第二节 乙型病毒性肝炎
乙型病毒性肝炎(hepatitis B),简称乙型肝炎,系由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的一组疾病,主要表现为乏力、食欲减退、恶心、腹胀及肝功能异常,急性期可表现为发热、黄疸、肝脏肿大。多呈慢性感染,部分为病毒携带状态,部分可进展为肝硬化或肝细胞癌,部分重症患者可发展为肝衰竭。主要经血液、体液等胃肠外途径传播。
一、临床特点
急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者为主要传染源,其中慢性乙型肝炎患者和病毒携带者占多数,传染性与HBV DNA含量相关。
HBV主要经血、母婴和性传播。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用,母婴传播也明显减少。目前主要传播途径是经破损的皮肤或黏膜传播,如使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等;与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者;其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。HBV不经呼吸道和消化道传播,日常学习、工作或生活接触不会传染HBV,也未发现能经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播。
普遍易感。
呈全球分布,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大,亚洲为高发地区,男性多于女性,有家庭聚集现象。我国肝硬化和肝细胞癌(HCC)患者中,由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。
乙型肝炎的潜伏期为1~6个月,平均3个月。HBV侵入机体后可出现急性、慢性肝炎和无症状携带状态,少数发展成肝硬化,严重者出现肝衰竭。
病程在6个月内的为急性肝炎。其临床表现与急性甲型肝炎基本相同。
病程超过6个月,或乙型肝炎反复发作,或虽无乙型肝炎临床表现但病理学证实肝脏慢性炎症者。感染年龄与慢性化几率成反比,即感染的年龄越小越容易转为慢性化。临床分为轻、中、重三度。
病情较轻,可无临床症状或仅轻度肝炎表现,轻度脾大或肝大。仅1项或2项肝功能指标轻度异常。
介于轻度和重度之间。
有明显的肝炎症状,伴明显的肝炎体征如肝病面容、肝掌、脾大,转氨酶反复或持续升高,胆红素升高,白球蛋白比倒置等。
当HBV重叠HDV感染、HBV前C区突变、合并感染、合并糖尿病、应用肝损药物等情况下易出现肝衰竭,其临床表现及分型见第十一章肝衰竭。
感染年龄越小越容易发展成肝硬化。具体临床表现见第八章肝硬化及并发症。
慢性HBV携带者或非活动性HBsAg携带者,HBsAg阳性,HBV DNA可检测不到也可高度复制,但患者无临床表现,也无肝功能异常表现。
急性乙型肝炎初期白细胞总数正常或略高,黄疸期白细胞总数正常或稍低,淋巴细胞相对增多;乙型肝炎肝硬化失代偿期三系可降低;肝衰竭时白细胞可升高,红细胞及血红蛋白可下降。
黄疸型肝炎时尿胆原和尿胆红素阳性。
(1)ALT及AST可升高,肝细胞严重受损时转氨酶可明显下降。
(2)TBiL在急性黄疸型肝炎及重度CHB时可升高,肝衰竭时进行性升高。
(3)白蛋白下降,球蛋白可升高,出现白/球比下降。
(4)PT延长,PTA下降。
(5)可伴有GGT、ALP、TBA升高,胆碱酯酶下降。
(1)HBV血清学标志物(表1-1)。
(2)HBV DNA定量、基因型和变异检测
1)HBV DNA定量检测:主要反映病毒复制水平,决定传染性大小。可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。
2)HBV基因分型和耐药突变株检测:对治疗应答的预测及药物选择有重要意义。
无创而安全,可以观察肝脏形态学变化,有助于分辨肝硬化、脂肪肝、肝脏占位、肝脏血管、胆道疾病等疾病。
在了解肝脾形态、有无肝内占位性病变方面同US检查,但US易受人为因素影响,而CT检查结果客观稳定。增强CT有助于HCC的诊断。
无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。增强MRI及特殊增强剂显像在鉴别良恶性肝内占位性病变优于CT。
以超声检查为基础测定肝脏硬度,通过肝硬度测定值来判定肝脏纤维化程度,有无创、无辐射、简便、快速、重复性好等优点。
肝组织活检的目的是评价肝脏病变程度,排除其他肝脏疾病,判断预后和监测治疗应答。
肉眼观肝脏肿大,镜下可有以下表现。
肝细胞气球样变性和嗜酸性变。
点、灶状坏死或融合性坏死。
