第三节　固态生物医学传感器

由于传统的气体分析系统过于昂贵，如气相色谱或光学技术，固态气体医学传感器在其应用领域中则展现出很好的潜力。其工作原理本身就很简单，将传感器放置于待测气体环境后，传感器的敏感材料会与待测物发生反应，从而引起敏感材料物理性质的变化。在气相中的待测物质与传感器敏感材料之间的反应常会转换为一种可测量的电信号，如电导、电容变化或者敏感元件的质量变化。因此，目前的设备主要使用的是基于电化学、电容以及电阻原理的固态气体医学传感器。

为了能在医疗领域正确使用固态气体医学传感器，首先必须熟悉相关传感器的原理，然后再应用这些原理来解决实际中的问题。本节中所介绍的气体医学传感器使用的转换机制主要是基于电气特性的变化，即电化学、电容及电阻式气体医学传感器。

一、电化学式气体医学传感器

电化学式气体医学传感器能在广阔的应用场合检测绝大多数常见的气态物质和蒸气，包括CO、H2 S、乙醇、丙酮、氨气和SO2等。这些传感器结构紧凑、低功耗、线性度优越、可重复使用，并且拥有较长的使用寿命，通常可长达1～3年。响应时间，记做τ9 0，其含义是达到最终稳定值的90%所使用的时间，通常为30～60。根据目标气体的不同，最小的检测下限范围是0.02～50ppb。商用电化学式气体医学传感器具有如下共同特点：①它们是由浸泡在同一电解质溶液中的3个活跃气体扩散电极组成的，使得离子在工作电极和对电极之间能够有效传输；②气体通过外部的扩散通孔进入腔体，通孔只允许气体通过而阻挡液体通过。

根据腔体的不同，目标气体在工作电极表面发生氧化或还原反应。例如，O2电化学传感器，用于测量O2的分压，是由一个金工作电极和一个对电极组成，并根据下面的反应式进行：

工作电极：

对电极：

这会改变工作电极和参考电极之间的相对电位，而连接到传感器上的驱动电路使得工作电极和对电极间产生电流以减少这个电势差，测量到的电流与O2分压成正比。对于目标气体的选择性也十分重要，目标气体的特异性可以通过优化电化学的方式得到，即选择合适的催化剂和电解质或者在腔体内结合过滤器，这些过滤器能对干扰气体分子进行物理吸附或者与某些干扰气体分子发生化学反应，从而提高对目标气体的特异性。为了进一步减少其他待测物对传感器信号的交叉干扰，可以使用具有高选择性的生物膜固定在传感器表面，以实现对乙醇、甲醛，甚至是三甲胺、甲硫醇、乙醛等物质的检测。

在电化学传感器内多数使用的是酸性电解质，导致传感器对外界环境因素中的温度和湿度非常敏感。为了避免这一现象，最新的电化学技术应用了固态电解质，它很容易使用，且不需要考虑贮藏存放的问题。这也说明基于此电解质传感器制成的仪器在成本上有很大优势。输出结果对温度和湿度也有很快的校准能力，而产品也因此能确保工作的准确性和稳定性，使用时间能超过5年。这些传感器通常被用于高温环境，这是由于绝大多数固态电解质在室温下电导率很低，不易于使用，而在高温下电子转换反应更快，从而这些传感器在高温下更有优势。

根据使用模式的不同，电化学传感器可分为电位计和电流计。在测电位的模式下，测量信号为电动势，而在测电流的模式下，测量的则是电流值。在测电流的气体医学传感器中，在电极处发生气体反应产生电流，往往是在恒定电压情况下测量该电流值，可观察到电流大小与气体浓度呈线性关系。

二、电容式气体医学传感器

电容式传感器拥有众多优点，例如能耗低、高灵敏度、高选择性、与气体反应迅速、因为结构简单而易于制造、小型化、在恶劣环境下也有长时间的稳定性以及高集成度。电容输出信号的放大处理可以通过谐振电路来实现，而简单的信号处理电路可降低成本。电容传感器像平板电容一样，电极被沉积在载体基底上，薄的聚合物层则作为电介质，在聚合物上则是第二个电极，且气体分子能透过该层到达聚合物上。气体分子将会进入或离开聚合物层以与周围空气中的浓度达到平衡。聚合物的介电强度是与气体含量呈正比的，而介电强度会影响测量电容的大小。

