第四节　精子发生障碍的病因和机制

不孕不育影响着10%～15%的夫妇，其中男性因素约占一半。精子发生障碍是男性不育的主要病因，主要表现为少精子症、弱精子症和（或）畸形精子症，最严重的可以导致无精子症。精子发生是精原细胞经增殖分化、精母细胞减数分裂及精子细胞形成精子的复杂过程，该过程受多基因调控。精子发生障碍的病因可以是先天性、获得性或者两者共同作用的结果。

一、先天性因素：染色体异常

对于非梗阻性无精子症的诊断，常规的遗传分析已应用于临床，但局限于染色体核型异常和Y染色体微缺失的检测。染色体核型异常在不育男性的检出率约为5%，在无精子症患者的检出率增加到13%。不育男性的染色体数目异常和结构异常的发生率约5%，比一般人群高8～10倍。染色体结构异常的患者精母细胞减数分裂时，正常的二倍体结构被破坏，导致减数分裂过程异常及精子的成熟受阻。大部分染色体结构改变的患者可以观察到精子生成减少。与正常人群和无精子症患者相比，少精子症患者中罗伯逊易位、相互易位和倒位易位的发生率较高。大量研究已经确定Y染色体微缺失与男性不育的相关性。

Y染色体微缺失与男性不育相关，众多文献报道了不同人群的Yq微缺失发生率。一项包括13 000例不育男性的系统回顾表明，Yq微缺失在不育男性的发生率约为7.4%，在无精子症患者的发生率是9.7%，在少弱精子症患者的发生率是6.0%。因为Yq微缺失患者多数表现为无精子症，所以将其称作无精子因子（azoospermia factor，AZF），Y染色体长臂包含4个AZF区域：AZFa，AZFb，AZFc和AZFd。其中，AZFc完全缺失占69%，AZFb占14%，AZFa占6%。整个AZFa或AZFb的缺失会导致成熟精子的完全消失。AZFa的精子阻滞发生在青春期前段，表现为唯支持细胞综合征（Sertoli cell only syndrome，SCOS）和小睾丸；AZFb的精子阻滞发生在青春期减数分裂前或者减数分裂间期，缺失的患者最常见的表型为精子成熟阻滞，具有减数分裂前生精细胞。以上2类患者睾丸中均无精子形成。AZFc缺失患者的睾丸组织学表现变异较大，可以表现为SCOS，存在少量的精母细胞或者存在少量的成熟精子。AZFc完全缺失会导致从少弱精子症到无精子症一系列不同的表型。大约70%的AZFc缺失患者可以检测到精子，对于这些患者可选择单精子卵细胞质显微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治疗。AZFd缺失表现为轻度少精子症或精子形态异常。Y染色体微缺失可以通过辅助生殖技术传给下一代，影响下一代的生育力，虽然后代的遗传表型可能不同，不能完全预测其不育的程度，但是在接受ICSI前必须告知患者ICSI的缺陷，其男性后代在成年早期也应该考虑精液保存，避免将来不必要的治疗。

在核型正常者，大多数初级精母细胞阶段的生精阻滞是由第一次减数分裂出现异常引起的。在第一次减数分裂中，同源染色体需要联会、交叉和交换一系列的变化，此过程发生差错如不联会、同源染色体异常配对、异常联会复合物、配对染色体解联会、染色体交叉和二价染色体数量异常以及环状染色体等，均能对减数分裂和精子发生产生严重影响。

二、继发性因素

（一）内分泌因素

精子发生的整个过程中都受到内分泌激素的调节。精子发生主要受FSH和LH介导的睾酮调控，而LH和FSH的发生受下丘脑GnRH的调控；此外，睾丸负反馈信号也参与调节，LH刺激Leydig细胞产生睾酮，睾酮主要直接作用在Sertoli细胞而不是生精细胞，与生精小管内Sertoli细胞内的雄激素受体和管腔中的雄激素受体结合蛋白结合，睾丸内高浓度的睾酮在启动和维持精子发生中发挥着重要作用。FSH对精子发生的调节主要是通过Sertoli细胞介导，因为Sertoli细胞是人体内唯一具有FSH受体的体细胞。FSH激活细胞上的cAMP环化酶，使得cAMP水平升高，通过蛋白激酶作用使细胞内的蛋白质磷酸化，直接或间接参与精子发生过程。青春期睾丸精子发生需要LH和FSH两种激素的刺激才能启动，对动物而言，LH刺激睾酮分泌，而FSH则促进精子细胞形成精子。促性腺激素对人类精子发生的准确作用部位仍不是十分清楚。

人体内分泌紊乱，特别是下丘脑-垂体-睾丸性腺轴系统功能紊乱，常导致睾丸生精功能障碍，表现为少精子症或无精子症。下丘脑-垂体-睾丸性腺轴内分泌紊乱导致精子发生障碍的主要分型如下：①原发性低促性腺激素性性腺功能减退症：第二性征发育不全，小睾丸，激素水平表现为FSH和睾酮低下，多表现为无精子症；②继发性低促性腺激素性性腺功能减退症：第二性征正常，激素水平表现为FSH和睾酮低于正常值，但较原发性患者轻，重者睾丸萎缩，有勃起功能障碍表现；③高FSH少精子症：激素水平表现为LH和睾酮正常，但FSH高出正常范围，患者精子数量少。由于睾酮水平正常，FSH高而不受睾酮负反馈调节，可能是睾丸生精功能部分抑制，抑制素产生障碍，不能对FSH产生负反馈效应，从而血中FSH升高。

（二）药物因素

长期应用或大量使用皮质类固醇、雄激素、雌激素和促性腺激素，肿瘤患者使用烷化剂（如环磷酰胺，诱导生精细胞凋亡）、抗代谢药物（如阿糖胞苷，干扰精子形成）、植物生物碱类（如长春新碱，诱导生精细胞凋亡）和某些抗生素等药物，可造成精液中精子数目少和畸形精子的比例增高。

（三）高温、放射等物理因素

现在对生殖系统有影响的物理因素有辐射、电离、温度、超声、电流和激光，这些物理因素通过直接和间接两种途径作用于睾丸和附睾，导致精子数目减少、活动力下降、畸形率增加。

（四）其他因素

吸烟者畸形精子明显高于不吸烟者，人和动物研究证实，酒精对精子数目、活动力、形态和受精能力有明显损害。此外，微量元素、氨基酸和维生素缺乏也可导致畸形精子增加。

（孙　斐 郭雪江）