酪氨酸激酶抑制剂在头颈部肿瘤的应用前景
中国医学科学院肿瘤医院
依荷芭丽·迟
头颈部肿瘤是一种恶性肿瘤，包括颈部肿瘤、耳鼻喉部肿瘤和口腔颌面部肿瘤［1］。90%的头颈癌患者的肿瘤为起源于头颈部黏膜上皮细胞的鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）。大部分患者在诊断时已经处于晚期（Ⅲ期或者ⅣB期）。75% SCCHN的发生与吸烟和饮酒相关，吸烟人群比非吸烟人群的患病概率增加10倍。
局部进展期（locally advanced，LA）SCCHN的主要治疗手段是手术联合放化疗（chemoradiation therapy，CRT），发生复发和转移（recurrent or metastatic，R/M）的SCCHN的治疗手段包括手术联合依铂类为基础的化学治疗。30%～60%的术后治疗患者肿瘤复发，20%的患者会发生远处转移［2，3］。随着对肿瘤发生机制研究的深入，SCCHN的新靶点和信号通路的发现。90%以上的SCCHN中表皮生长因子（EGFR）高表达。SCCHN患者的生存期与EGFR的表达和基因扩增呈负相关［4］。VEGFR参与调节新生的血管和淋巴管，VEGFR的配体血管生长因子（VEGF）的表达水平与SCCHN患者的预后呈现负相关的关系［5］。
靶向药物主要分为两类：单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。单克隆抗体的作用与肿瘤细胞膜外受体部分结合，阻断膜外信号通路。西妥昔单抗（Cetuximab）是抑制EGFR的靶向单克隆抗体。Cetuximab是首个批准治疗SCCHN的靶向药物。Cetuximab联合铂类抗肿瘤药物、5-氟尿嘧啶用于SCCHN的一线治疗。与单克隆抗体不同，小分子的TKI作用于膜内的ATP结合位点，抑制受体的磷酸化。迄今为止，多项有关单或多靶点的EGFR、VEGFR的小分子TKI临床试验正在进行中。
1.临床试验中治疗头颈部肿瘤的TKI
1.1 吉非替尼（Gefitinib）
Gefitinib是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于局部进展和转移性非小细胞肺癌的治疗。一项有关头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的Ⅲ期临床研究，纳入270例既往化疗进展的患者，随机接受多西他赛（Docetaxel）单药联合安慰剂（A组）对比Docetaxel联合Gefitinib（B组）［6］。研究终点是无进展生存，A组患者出现疾病进展交叉改为接受Gefitinib治疗。研究结果表明，A组的中值生存期（overall survival，OS）为6.0个月，B组的中值OS为7.3个月（风险比，HR：0.93；95% CI：0.72～1.21；P=0.60）。亚组分析发现Gefitinib可以显著改善年龄小于65岁患者的中位OS（7.6与5.2个月；P=0.04）。结论：Gefitinib和Docetaxel联合治疗耐受性可控，但在Docetaxel基础上联合Gefitinib不能提高SCCHN患者的中位生存期，研究未达到其主要研究终点。
1.2 厄洛替尼（Erlotinib）
Erlotinib是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，FDA批准用于非小细胞肺癌的治疗。一项有关SCCHN Ⅱ期临床研究中，纳入115例既往化疗进展的患者，患者接受Erlotinib单药或安慰剂治疗。研究结果发现其中5例患者疾病得到部分缓解，客观缓解率（ORR）为4.3%（95% CI：1.4%～9.9%），研究显示疗效与人表皮生长因子受体（HER）家族或EGFR的表达间无相关性［7］。同时亚组分析发现患者的疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS两组之间没有显示显著的统计学差异。在发生≥2级皮疹的患者研究组较安慰剂组相比OS显著获益（P=0.045）。皮疹和腹泻是其最常见的不良反应（adverse effect，AE）。