咳嗽自然病程的转归、好转；或者安慰剂本身的糖浆剂型也有一定止咳效果；另有学者推测给予治疗（包括安慰剂）的行为，就可以影响受试者的内源性阿片物质系统起到治疗作用。因此应当予以注意，设计更科学的研究方案与流程。
正常人与疾病导致咳嗽的患者，两者气道病理及咳嗽感受器状态并不一样。因此正常人进行咳嗽激发试验诱咳来评价药物疗效时，尤其要注意这点。如扎鲁司特可以有效缓解CVA患者的咳嗽及降低辣椒素咳嗽敏感性，但正常人辣椒素咳嗽敏感性则没有影响。另一项针对急性上呼吸道感染患者的研究中，愈创木酚甘油醚的止咳疗效评价也有类似情况。相反，在正常人的咳嗽激发试验中证实有效的止咳药物，在疾病状态下也未必一定有效。
正常的咳嗽反射在保护宿主、防止误吸及肺部感染中起着重要作用。当咳嗽反射存在缺陷，无法行使正常防御机制，吸入性肺炎的概率便会增加。通过检测咳嗽敏感性的变化，可以预测潜在的肺炎发生风险。对于没有基础疾病、免疫正常的个体，咳嗽敏感性降低导致的隐性误吸是反复性肺炎（一年内至少2次肺炎）的重要机制。Niimi报道，与健康对照组比较，此类患者的纤毛黏液清除功能并无异常，只是辣椒素咳嗽敏感性显著降低，而这种差异是持续恒定的。
对于存在神经系统或呼吸系统基础疾病的个体而言，正常的咳嗽反射就显得更为重要。有研究报道，对于帕金森病患者而言，在疾病的早期主要是咳嗽的中枢部分功能受损，随着疾病进展，咳嗽反射的外周通路敏感性也会受损。进展期的帕金森患者痰上清的P物质浓度依次低于疾病早期的患者及正常健康人，反映了气道感觉神经末梢敏感性的变化趋势。国外一项前瞻性研究探讨了818例脑卒中患者的咳嗽敏感性与继发性肺炎的风险，咳嗽敏感性正常的一组（736例）仅有3.5%发生了肺炎，而咳嗽敏感性降低的一组（82例）有11%的患者罹患肺炎。另一项前瞻性对照研究对一组（400例）脑卒中患者进行咳嗽敏感性检测，根据结果制定相应的饮食策略与预防措施，最终仅有5例患者发生肺炎；而另一组（204例）患者则没有进行相应的评估，最终有27例患者罹患肺炎，其中3例病故。为此，对此类患者进行咳嗽敏感性的评估，为治疗方案（包括药物及饮食处方）及预防措施提供依据，有助更好地防治吸入性肺炎。
呼吸系统许多疾病均可引起咳嗽，气道炎症是其普遍共性，是引起咳嗽的重要病理基础。气道炎症按类型可划分为感染性、变应性及神经源性炎症，不同类型的炎症可以同时存在并相互影响。目前研究已经证实，气道神经源性炎症是引起咳嗽敏感性增高的重要机制，是病理性咳嗽发生的主要原因之一。当感觉神经末梢（如C纤维末梢等）被外界的刺激激活后，一方面向中枢神经系统传递神经冲动信号，同时神经元本身也释放神经肽类物质如P物质（substance P）、神经肽A（neurokinin A）、神经肽B（neurokinin B）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide），在轴索神经反射范围内的其他神经元也会同时发生激活并释放此类神经肽，这些神经肽作用于局部组织并发挥广泛的生理作用，当它们产生过多或者机体对其降解能力下降时，便会造成局部组织的神经源性炎症，病理表现为血管通透性增高、血浆外渗及组织水肿等。大量的动物实验表明，神经肽诱发神经源性炎症而参与影响咳嗽反射，应用特异性的神经肽拮抗剂可以有效减轻实验动物的气道神经源性炎症，缓解由辣椒素或柠檬酸引起的咳嗽反射。临床研究也发现，在不同类型咳嗽患者的鼻灌洗液、痰上清、支气管肺泡灌洗液及气道脱落细胞或黏膜活检标本中，发现神经肽含量不同程度的增高或表达增强并与咳嗽敏感性升高密切相关，经过治疗，咳嗽缓解后又可逐步恢复。利用辣椒素和柠檬酸等化学性刺激物进行咳嗽激发试验，其化学伤害信号刺激咳嗽感受器直接反映感觉神经末梢的敏感程度，当气道神经源性炎症存在的情况下其表现出来的敏感性则会增高。