湿度传感器是最常见的电容式气体医学传感器，现已应用于众多领域。除了自动控制车内空气质量，其他典型的应用是建筑仪器、气象仪器以及卫生间的空气调节。电容式湿度传感器有线性度优越、迟滞性低、响应速度快以及较强耐腐蚀性等特点。该类传感器能测量0～100%的相对湿度，并且能在－80～＋200℃的温度范围内工作。利用聚合物或者BaTiO3与金属氧化物形成的陶瓷混合物或者由不同金属氧化物合成的陶瓷混合物被用于制作CO2电容传感器。这些复杂氧化物材料的电容特性会根据其表面由气体吸附引起的氧化/还原反应而产生改变。

三、电阻式气体医学传感器

电阻式气体医学传感器由于其价格低廉、低功耗、便于使用、持久耐用和小型化和便于集成在电子设备里的特点而广受关注，制备的简便性是其广泛使用的主要因素。它们一般是由多孔金属氧化物或者导电聚合物薄膜沉积在有叉指电极的陶瓷或聚合物基底上形成的。许多参数会影响传感器敏感层的特性（如厚度、孔径的疏密、表面积等），因此沉积过程和后续处理必须保证敏感层可靠的沉积在基底上。此外，考虑到传感器的长期稳定性，敏感层在工作时一定不能发生任何重大的结构或形态上的变化。

为了在实际使用中更加有效，电阻式气体医学传感器应该满足以下要求：

1.在周围环境中能检测到低浓度的目标气体（灵敏度）。

2.在其他气体干扰中能区分出目标气体（选择性）。

3.在短期、中期和长期时间内的响应重复性（稳定性）。

20世纪70年代初，Taguchi首次将基于半导体金属氧化物（MOS）的电阻式传感器投入实际应用。此设备的主要应用在于通过监测室内易燃易爆气体的含量，从而对室内安全进行预警。由于MOS电阻式传感器检测范围很广，经过40多年的发展，MOS电阻式传感器被应用在许多领域。例如，在环境检测领域，MOS传感器的技术特别适合于新的强制性环保条例，同时它还提供了一种有效的方法来代替虽然精确但是更昂贵、更耗时的传统分析技术。未来基于纳米级传感元件的MOS传感器尺寸会更小，并且将会广泛地应用于更多领域，这不仅是因为这项技术在经济方面的优势，还因为这项技术的其他技术特点。由于MOS传感器能检测到很低浓度的气体，这使得它们在生物医学的应用中成为潜在的检测器。在该领域里被检测的气体物质是由人体中生物化学过程产生的，其浓度非常低。

最常见的作为MOS设备敏感层材料的金属氧化物是二元氧化物，如SnO2、ZnO、TiO2等，但也有三元或者更复杂的氧化物被采用为MOS传感器的敏感层材料。金属氧化物敏感层的电子结构、组成成分、价态、酸碱以及氧化还原性质是决定敏感层电气特征的主要特性。在金属氧化层中掺杂金属颗粒是最常见的提高传感器性能的方式。MOS传感器的传感机制依赖于发生在敏感层表面的氧化物与被检测气体之间的反应。N型半导体金属氧化物表面附着的氧起着关键的作用，由于其电子亲和力而捕获自由电子，从而在晶粒边界形成了势垒。这些势垒限制了电子的移动，导致了电阻的增加。当传感器置于有还原性气体的环境中，例如CO，气体分子附着于表面并与活性氧反应，例如O－，表面将会释放自由电子：