一项Erlotinib和顺铂联合治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究，共纳入45例SCCHN患者，结果显示RR率为21%，mPFS为3.3个月（95% CI：2.7～4.8个月），mOS为7.9个月（95% CI：5.6～9.5个月）［8］。另一项随机对比顺铂联合放疗（A组）对比厄罗替尼、顺铂联合放疗（B组）在SCCHN患者的Ⅱ期临床研究，共纳入204例患者［9］。研究主要终点为肿瘤完全缓解率（CRR），次要研究终点为PFS。结果显示A组和B组的CRR分别为40%与52%（P=0.08）。两组PFS无显著统计学差异（HR：0.9；P=0.71）。结论：在顺铂联合放疗基础上联合Erlotinib并不显著增加治疗毒性，但联合治疗没有达到主要研究终点和次要研究终点。
1.3 拉帕替尼（Lapatinib）
Lapatinib是口服小分子的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（ErbB1和ErbB2）。FDA已批准Lapatinib用于转移联合卡培他滨治疗ErbB2过表达的转移性乳腺癌的患者治疗。一项LA SCCHN拉帕替尼与安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，纳入107位晚期初治的患者随机接受Lapatinib或者安慰剂单药治疗，随后行同步放化疗（CRT）［10］。40位患者经过4周治疗的ORR拉帕替尼与安慰剂相比分别为17%与0。所有Lapatinib有效患者的EGFR高表达，其中50%的患者为EGFR基因扩增，50%的患者为HER2基因表达阳性。Lapatinib和安慰剂组的患者经CRT治疗后两组ORR无显著统计学差异。在一个45位复发或转移头颈部鳞癌（R/M SCCHN）患者的Ⅱ期临床研究中，A组为既往未接受过EGFR抑制剂治疗的患者，其余则为B组，A和B组的患者均接受Lapatinib单药治疗［11］。结果显示两组患者都对Lapatinib治疗有较好的耐受性，但疗效无明显改善。一项在高危SCCHN患者的拉帕替尼与安慰剂对照组的Ⅲ期临床研究中，患者接受Lapatinib联合CRT治疗，Lapatinib持续给药1年，结果显示拉帕替尼与安慰剂相比并不改善患者的无病生存期（DFS）［3］。一项有67例LA SCCHN患者参与的随机对比的Ⅱ期临床研究，患者在接受相同剂量的CRT的治疗后，随机分配并继续安慰剂治疗，或继续Lapatinib治疗（NCT00387127）。结果显示CRT后安慰剂治疗组的PFS和OS分别为12.1和23.0个月，而Lapatinib治疗组的PFS和OS分别为20.4和48.4个月。
一项有688例LASCCHN患者参与的Ⅲ期临床研究中，受试者接受Cisplatin联合放疗后随机分配至安慰剂组和Lapatinib治疗组［12］。主要研究终点是DFS，结果显示在研究低60个月的分析中发现安慰剂组的中位DFS尚未达到，Lapatinib组的中位DFS为53.6个月。无进展生存率安慰剂组与Lapatinib组分别为57.1%（95% CI：49.5%～64.0%）与42.9%（95% CI：32.3%～53.1%）。本次试验的结果表明在高危SCCHN患者在CRT治疗后，使用Lapatinib治疗不会增加疗效。
1.4 阿法替尼（Afatinib）
Afatinib是不可逆的ErbB酪氨酸激酶抑制剂（靶向的蛋白包括EGFR、HER2和HER4）。Afatinib作为辅助治疗药物治疗局部晚期头颈部鳞癌（LA SCCHN）Afatinib单药或联合化疗治疗R/M SCCHN患者的Ⅲ期临床研究正在进行中。在R/M SCCH铂类耐药的临床Ⅱ期研究中，121例随机纳入Afatinib和Cetuximab两个治疗组［13］。此项研究包含两个部分，一线治疗随机接受Afatinib和Cetuximab治疗，当患者发生疾病进展或严重不良事件时，两组患者交叉互为二线治疗，一线治疗和二线治疗的有效率ORR为主要研究终点。独立监查委员会的统计结果表明，在研究一线治疗有效率Afatinib组和Cetuximab组分别为16.6%与10.1%（P=0.30）。二线治疗的ORR分别为Afatinib组与Cetuximab组为8.1%与9.7%，中位疾病控制率（mDCR）在Afatinib组和Cetuximab组的mDCR分别为33.3%与18.8%。此项研究结果显示在治疗R/M SCCHN时，Afatinib的抗肿瘤活性与Cetuximab相当，Cetuximab治疗无效的患者可以继续接受Afatinib的治疗。
