第一篇　心律失常的基础研究

1　心肌水肿

水肿一词来源于古希腊语“οιδεω”（to swell），在医学意指软组织对任何细胞损伤的非特异、可逆、急性反应，它包含细胞源性和血管源性两种类型，表现为细胞肿胀和组织间隙液体潴留。心肌水肿指发生在心肌组织中的水肿，表现为细胞肿胀、间质水分蓄积和基质成分改变。近来，随着各种诊疗技术的进步，心肌水肿得以准确探查，有助于疾病的早期诊断、精准治疗、危险分层和预后判断。

一、心肌水肿的常见疾病和可能机制

心肌水肿多见于急性心肌疾病，比如急性心肌梗死、急性心肌炎、应激性心肌病和心脏移植排斥反应等；也出现在非急性心脏疾病，比如原发性心肌病（肥厚型心肌病，致心律失常右室心肌病）、浸润性继发性心肌病（结节病、淀粉样变）和肺动脉高压等；在感染、中毒和过敏性/免疫性疾病中亦可发生。

心肌水肿的发生机制很复杂，可能与下列因素有关：首先，心肌细胞间隙的基质是一个复杂并不断变化的结构，对应局部压力的变化，完成与心肌细胞和血管的液体的交换。液体和溶质的交换不仅仅涉及微血管和间质，也与间质基质的结构成分有关，包括胶原网、弹力纤维、黏多糖胶质、相关离子和连接淋巴管内皮和纤维网的收缩细胞。基质成分的结构排列顺序构成了动力学界面，修饰水溶质的特性；其次，在形成心肌水肿的过程中，组织胶体渗透压和净水压是不容忽视的，虽然在临床上我们无法直接测量从基质到局部的驱动压力，它们的变化直接影响间质的液体交换，是形成水肿的主要因素；再者，心脏的微血管和淋巴管的通透性和回收力也是不容忽视的因素，如果毛细血管的通透性增强或淋巴回流有障碍，心肌水肿势必出现，当然驱动力和回吸力分别对两者发挥至关重要的作用；另外，需要强调，压力驱动的液体交换受心动周期的影响，舒张期更显著，在外科行旁路血管移植的患者，心脏停搏于舒张期的心肌水肿程度增加；最后，必须指出，心肌的能量供应也与水肿有关，液体的主动交换有别于被动交换，是个耗能的过程，在缺氧或耗氧增加时能量绝对/相对不足，心肌水肿更易出现。

不同的疾病发生心肌水肿的机制也不尽相同。

（一）急性心肌炎

急性心肌炎是全身性疾病，早期认为嗜心肌病毒进入心肌组织，导致心肌的直接损伤，比如心肌充血、渗出和水肿、炎症细胞浸润等。后来人们逐渐认识病毒激活免疫反应是引起炎症的主要机制，心肌的炎症反应是全身免疫反应的结果。包含T淋巴细胞激活和抗心肌细胞等抗体的产生，经细胞和体液两条途径，引起心肌细胞的坏死、肿胀、炎细胞浸润和心肌基质的变化，出现心肌水肿等炎症表现。

（二）急性冠脉综合征

在生理条件下，经ATP依赖Na+/K+泵以及水与复合分子的协同调节，水分子可以自由的通过血管和细胞膜，心肌细胞内和心肌细胞外的水平衡保持稳态。在血管闭塞时，这种平衡被打破，而且结合水释放，出现心肌水肿（细胞肿胀、间质液体蓄积和基质成分的改变）。据观察心肌缺血时绝对水容积增加3%～5%，再灌注则更显著高达28%。梗死心肌水肿的机制比较复杂，一般认为，由于心肌的梗死，导致了心肌细胞的坏死和缺血，细胞外基质发生了改变，出现心肌水肿；梗死心肌组织中的毛细血管破坏或通透性增强，小动脉的闭塞引起的局部缺血、小静脉闭塞导致的毛细血管压力和通透性改变、淋巴管破坏，减弱了局部液体回流受阻，均可引起局部心肌水肿；心肌梗死和修复过程的炎症反应也会引起心肌基质的增加；应激反应促进全身和局部各种酶、激素和蛋白质释放，亦可加重心肌水肿。出现心肌梗死后，如果不进行再灌注治疗，1～7天呈现持续水肿状态，如果再灌注治疗则出现心肌水肿双波峰状态，第一峰于再灌注后立即出现，24小时后消失，而延迟峰在梗死后数天出现，再灌注后7天达峰值。