在肝细胞坏死区可见双核、巨核或核分裂的再生肝细胞。
汇管区可见炎症细胞浸润,但炎症反应较轻。
表现为肝小叶和汇管区不同程度的炎症和纤维化。
(1)汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞以单个核细胞为主,炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎。
(2)小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞,肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体,且随炎症病变活动而愈加显著。
(3)汇管区可呈现不同程度的纤维性扩大、纤维间隔形成,纤维化进一步发展,可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构,即肝硬化。
(4)病毒清除或抑制,炎症病变消退,组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。
(1)可按炎症活动和纤维化程度进行分级(G)和分期(S),见附表1-1。
(2)也可采用国际上常用的Metavir评分系统,肝组织炎症活动度评分见附表1-2,肝组织纤维化分期评分见附表1-3。
1)轻度慢性肝炎,G1~2,S0~2。
2)中度慢性肝炎,G3,S1~3。
3)重度慢性肝炎,G4,S2~4。
1)非活动性携带者,肝组织正常,约占10%。
2)活动性携带者,部分表现轻微病变,部分则表现为慢性肝炎甚至肝硬化的病理改变。
二、诊断
有乙型肝炎患者密切接触史、乙型肝炎家族史。
符合乙型肝炎的症状和体征。
①HBsAg阳性;②HBV DNA可检测出。
根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学及肝组织病理学检查结果,可对HBV感染进行临床分型(表1-2)。
可评估肝储备功能,用于手术前及预后的评估。总分为15分,A级为5~6分,手术危险度小;B级为7~9分,手术危险度中等;C级为10~15分,手术危险度大。见附表1-4。
是国内目前最常用的亚急性和慢加急性(亚急性)肝衰竭预后判断模型,国外只用于肝硬化患者,以肌酐、国际标准化比值(INR)、胆红素结合肝硬化病因来评价慢性肝病患者肝功能储备及预后,MELD评分大于32分则手术风险较大。
计算公式为:MELD评分=3.78×ln[TBiL(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+6.43×病因(胆汁性或酒精性0,其他病因1)
三、鉴别诊断
急性乙型肝炎需与各种原因导致的黄疸、其他病毒引起的肝炎、感染中毒性肝炎等相鉴别;慢性乙型肝炎需要与HCV感染、脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等慢性肝炎相鉴别。
四、治疗原则
控制病毒,防止慢性化,恢复肝脏功能。
最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。
伴有黄疸及病情严重者需卧床休息,病情轻及恢复期适度活动。
避免饮酒,应适当高蛋白、高热量、高维生素、易消化食物,热量不足者应补充葡萄糖。
使患者对疾病有正确的认识,树立对治疗的耐心和信心。
主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。在开始治疗前,应排除其他原因引起的ALT 升高,比如药物、酒精、感染等,也应除外药物导致的ALT暂时性正常。
1)HBeAg阳性CHB患者,HBV DNA≥20 000IU/ml(相当于105拷贝/ml),且ALT持续升高≥2×正常值上限(ULN)或肝脏病理学提示中度炎症或纤维化。
2)HBeAg阴性CHB患者,HBV DNA≥2000IU/ml(相当于104拷贝/ml),且ALT持续升高≥2×ULN或肝脏病理学提示中度炎症或纤维化。
3)肝硬化患者,只要HBV DNA可检测到,无论代偿期还是失代偿期,无论ALT水平,均应积极抗病毒治疗。
4)不满足上述条件,ALT持续处于(1~2)×ULN,特别是年龄>30岁者,建议行肝组织活检或无创性检查,若有明显肝脏炎症或纤维化,则给予抗病毒治疗。
5)ALT每3个月检查1次而持续正常,年龄>30岁,并伴有肝硬化或HCC家族史,建议行肝组织活检或无创性检查,若有明显肝脏炎症或纤维化,则给予抗病毒治疗。
轻至中度的CHB患者可考虑选用IFN-α抗病毒治疗。
绝对禁忌证包括:①妊娠或短期内有妊娠计划;②精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史);③失代偿肝硬化;④未能控制的癫痫;⑤未控制的自身免疫性疾病;⑥有其他基础疾病(严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病等)。