在483位铂类药物治疗无效的R/M SCCHN患者参与的临床Ⅲ期试验中，随机入组Afatinib和氨甲蝶呤（Methotrexate）两组［14］。与Methotrexate相比，Afatinib可以显著延长患者的PFS（2.6与1.7个月，P=0.030），OS没有显著改善（P=0.70）。Afatinib治疗组和Methotrexate治疗组ORR为10%与6%。Afatinib治疗组耐受性优于Methotrexate组。在亚组分析时，Afatinib在p16阴性的非口咽癌患者和既往未接受过抗EGFR靶向治疗患者的疗效更好。常见的3/4级AEs包括皮疹（10%）和腹泻（9%）。生物标志物分析结果发现与Afatinib治疗获益相关包括：p16-表达阴性（2.7与1.6个月；HR：0.70；P=0.029）、PTEN-高表达（2.9与1.4个月；HR，0.36；P=0.014）、HER3-低表达（2.9与2.0个月；HR：0.47；P=0.014）、EGFR-拷贝数增加（2.8与2.2个月；HR：0.64；P=0.162）。
1.5 达科米替尼（Dacomitinib）
Dacomitinib是不可逆的抗EGFR、HER2、HER4的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。一项纳入69例患者的R/M SCCHN的临床Ⅱ期研究中，有8例PR（12.7%；95% CI：5.6%～23.5%），36位（57.1%）患者疾病稳定SD［15］。中位PFS和中位OS分别为12.1和34.6周。研究常见不良事件包括腹泻（15.9%）、皮炎（8.7%）和乏力（8.7%）。临床研究达到了主要终点，结果显示Dacomitinib的SCCHN疗效肯定。
1.6 凡德他尼（Vandetanib）
Vandetanib是靶向EGFR和VEGFR的多靶点TKI，已被FDA批准用于甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。一项纳入29例R/M SCCHN患者参与的临床Ⅱ期研究中，比较Docetaxel单药和Docetaxel联合Vandetanib治疗［16］。Vandetanib联合Docetaxel治疗组的ORR为13%（95% CI：1.6%～40.4%），中位PFS为9周（95% CI：5.86～18.1周），Docetaxel单药组的ORR为7%（95% CI：0.2%～33.8%），中 位PFS为3.2周（95% CI：3.0～22.0周）。常见的不良反应包括乏力、腹泻、血细胞数量减少和脱发等。
1.7 索拉非尼（Sorafenib）
Sorafenib是VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生因子受体（PDGFR）的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。FDA已批准Sorafenib用于肾癌和肝癌的治疗。一项44例既往未接受过化疗患者R/M SCCHN的临床Ⅱ期研究中，仅一例患者疗效达到肿瘤部分缓解，中位OS为9个月（95% CI：0～13个月）［17］。一项在既往未接受过化疗的54例R/M鼻咽癌患者的临床Ⅱ期研究中，患者接受顺铂、5-氟尿嘧啶联合Sorafenib治疗［18］。研究结果显示ORR为77.8%，1例患者达到肿瘤完全缓解，41例患者为部分缓解，中位PFS为7.2个月（95% CI：6.8～8.4个月），中位OS为11.8个月（95% CI：10.6～18.7个月）。常见不良反应包括手足和皮肤，其中出血的发生率为22.2%。
1.8 舒尼替尼（Sunitinib）