（三）应激反应

应激性心肌病或Takotsubo综合征，是在情感或体力的极度应激条件下，或者脑脊髓的交感神经损伤，激活交感神经并释放儿茶酚胺，促发血管痉挛，心肌缺血，引起心肌顿抑，甚或导致缺血再灌注损伤；心脏交感神经去神经化、交感神经成分的强烈表达和副交感神经支的退隐对心肌细胞的直接影响；间质水肿与相邻水肿细胞单独或共同压迫冠状动脉微血管，可以想象心肌的微循环障碍是心肌水肿事件的受害者，而这个受害者又可充当始作俑者，加重心肌水肿。

（四）中毒、过敏或免疫反应

1.移植心脏的排异反应

最常见，由于组织相容的关系，心脏移植患者一直都处于急性排异反应的危险中，这种宿主与移植物之间的排斥过程，本质是心肌组织的细胞/体液免疫反应，出现炎细胞浸润和心肌水肿等表现。

2.蝎子中毒

蝎子中毒是一种全身性反应，蝎毒的成分可以直接作用于Na+通道和K+通道，从而激活肾上腺素能的释放，导致心脏的损伤，再加上毒素的直接心肌作用，引起所谓的蝎毒心肌病。心肌水肿等基质变化，类似于Takotsubo综合征，此外血中儿茶酚胺水平的上调和离子通道的激活，是心律失常发病的主要因素。

3.Chagas病

为克氏锥虫感染所致，在南美地区多发，估计13%拉丁美洲人罹患此病，克氏锥虫血浆阳性者1/3有Chagas心脏病，病理检查主要为炎症反应，存在充血、水肿和纤维化。

4.寄生虫或螺旋体感染

雷姆病（一种蜱传播疾病）可以表现为心肌炎，心肌水肿的原因为螺旋体感染和免疫反应所致。

5.库尼斯综合征

为免疫反应性冠脉痉挛，引起心肌水肿。

虽然，心肌间质的结构、功能、生物化学、分子、激素和其他成分我们所知不多，尤其是病理情况下了解得更少，但是我们确信，心肌间质的变化比如心肌水肿可能对疾病的发生和发展起不可忽略的作用。

二、心肌水肿的判断方法

（一）心内膜心肌活检

心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）是一种介入手段，可以有效地获取活体心肌，对于心肌的病理改变可以做出准确诊断，比如心肌坏死、水肿、纤维化和炎细胞浸润等。虽然此技术已经发明多年，除心脏移植排斥反应以及心肌病和心肌炎的诊断和鉴别诊断外，临床应用不多。

（二）心脏磁共振显像

心脏磁共振显像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）与EMB相比有很多优势，不仅可以准确定性和定量评估心肌水肿，还可获得心脏腔室大小、室壁厚度以及心脏收缩和舒张功能的相关指标。而且，不需要患者摄入ECT检查的同位素或CT等检查时接受的射线损伤，在同一个体可以反复应用而不增加上述风险。

在各种心肌损伤的标记物中，心肌水肿是近来发现和确定的具有诊断价值的标记物。根据CMRI对水检出率高的特性，可以推测CMRI可能是一种有效地探测心肌水肿的好方法，尤其是T2加权显像，因其对结合水质子非常敏感，故心肌水肿图像上显示出非常亮的增强区（图1-1-1A）。研究也发现T2加权成像技术对于心肌水肿（心肌炎）的敏感性、特异性和准确性分别是84%、74%和79%，再结合钆延迟显像为心肌炎的诊断提供了可靠实用的技术。早期采用手工的方法分析T2加权图像，获取心肌水肿的容积，费时费力，近来采用新的扫描和分析方法（T2亮血加权，T2-STIR、T2-TSE、T2-GraSE等）可以快速准确定量心肌水肿。研究也发现CMRI技术，在心脏短轴切面可以有效观察和测量心肌水肿，并且发现心肌水肿与微血管灌注有关，对心肌水肿和挽救存活心肌策略的选择有重要意义。因此，多种CMRI技术评价多种参数心肌水肿、心肌出血、微血管闭塞和存活心肌，对于了解心肌的变化、危险分层和预后有实用价值。