相对禁忌证包括:①甲状腺疾病;②既往抑郁症史;③未有效控制的糖尿病和高血压病;④治疗前中性粒细胞计数<1.5×109/L和(或)血小板计数<90×109/L。
普通IFN-α:每次3~5MIU,建议每次5MIU,每周3次,皮下注射,疗程至少48周,可延长疗程。
聚乙二醇化 α-干扰素(Peg IFN-α):Peg IFN-α-2a 每次 150μg或180μg,皮下注射,每周1次,疗程至少48周。Peg IFN-α-2b 每次1.5μg/kg,皮下注射,每周1次,疗程至少48周。剂量可根据患者的耐受性等因素进行调整。
流感样症候群:表现为高热、寒战、咽痛、疲乏、不思饮食等症状,可对症处理,继续IFN-α治疗。
一过性外周血细胞减少:中性粒细胞绝对计数(N)和(或)血小板(PLT)降低最常见,一般停药后可自行恢复。轻度减低[N≤0.75×109/L和(或)PLT<50×109/L]时IFN-α减量,1~2周后复查恢复后可逐渐加量至原剂量;明显减低时[N≤0.5×109/L和(或)PLT<25×109/L]则应停药,并对症治疗。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。
精神异常:可有多种多样的精神表现,抑郁较常见,轻度时在对症治疗基础上可继续IFN-α治疗;严重者应及时停药并请精神专科医师共同诊治。
自身免疫现象:IFN-α治疗期间,部分患者可出现自身抗体阳性,部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药并请专科诊治。
其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN-α治疗。
包括拉米夫定(lamivudine,LAM)、恩替卡韦(entecavir,ETV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF),治疗CHB时,应首选强效高耐药基因屏障的药物(TDF、ETV);如果应用低耐药基因屏障的药物(LAM、LdT、ADV),应行优化治疗以提高疗效和减少耐药产生。各药的用法、特点及耐药处理见表1-3。
无论是IFN-α,还是NAs,均需在治疗过程中密切监测相关指标,具体监测项目和频率见表1-4。
使用干扰素治疗效果不佳者应选用NAs重新治疗。使用NAs治疗至少半年后HBV DNA下降幅度<2 log10 IU/ml,应及时调整治疗方案继续治疗。
该类患者容易发生乙型肝炎再活动,尤其是高病毒载量的患者。对接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,均应在治疗前检测乙肝五项和HBV DNA,评估接受免疫抑制剂的风险程度,适时给予抗病毒治疗。
1)对于HBsAg或HBV DNA阳性者,在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周开始应用抗病毒治疗,优先选择ETV或TDF,在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续NAs治疗至少6个月。
2)对HBsAg(-)、抗HBc(+)者,应密切监测,必要时给予NAs抗病毒治疗。
3)对HBsAg(-)、抗HBc(+)者,若使用B细胞单克隆抗体等,可以考虑预防使用抗病毒药物,且在停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。
NAs停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测。
①HBV DNA低于检测下限,HCV RNA可检出者参照丙肝抗病毒方案治疗。②对HBV DNA和HCV RNA均可检出者,应先用标准剂量Peg IFN-α和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA下降<2 log10 IU/ml或升高,建议加用ETV或TDF治疗;或换用抗HCV直接抗病毒药物(DAAs)并加用ETV或TDF治疗。
①当CD4+ T淋巴细胞>500/μl时,如符合CHB抗病毒治疗标准的患者,选用Peg IFN-α或ADV抗HBV治疗;②当CD4+T淋巴细胞≤500/μl 时,无论CHB处于何种阶段,均应开始抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART),优先选用TDF加LAM,或TDF加恩曲他滨(FTC);③对于正在接受ART且治疗有效的患者,若ART方案中无抗HBV药物,则可加用NAs或PegIFN-α治疗;④当需要改变ART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清学转换,并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物。