Sunitinib是PDGFR、VEGFR、干细胞因子受体（c-Kit）多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂等。FDA批准Sunitinib用于伊马替尼耐药的胃肠间质瘤、胰腺神经内分泌瘤和晚期肾癌的治疗。一项有22例患者参与R/MSCCHN的临床Ⅱ期研究，根据患者的一般状况分两组，ECOG0～1和2两组患者分别为15例和7例（NCT00387335）。两组患者均接受同剂量和给药方式的Sunitinib。两组的ORR分别为6.7%（95% CI：0.2%～31.9%）与0（95% CI：0～41.0%）。两组的PFS和OS分别为8.4周和21.1周与10.5周和19.1周。结果提示Sunitinib对R/MSCCHN有一定的疗效，需要进一步扩大样本研究。
1.9 盐酸安罗替尼
甲状腺癌约占头颈部肿瘤的30%。甲状腺癌根据病理特征分为乳头状、未分化癌和MTC［19］。MTC对于放疗和化疗不敏感，手术为其主要治疗手段。FDA已批准Vandetanib和卡博替尼（Cabozantinib）用于MTC的治疗。中国还没有用于治疗晚期MTC的药物。盐酸安罗替尼是由中国正大天晴制药集团研发的一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制包括VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、PDGFR、C-kit和C-MET等。近期中国医学科学院肿瘤医院的唐平章、依荷芭丽·迟和孙永琨教授等完成的中国多中心、单臂的安罗替尼在晚期MTC患者中的临床Ⅱ期研究。研究共入组58例患者，ORR达到48%，24周的DCR为92%，优于同类国外已上市的Vandetanib和Cabozantinib的疗效。在此项研究中，常见3/4级不良反应包括高血压、高甘油三酯血症和手足皮肤病，但均低于10%。根据Ⅱ期的研究结果，一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究正在进行中。
2.小结和展望
头颈部肿瘤中EGFR、ErbB蛋白家族的高表达和激活下游信号通路。研究发现肿瘤细胞表面的EGFR与配体结合，与ErbB2蛋白形成二聚体，激活EGFR下游信号通路［20］。EGFR调节细胞内下游多条信号通路，一定程度解释了EGFR TKI在EGFR高表达的头颈肿瘤治疗疗效果不佳的原因。EGFR在SCCHN患者中的突变亚型极为少见。目前需要寻找抗EGFR治疗敏感肿瘤的生物学标志物，指导筛选EGFR TKI治疗高选择性人群。
血管新生在肿瘤细胞的生长和迁移过程中均发挥重要作用。位于血管内皮细胞表面的VEGFR与配体VEGF结合，进而促进新生血管形成、肿瘤细胞增殖等信号通路［21］。临床研究的数据显示，抗VEGFR小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在头颈肿瘤的治疗疗效优于抗EGFR的TKI，结果还需要进一步的Ⅲ期临床研究验证。盐酸安罗替尼是一多靶点抗血管生成的小分子TKI在MTC患者的治疗中的Ⅱ期临床研究结果显示，在晚期MTC显示较好的疗效。
综上所述，EGFR、VEGFR的高表达可作为头颈部肿瘤治疗的相关靶点。但尚无对头颈部肿瘤患者进行敏感患者人群筛选的指导治疗的生物学标志物。未来为了获得更好的治疗效果，需要根据不同的肿瘤类型设计不同的给药方案，还需要进一步研究头颈部肿瘤细胞的耐药机制并寻找合适的标志物指导治疗选择。
参考文献
1.SUH Y，AMELIO I，GUERRERO URBANO T，et al.Clinical update on cancer：molecular oncology of head and neck cancer［J］.Cell death & disease，2014，5（1）：e1018.
2.SACCO A G，COHEN E E.Current Treatment Options for Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2015，33（29）：3305-3313.
3.SACCO A G，WORDEN F P.Molecularly targeted therapy for the treatment of head and neck cancer：a review of the ErbB family inhibitors［J］.OncoTargets and therapy，2016，9（1）：1927-1943.