这一过程降低了势垒，导致电子更容易通过，因此降低了电阻。当氧化性气体与敏感层接触反应，例如NO2和臭氧，附着过程会增加表面的电阻。对于P型氧化物，结果完全相反，由于气体的结合导致的电子转移会使得空穴减少（检测还原性气体）或者增加（检测氧化性气体）。自20世纪80年代以来，导电聚合物，例如聚吡咯、聚苯胺以及其衍生物被用作气体医学传感器的敏感层。与基于金属氧化物并在高温下工作的传感器相比，由半导体聚合物制成的传感器的许多特性都得到了提升。此类传感器能在低温情况下工作，且拥有高灵敏度和较快的响应时间。导电聚合物通过化学或者电化学方法能很容易地合成，并且拥有良好的机械特性，这使得气体医学传感器敏感层的制作变得简便。但是，天然的导电聚合物的电导率相当低（﹤10－5，Scm－1）。为了获得高电导率的聚合物，掺杂是必需的。导电聚合物的掺杂含量可以通过在室温下与许多气体的化学反应来改变，这也提供了一种简单的检测目标待测物的技术。气体分子，例如NH3、NO2、H2S以及其他氧化还原活性气体和导电聚合物层之间的反应能产生电子的迁移，从而改变聚合敏感材料的电阻。

根据上文所述的传感器机制，这类传感器能检测大量有着相同化学结构或特性的不同种类的气体，但MOS和聚合物电阻式传感器不具备选择性，这仍然是一个有待解决的问题。

四、临床诊断气体医学传感器

由于考虑到应用场合的特殊性，为了满足医学用途，用于呼吸监测的气体医学传感器有许多特别的要求，比如：

1.高灵敏度　能检测浓度非常低的气体。

2.高信噪比　能在噪声干扰下得到有用的信息。

3.精确度高、可靠性好。

4.响应时间段。

5.长时间测量时稳定性好、输出稳定。

传感器对低浓度的一氧化碳有很好的灵敏度，能检测次ppm水平下一氧化碳的浓度，而响应和恢复时间都在几秒内且基线稳定。但目前较低的时间分辨率仍是需要克服的主要障碍，它阻碍了众多呼吸分析传感器更广泛的使用。在采样过程中，通过在仪器中加入热循环装置进行缓冲可能是一个解决方案。代替单次呼吸测量待测物质浓度，平均多次呼吸的方案也可被采用。通过这种方式，单次呼吸之间被测物质浓度变化所造成的误差会减少，同时吸气中干扰物质的浓度对检测结果的影响也会减少。

呼吸气体医学传感器能根据工作原理、检测类型以及敏感材料划分为多种大类。这里，采用的是基于标志物的分类方式，这种方式能为每一种标志物比较不同的传感检测技术的特征和性能。

（一）氧气、二氧化碳、湿度传感器

在呼出气体中，氮气、氧气、水蒸气和二氧化碳是主要成分。对于这些成分的监测能补充提供除了特征标志物外的一些重要信息。因此，针对这些气体的检测，研制开发出许多固态生物医学传感器。湿度传感器在排除湿度作为干扰成分和直接用于湿度大小的检测中都起到了重要作用，例如对睡眠呼吸暂停综合征的评估系统。呼吸中氧气的检测在临床应用上对于研究代谢水平有着重要的作用，二氧化碳传感器有众多生物医学上的应用，在辅助呼吸以及气管插管时监测二氧化碳可以用于估计呼末二氧化碳含量，可以用于患者呼吸监护、肺功能评价、呼吸治疗控制、诊断并监测呼吸道状况及肺功能。测量二氧化碳浓度变化的仪器，有时简称为二氧化碳浓度监测仪，过去的技术主要依赖于笨重且昂贵的非分散红外吸收传感器来检测二氧化碳浓度，这种技术因为价格昂贵、结构复杂、体积庞大和其他不利因素限制了二氧化碳浓度监测仪用于特殊环境，如外科病房。因此，价格低廉、简化和集成的二氧化碳监测设备会大幅改善患者的护理水平。