无论何种类型的肝衰竭,只要HBsAg(+)或HBV DNA可检测到,应尽早选用高耐药屏障的NAs抗病毒治疗,如ETV或TDF,且持续至发生HBsAg血清学转换。
对于HBV相关HCC患者,抗病毒治疗可显著延长无复发生存期,提高总体生存率。因此,对HBV DNA阳性的HCC患者,优先选用ETV或TDF抗病毒治疗。
对满足抗病毒条件的CHB育龄期女性患者,尽可能抗病毒治疗,治疗药物选择及方法同普通HBV患者,用药期间采取可靠避孕措施,治疗结束6个月后方能妊娠。
①对于CHB非活动期或者免疫耐受期妊娠患者,若HBV DNA载量>2×106 IU/ml,可于妊娠第24~28周选用TDF、LdT或LAM抗病毒治疗;若HBV DNA载量<2×106 IU/ml,可密切监测,暂不需要抗病毒治疗;②对于CHB活动期妊娠患者,若ALT轻度升高,病变较轻,则密切监测;③若肝脏病变较重或有肝硬化,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以选用TDF或LdT抗病毒治疗。④对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用IFN-α治疗,建议终止妊娠;如应用的是LdT、TDF或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续治疗和妊娠;如应用的是ETV或ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用LdT或TDF继续治疗,可以继续妊娠。
①母亲未服用抗病毒药物者,新生儿接受规范的联合免疫之后,可以进行母乳喂养;②以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇,分娩后停药,可以母乳喂养;③以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇,分娩后继续用药,由于乳汁中存在少量的抗病毒药物对婴儿的安全性尚不清楚,目前不建议母乳喂养。
①应用选择IFN-α治疗的男性患者,应在治疗结束6个月后方可考虑生育;②因目前尚无证据表明NAs对精子有不良影响,因此,应用NAs抗病毒治疗的男性患者,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。
儿童HBV感染者通常处于免疫耐受期,一般不考虑抗病毒治疗。当病情进展甚至出现肝硬化时,应及时进行抗病毒治疗。目前批准用于治疗儿童CHB的药物包括:普通IFN-α、部分NAs(LAM、ADV、ETV和TDF)。2~11岁可选用IFN或ETV治疗,12~17岁可选用IFN、ETV或TDF治疗。IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每次3~6MU/m2体表面积、3次/周,疗程至少1年。ETV和TDF的推荐剂量见表1-5。
NAs大部分以药物原型通过肾脏清除,因此,要依据肾功能受损程度调整药物剂量及服药频次。对于已经存在肾功能损伤的慢性乙型肝炎患者,应尽量避免使用ADV和TDF,LdT可能具有改善eGFR的作用,对于存在肾损害风险的CHB患者,推荐使用LdT或ETV治疗。
肝炎活动期出现不同程度肝功能异常,可选用适宜的药物,促进肝脏功能恢复,但为避免肝脏负荷过重,药物不宜过多。如可选择甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、葡醛内酯或谷胱甘肽等抗炎保肝治疗,选择熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸退黄治疗,而促肝细胞生长素可作为肝衰竭的辅助治疗
可酌情选用胸腺素或核糖核酸等药物。
复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊或安络化纤丸等有一定的抗纤维化作用,可酌情选用。
注意出入量平衡;维持酸碱、电解质平衡;保持大便通畅;腹水患者引流腹水并利尿;出血倾向者补充凝血因子;供给足量白蛋白,肝性脑病时适量减少白蛋白饮食,以控制肠内氨的来源。
部分中药制剂有一定的保肝作用,如藏茵陈、茵栀黄等,但尚需大样本随机对照临床研究来验证其效果。
五、并发症
部分CHB患者可进展成肝硬化,一部分重型乙型肝炎患者甚至无症状HBsAg携带者也可发展成肝硬化。表现为乏力、食欲减退、恶心、呕血、黑便、腹水、肝脏缩小、质地变硬、脾大等。