4.AGULNIK M.New approaches to EGFR inhibition for locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck（SCCHN）［J］.Medical oncology，2012，29（4）：2481-2491.
5.GOEL H L，MERCURIO A M.VEGF targets the tumour cell［J］.Nat Rev Cancer，2013，13（12）：871-882.
6.ARGIRIS A，GHEBREMICHAEL M，GILBERT J，et al.PhaseⅢ randomized，placebo-controlled trial of docetaxel with or without gefitinib in recurrent or metastatic head and neck cancer：an eastern cooperative oncology group trial［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2013，31（11）：1405-1414.
7.SOULIERES D，SENZER N N，VOKES E E，et al.Multicenter phase Ⅱ study of erlotinib，an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2004，22（1）：77-85.
8.SIU L L，SOULIERES D，CHEN E X，et al.Phase Ⅰ/Ⅱ trial of erlotinib and cisplatin in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck：a Princess Margaret Hospital phase Ⅱ consortium and National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2007，25（16）：2178-2183.
9.MARTINS R G，PARVATHANENI U，BAUMAN J E，et al.Cisplatin and radiotherapy with or without erlotinib in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck：a randomized phase Ⅱ trial［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2013，31（11）：1415-1421.
10.DEL CAMPO J M，HITT R，SEBASTIAN P，et al.Effects of lapatinib monotherapy：results of a randomised phase Ⅱ study in therapy-naive patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Br J Cancer，2011，105（5）：618-627.
11.DE SOUZA J A，DAVIS D W，ZHANG Y，et al.A phaseⅡ study of lapatinib in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Clin Cancer Res，2012，18（8）：2336-2343.
12.HARRINGTON K，TEMAM S，MEHANNA H，et al.Postoperative Adjuvant Lapatinib and Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Maintenance Lapatinib Monotherapy in High-Risk Patients With Resected Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck：A Phase Ⅲ，Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Study［J］.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2015，33（35）：4202-4209.
13.SEIWERT T Y，FAYETTE J，CUPISSOL D，et al.A randomized，phase Ⅱ study of afatinib versus cetuximab in metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Ann Oncol，2014，25（9）：1813-1820.
14.MACHIELS J-P H，HADDAD R I，FAYETTE J，et al.Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy（LUX-Head & amp；Neck 1）：an open-label，randomised phase 3 trial［J］.The Lancet Oncology，2015，16（5）：583-594.
15.ABDUL RAZAK A R，SOULIERES D，LAURIE S A，et al.A phase Ⅱ trial of dacomitinib，an oral pan-human EGF receptor（HER）inhibitor，as first-line treatment in recurrent and/or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck［J］.Ann Oncol，2013，24（3）：761-769.
16.LIMAYE S，RILEY S，ZHAO S，et al.A randomized phaseⅡ study of docetaxel with or without vandetanib in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck（SCCHN）［J］.Oral Oncol，2013，49（8）：835-841.
17.DORSEY K，AGULNIK M.Promising new molecular targeted therapies in head and neck cancer［J］.Drugs，2013，73（4）：315-325.
18.XUE C，HUANG Y，HUANG P Y，et al.Phase Ⅱ study of sorafenib in combination with cisplatin and 5-fluorouracil to treat recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma［J］.Ann Oncol，2013，24（4）：1055-1061.
19.PACINI F，CASTAGNA M G，BRILLI L，et al.Thyroid cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2012，23 Suppl 7（1）：vii110-119.
20.YEWALE C，BARADIA D，VHORA I，et al.Epidermal growth factor receptor targeting in cancer：a review of trends and strategies［J］.Biomaterials，2013，34（34）：8690-8707.
21.POTENTE M，GERHARDT H，CARMELIET P.Basic and Therapeutic Aspects of Angiogenesis［J］.Cell，2011，146（6）：873-887.