（二）丙酮传感器

糖尿病患者呼出气体中丙酮的浓度高于健康人群，丙酮与静脉血中的血浆酮和β-羟丁酸有关。血液中酮含量的增加有可能导致的酮症酸中毒，这是一种严重的糖尿病临床状况。因此，对于有酮症酸中毒风险的糖尿病患者，其呼出气体中的丙酮是合适的监测和无创诊断的标志物。基于氧化铟的MOS传感器在控制酮类摄入的治疗过程上有不错的应用前景。目前还有一种酶电化学设备、手持设备能够测量适度饮食和运动的健康人群呼吸中的丙酮浓度。图5-4为丙酮气体检测仪。

（三）一氧化碳传感器

低浓度的一氧化碳暴露会对精神造成影响，包括头痛、头晕、恶心和疲劳。如果摄入浓度较高，人的视力将受损，身体的协调能力也将受到影响。当一氧化碳浓度再增加时，则有可能致命。这些急性效应是由于碳氧血红蛋白的形成抑制了红细胞与氧气的结合。用便携式电化学和半导体传感器可轻易地检测呼出气体中浓度范围可达到ppm的一氧化碳。一氧化碳传感器主要用于检测环境中一氧化碳的含量。当急诊患者出现语无伦次、意识丧失时，一台一氧化碳检测仪器可迅速无创地测量一氧化碳含量，并给出与碳氧血红蛋白测试一致的结果。图5-5为一氧化碳传感器。

（四）乙醇传感器

乙醇传感器被广泛用于检测驾驶员是否酒驾，这些设备被设计用于检测驾驶员呼出气体中的乙醇含量，从而减少因酒驾引起的交通事故。红外技术、电化学、燃料电池以及半导体设备等均可用于乙醇的测量，在这些技术中，半导体氧化物传感器除了需要经常校正外，相比其他传感器拥有众多优势，包括低成本、低能耗以及小尺寸。这些检测设备一般都是较准确和可靠的，对是否摄入酒精可提供合理的依据。不过，目前无法排除内在因素的干扰，测量的乙醇含量还不能作为可靠的证据来证明酒驾。图5-6为乙醇传感器。

（五）氨气传感器

氨是一种代谢产物，存在于呼出气体中。当其浓度变高时，往往与一些肾脏疾病导致的氨基酸降解有关，或者是由胃部幽门螺杆菌的感染导致。因此，开发用于临床呼吸诊断氨含量的呼吸分析仪的前景非常广阔。目前，可用于氨检测的固态检测器还没有商品化。现在亟需研究的是如何对氨气传感器进行微型化，同时达到临床应用的要求。图5-7为氨气传感器。

（六）一氧化氮传感器

在过去的几年里，许多研究表明一氧化氮的增加与哮喘有关联。目前已知的是糖皮质激素能够降低哮喘患者呼出气体中一氧化氮的浓度。因此在评估呼吸道感染以及监测吸入性类固醇药物对哮喘患者的有效性上，测量呼出气体中的一氧化氮浓度是很有用的。目前商业上有几种基于化学发光的分析仪能在线或者离线测量呼出气体中的一氧化氮浓度，但这些设备都比较昂贵，而且只适用于实验室环境使用。

由于传感器的设计复杂，这使得不再需要将呼出气体样本控制在某一特定温度和压力下，从而使仪器的总体成本下降，促使设备的使用领域逐步扩大。仪器本身需要10秒即可得到呼出气体中一氧化氮浓度值，其分辨率高达10ppb，至少是市场上传感器灵敏度的20倍，同时在短暂的湿度变化的情况下仍然拥有很好的稳定性。将来需要研究的是进一步减少仪器的复杂度。图5-8为一氧化氮传感器。

（七）COS传感器

呼出气体中羰基硫化物含量的显著上升表明受试者在肺移植手术后产生急性排斥现象。呼出气体中COS的测量本身是无创的，并且在一定程度上可以避免微创手术过程，如肺组织活检。由于该类标识物在呼出气体中的浓度很低，对COS传感器的设计制作是极大的挑战。

（八）氢传感器

无论简单还是复杂的碳水化合物的摄入，如土豆淀粉，都会导致人体呼出气体中氢气含量升高，所以氢传感器可用于对厌食症患者进行医学诊断。测试过程简单且无创，并且禁食的时间也很短（通常为8～12小时）。