不同疾病的咳嗽发病机制不一，其咳嗽敏感性也会存在差异。若存在明显气道神经源性炎症，咳嗽敏感性也会相应增高。目前国外研究比较一致肯定胃食管反流性咳嗽、感染后咳嗽、ACE抑制剂相关性咳嗽及间质性肺疾病等慢性咳嗽病因的咳嗽敏感性增高明显。总体而言，不同咳嗽病因患者的咳嗽敏感性均较正常人显著增高，但以胃食管反流性咳嗽、感染后咳嗽最为明显，其咳嗽敏感性增高比例明显高于咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎和鼻后滴流综合征等病因。其他病因的咳嗽敏感性研究也有报道，但总体而言，由于与正常人存在一定的重叠，而且疾病间的差别有限，因此咳嗽敏感性测定在疾病鉴别诊断上的作用有限。
咳嗽反射的发生与多种气道感觉神经受体有关，其中瞬时受体电位（TRP）家族在咳嗽高敏感的发生发展过程中起重要作用，TRP的亚型较多，而目前单一的化学激发剂不能激活所有受体。
目前咳嗽激发试验没有标准统一的操作规程，不同研究中心使用不同的方法，不同研究的可比性欠佳。另外，对于不同激发剂的咳嗽阈值的正常值仍未明确。咳嗽激发试验的标准规程及新的激发试验仍有待进一步探索。总之，通过咳嗽激发试验不仅可以评价咳嗽敏感性，还可以反映气道神经源性炎症的存在，有助于揭示疾病的发病机制。由于咳嗽敏感性增高是一系列疾病的共有特征，且与正常健康人群有一定的重叠，其在提示诊断方面价值受到限制。除了日本呼吸学会推荐以咳嗽敏感性增高作为变应性咳嗽与咳嗽变异性哮喘的鉴别诊断指标外，欧洲呼吸学会、美国胸科医师学会及中国咳嗽指南尚未推荐咳嗽敏感性测定作为咳嗽鉴别诊断的必要工具。
综上所述，虽然咳嗽敏感性测定对探讨咳嗽机制和病情评价有着重大意义。但迄今为止，咳嗽激发试验方法仍未统一。为此，欧洲呼吸学会、中华医学会及日本呼吸学会纷纷推出相应的咳嗽指南，以期规范咳嗽激发试验。相信在将来，随着咳嗽激发试验方法不断完善与规范，可望为评价咳嗽发挥重要作用。
通过雾化方式使受试者吸入一定量的辣椒素气雾溶胶颗粒，诱发其产生咳嗽，并以咳嗽次数作为咳嗽敏感性的指标。使用吸入后患者咳嗽5次的最低激发浓度（C5）来表示咳嗽的敏感性。
试剂配制：将辣椒素溶解于Tween 80液和100%乙醇中，再溶于8ml生理盐水，配成0.01mol/L原液。使用前用生理盐水进行倍比稀释，浓度为1.95、3.9、7.8、15.6、31.2、62.5、125、250、500、1000μmol/L。
测定仪器：采用吸气触发的定量吸入装置。压缩空气流速为0.11L/s，总输出量约为160mg/min（以生理盐水作标准），单次吸入时间为0.5秒。嘱受试者由残气位缓慢吸气至肺总量位，在吸气上半段定量吸入辣椒素雾化溶液。
操作方法：①先吸入雾化生理盐水作为基础对照；②随后由最低浓度（1.95μmol/L）起吸入雾化辣椒素溶液，记录30秒内咳嗽的次数；若不能达到C5标准，再进行下一个浓度的吸入，每次递增浓度1倍；③达到C5标准时终止试验，该浓度就是其咳嗽的阈值。如果浓度达到1000μmol/L，受试者还没出现C5时，应终止试验，其阈值浓度记为>1000μmol/L。若患者出现明显不适感时（如剧烈烧心、气促和呼吸困难等），也应立即终止试验。
注意事项。①试验所用的溶液须新鲜配制。②具有以下情况者不宜进行本试验：孕妇、哮喘急性发作、气胸、近期咯血及严重心脏疾病等患者。③在整个过程中受试者应处于平静呼吸状态。在吸入刺激物后不要进行说话等有可能会影响咳嗽的行为。
1.Fuller RW. Cough provocation Tests：Their Clinical Value. Pulm Pharmacol Ther，2002，15：273-276.