当病情严重,存在感染、合并其他病毒感染等诱因时可出现肝衰竭,有明显的临床症状,同时伴意识障碍或腹水。
HBV感染肝脏后肝细胞破坏、细胞外基质增生、肝细胞再生,再生过程中可发生癌变,可出现肝脏增大、AFP升高、消瘦及肝功能异常等。可在抗病毒治疗的基础上根据病情采用手术、肝移植、介入、放化疗等治疗。
乙型肝炎患者免疫力低,易继发感染,如消化道感染、呼吸系统感染、泌尿系统感染等,需积极抗感染治疗。
六、预防
积极治疗乙型肝炎患者,符合抗病毒治疗的及时予以抗病毒治疗,不得从事国家明文规定的职业或工种。
对乙型肝炎孕妇,应避免羊膜腔穿刺,行规范的母婴阻断,减少母婴传播。HBsAg阳性者不捐献血液、组织器官,医疗行业严格消毒使用安全医疗器械,服务行业严格消毒使用安全器具,推广使用安全套,切断血液或体液传播。
抗HBs阴性者,尤其是经常暴露于HBV环境中的易感人群,如医务工作者应接种乙型肝炎疫苗。主动免疫可以很好地预防HBV感染和控制HBV流行。接种方法应按照3针(0、1个月和6个月)注射法在上臂三角肌中部肌内注射。若抗体弱(抗HBs<10mIU/ml),可加强注射。
不慎暴露于HBV的易感者,乙型肝炎孕妇的新生儿,需尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)。
七、随访与监测
慢性CHB患者需要进行规律的随访,监测项目和频率见表1-6。
临床常见问题
1. “大三阳”比“小三阳”严重吗?
所谓“大三阳”是指HBsAg、HBeAg、抗HBc阳性,“小三阳”是指HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性。HBeAg的存在表示患者处于高感染低应答期,HBeAg消失而抗HBe产生意味着机体由免疫耐受转为免疫激活,此时常有病变活动,一般情况下,抗HBe阳转后,病毒处于静止状态,传染性低。从这一层面讲,“大三阳”与“小三阳”与病毒复制量及传染性相关,但当存在病毒变异时,HBeAg消失而抗HBe产生并不能反映真实的病毒复制情况,此时准确反映病毒复制情况的指标是HBV DNA。因此,“大三阳”不一定比“小三阳”严重。
2. 乙型肝炎抗病毒治疗的治疗终点是什么?
(1)理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。
(2)满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。
(3)基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA低于检测下限)。
3. NAs治疗中如何预测疗效和优化治疗?
应用NAs治疗CHB,强调首选高基因耐药屏障的药物;如果应用低基因耐药屏障的药物,应该进行优化治疗或联合治疗。有研究表明,除基线因素外,治疗24周病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗CHB的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗,以提高疗效和减少耐药产生。
4. 蚊子叮咬会传播乙型肝炎吗?
目前尚无蚊虫叮咬传播乙型肝炎的报道。研究发现,HBV不在蚊子体内进行复制,HBV在蚊子体内存活不超过48小时,而蚊子叮咬人体时,也不会将血液注入人体。因此,蚊子叮咬乙肝患者后,再去叮咬其他的正常人,并不引起乙肝病毒的传播。
5. 意外暴露HBV后如何处理?
(1)血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc 和肝功能,酌情在3个月和6个月内复查。
(2)主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗HBs阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗HBs<10mIU/L或抗HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20μg),于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20μg)。
6. 对HBsAg阳性母亲的新生儿如何预防?
对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24小时内尽早(最好在出生后12小时)注射HBIG,剂量应≥100IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。
对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary,CHO)重组乙型肝炎疫苗。
(颜小明 黄群)