2.Bickerman HA，Barach AL，Itkin S，et al. Experimental production of cough in human subjects induced by citric acid aerosols. Preliminary studies on the evaluation of antitussive agents. Am J Med Sci，1954，228：156-163.
3.Widdicombe J. Airway receptors. Respir Physiol，2001，125：3-15.
4.Canning BJ，Mazzone SB，Meeker SN，et al. Identification of the tracheal and laryngeal afferent neurons mediating cough in anaesthetised guinea-pigs. J Physiol，2004，557：543-558.
5.Redington AE，Morice AH. Acute and chronic cough. Boca Raton：Taylor & Francis，2005.
6.Fujimura M，KamioY，Hashimoto T，et al. Cough receptor sensitivity and bronchial responsiveness in patients with only chronic nonproductive cough：in view of effect of bronchodilator therapy. J Asthma，1994，31：463-472.
7.Kopec SE，DeBellis RJ，Irwin RS. Chemical analysis of freshly prepared and stored capsaicin solutions：implications for tussigenic challenges. Pulm Pharmacol Ther，2002，15：529-534.
8.陈如冲，赖克方，刘春丽，等.辣椒素咳嗽激发试验方法的建立及其安全性评价.中华结核和呼吸杂志，2005，28：751-754.
9.Midgren B，Hansson L，Karlsson JA，et al. Capsaicin-induced cough in humans. Am Rev Respir Dis，1992，146：347-351.
10.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（2015）.中华结核和呼吸杂志，2016，39：323-354.
11.Dicpinigaitis PV. Experimentally induced cough. Pulm Pharmacol Ther，2007，20：319-324.
12.Morice AH，Fontana GA，Belvisi MG，et al. ERS guidelines on the assessment of cough. Eur Respir J，2007，29：1256-1276.
13.Fujimura M，Kamio Y，Myou S，et al. Effect of oral mexiletine on the cough response to capsaicin and tartaric acid. Thorax，2000，55：126-128.
14.Nejla S，Fujimura M，Kamio Y. Comparison between tidal breathing and dosimeter methods in assessing cough receptor sensitivity to capsaicin. Respirology，2000，5：337-342.
15.Pounsford JC，Saunders KB. Diurnal variation and adaptation of the cough response to citric acid in normal subjects. Thorax，1985，40：657-661.
16.Fujimura M，Sakamoto S，Kamio Y，et al. Effect of inhaled procaterol on cough receptor sensitivity to capsaicin in patients with asthma or chronic bronchitis and in normal subjects. Thorax，1993，48：615-618.
17.Minoguchi H，Minoguchi K，Tanaka A，et al. Cough receptor sensitivity to capsaicin does not change after allergen bronchoprovocation in allergic asthma. Thorax，2003，58：19-22.
18.Hargreaves MR，Benson MK. Inhaled sodium cromoglycate in angiotensin-converting enzyme inhibitor cough. Lancet，1995，345：13-16.
19.Choudry NB，Fuller RW，Anderson N，et al. Separation of cough and reflex bronchoconstriction by inhaled local anaesthetics. Eur Respir J，1990，3：579-583.
20.Dicpinigaitis PV. Short and long term reproducibility of capsaicin cough challenge testing. Pulm Pharmacol Ther，2003，16：61-65.
21.Dicpinigaitis PV，Alva RV. Safety of capsaicincoughchallenge testing. Chest，2005，128：196-202.
22.Morice AH，HigginsKS，Yeo WW. Adaptation of cough reflex with different types of stimulation. Eur Respir J，1992，5：841-847.
23.Nieto L，de Diego A，Perpina M，et al. Cough reflex testing with inhaled capsaicin in the study of chronic cough. Respir Med，2003，97：393-400.
24.Katsumata U，Sekizawa K，Ebihara T，et al. Aging effects on cough reflex. Chest，1995，107：290-291.
25.Newnham DM，Hamilton SJ. Sensitivity of the cough reflex in young and elderly subjects. Age and Ageing，1997，26：185-188.
26.Millqvist E，Bende M. Capsaicin cough sensitivity is decreased in smokers. Respir Med，2001，95：19-21.
27.Dicpinigaitis PV. Cough reflex sensitivity in cigarette smokers. Chest，2003，123：685-688.
28.Lalloo UG. The cough reflex and the "healthy smoker". Chest，2003，123：660-662.
29.Fujimura M，Kasahara K，Kamio Y，et al. Female gender as a determinant of cough threshold to inhaled capsaicin. Eur Respir J，1996，9：1624-1626.
30.Dicpinigaitis PV，Rauf K. The influence of gender on cough ref l ex sensitivity. Chest，1998，113：1319-1321.
31.Fujimura M，Sakamoto S，Kamio Y，et al. Sex difference in the inhaled tartaric acid cough threshold in nonatopic healthy subjects. Thorax，1990，45：633-634.
32.Kastelik JA，Thompson RH，Aziz I，et al. Sex-related differences in cough reflex sensitivity in patients with chronic cough. Am J Respir Crit Care Med，2002，166：961-964.
33.Dicpinigaitis PV，Allusson VRC，Baldanti A，et al. Ethnic and gender differences in cough reflex sensitivity.Respiration，2001，68：480-482.
34.Mukae S，Aoki S，Itoh S，et al. Bradykinin B2 receptor gene polymorphism is associated with angiotensinconverting enzyme inhibitor-related cough. Hypertension，2000，36：127-131.
35.Yeo WW，Chadwick IG，Kraskiewicz M，et al. Resolution of ACE inhibitor cough：changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin，intradermal bradykinin and substance-P. Br J Clin Pharmacol，1995，40：423-429.
36.Lee SC，Park SW，Kim DK，et al. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors.Hypertension，2001，38：166-170.
37.Reynolds SM，Mackenzie AJ，Spina D，et al. The pharmacology of cough. Trends Pharmacol Sci，2004，25：569-576.
38.Eccles R. The powerful placebo in cough studies？ Pulm Pharmacol Ther，2002，15：303-308.
39.Rostami-Hodjegan A，Abdul-Manap R，Wright CE，et al. The placebo response to citric acid-induced cough：pharmacodynamics and gender differences. Pulm Pharmacol Ther，2001，14：315-319.
40.Dicpinigaitis PV，Dobkin JB，Reichel J. Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough variant asthma. J Asthma，2002，39：291-297.
41.Freestone C，Eccles R. Assessment of the antitussive eff i cacy of codeine in cough associated with the common cold. J Pharm Pharmacol，1997，49：1045-1049.
42.Addington WR，Stephens RE，Widdicombe JG，et al. Effect of stroke location on the laryngeal cough reflex and pneumonia risk. Cough，2005，1：4.
43.Ebihara S，Saito H，Kanda A，et al. Impaired efficacy of cough in patients with Parkinson disease. Chest，2003，124：1009-1015.
44.Niimi A，Matsumoto H，Ueda T，et al. Impaired cough reflex in patients with recurrent Pneumonia. Thorax，2003，58：152-153.
45.刘春丽，赖克方，陈如冲，等.胃食管反流性咳嗽患者气道黏膜与分泌物中神经肽含量的变化.中华结核和呼吸杂志，2005，28：520-524.
46.Benini L，Ferrari M，Sembenini C，et al. Cough threshold in reflux oesophagitis：influence of acid and of laryngeal and oesophageal damage. Gut，2000，46：762-767.
47.陈如冲，刘春丽，罗炜，等.感冒后咳嗽患者的咳嗽敏感性及气道神经源性炎症改变.中国实用内科杂志，2007，27：674-677.
48.Fujimura M，Ogawa H，Nishizawa Y，et al. Comparison of atopic cough with cough variant asthma：is atopic cough a precursor of asthma？ Thorax，2003，58：14-18.
49.Doherty MJ，Mister R，Pearson MG，et al. Capsaicin induced cough in cryptogenic fibrosing alveolitis.Thorax，2000，55：1028-1032.
50.Hope-Gill BD，Hilldrup S，Davies C. A study of the cough reflexin idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med，2003，168：995-1002.
51.Eccles R，Lee PC. Cough induced by airway vibration as a model of airway hyperreactivity in patients with acute upper respiratory tract infection. Pulm Pharmacol Ther，2004，17：337-342.
52.Jones RM，Hilldrup S，Hope-Gill BD，et al. Mechanical induction of cough in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Cough，2011，7：2.
53.Kamimura M，Mouri A，Takayama K，et al. Cough challenge tests involving mechanical stimulation of the cervical trachea in patients with cough as a leading symptom. Respirology，2010，15：1244-1251.
54.Tekdemir I，Aslan A，Elhan A. A clinico-anatomic study of the auricular branch of the vagus nerve and Arnold’s ear-cough reflex. Surg Radiol Anat，1998，20：253-257.
55.Gupta D，Verma S，Vishwakarma SK. Anatomic basis of Arnold’s ear-cough reflex. Surg Radiol Anat，1986，8：217-220.
56.Bloustine S，Langston L，Miller T. Ear-cough（Arnold’s）reflex. Ann Otol Rhinol Laryngol，1976，85：406-407.
57.Ryan NM，Gibson PG，Birring SS. Arnold’s nerve cough reflex：evidence for chronic cough as a sensory vagal neuropathy. J Thorac Dis，2014，6：S748-S752.
58.陈鸣宇，王希振，王鹏磊，等.肉桂醛与辣椒素两种咳嗽激发试验差异初步探讨.广东医学，2014，02：262-265.
59.陈鸣宇，王鹏磊，王希振，等.肉桂醛咳嗽激发试验方法的建立及评价.国际呼吸杂志，2014，34：1010-1013.
60.Hilton EC，Baverel PG，Woodcock A，et al. Pharmacodynamic modeling of cough responses to capsaicin inhalation calls into question the utility of the C5 end point. J Allergy Clin Immunol，2013，132：847-855.
61.Dicpinigaitis PV，Rhoton WA，Bhat R，et al. Investigation of the urge-to-cough sensation in healthy volunteers. Respirology，2012，17：337-341.
62.陈如冲，罗炜，刘春丽，等.国人辣椒素咳嗽敏感性正常参考值初探.国际呼吸杂志，2013，33：1334-1337.
63.Wise PM，Mennella JA，Finkbeiner S. Impaired cough sensitivity in children of smokers. Nicotine Tob Res，2013，15：603-607.
64.Dicpinigaitis PV，Lee CA，Dicpinigaitis AJ，et al. Effect of e-Cigarette Use on Cough Reflex Sensitivity.Chest，2016，149：161-165.
65.Wise PM，Breslin PA，Dalton P. Sweet taste and menthol increase cough reflex thresholds. Pulm Pharmacol Ther，2012，25：236-241.
66.Willis DN，Liu B，Ha MA，et al. Menthol attenuates respiratory irritation responses to multiple cigarette smoke irritants. FASEB J，2011，25：4434-4444.
67.Ternesten-Hasseus E，Johansson EL，Millqvist E. Cough reduction using capsaicin. Respir Med，2015，109：27-37.
68.Morice AH，Millqvist E，Belvisi MG，et al. Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine. Eur Respir J，2014，44：1132-1148.