这里需要强调的是延迟钆心肌增强显像（DEI或late gadolinium enhancement，LGE）在测量心肌梗死面积时存在争议，多数人认为其高估了梗死面积。为此Jablonowski等选用猪建立急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）模型，分别在1天和7天行DCI，测量心肌梗死面积并与病理改变下坏死面积比较。结果发现：第1天DCI测量面积高出TTC染色面积27%，而第7天两种方法测量的面积相似；同时发现存活的受累心肌组织细胞外液容积，在第7天明显减少。这些发现告诉我们第1天在梗死周边的受累区，坏死和存活细胞混合存在，这里的细胞外液体增加，造成心肌水肿。因此，观察心肌水肿对早期准确确定梗死范围、选择治疗策略和判定预后具有不可低估的价值。

（三）心脏超声

超声心动图是用于心脏结构和功能诊断的可靠方法，近来随着新技术的出现，超声心动图已经突破了传统的范畴，应用越来越广。在探索心肌水肿方面也有了初步的实验研究和初期临床应用，然而与CMRI相比，它提供的技术和参数还处于不成熟阶段，准确性和敏感性需要进一步评估，临床应用价值也有待于观察。二维心脏超声可以发现Takotsubo综合征高度心肌水肿，表现为水肿区强回声，尽管特异性有待确定；在病毒性心肌炎的研究中，Løgstrup等采用CMRI和超声心动图作为主要的研究手段，观察整体、节段性和不同层面的心肌水肿情况，发现：CMRI检查左心室（left ventricule，LV）基底段的下壁和下侧壁水肿明显，而中间段的前壁和前侧壁水肿显著；传统的二维超声心电图对水肿评估价值较小，只有心肌水肿>11%时才可发现，患者室壁运动评分指数与心肌水肿相关；然而，2D斑点追踪技术与CMRI探查的心肌水肿有很好的相关性，更有可能探查到微小变化和轻度的心肌损伤。其中，整体长轴心肌收缩应变（r=0.65；P<0.001）、心外膜长轴收缩应变（r=0.55；P=0.003）和心内膜长轴收缩应变（r=0.54；P<0.001）等参数实用价值较大（图1-1-1B）。

（四）心电图

心肌水肿的心电图特征主要为巨大倒置的T波和QT间期延长（图1-1-2）。心电图的变化T波倒置和QT间期延长（Wellens心电图图形）有其病理学基础，此时心肌组织表现为明显水肿，水肿从心尖到心底有梯度阶差，从心底到心尖的复极也明显延长，是形成心电图改变的基础。正因为有这种变化，才容易出现室性心律失常和尖端扭转性室性心动过速（简称室速），尽管其发生的比例并不是很高，却有重要的诊断价值和治疗意义。随后心电图QRS振幅会降低，也与心肌水肿的变化有关。

三、心肌水肿的临床意义

（一）急性心肌炎

急性心肌炎的诊断在临床上有时很困难，及时的准确诊断是后续治疗的前提，比如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗病毒等，改善症状和阻止疾病的进展。急性心肌炎诊断的核心是确定心肌炎症存在，心肌水肿又是炎症反应的必然结果，所以对水敏感的CMRI就成了心肌炎诊断的非创伤性检查的方法之一。国际专家共识也推荐CMRI用于心肌炎的诊断，具备心肌水肿、充血和纤维化/坏死三项指标的两条可以确定心肌炎的诊断。与临床和病理资料比较，此标准的敏感度67%，特异性91%，准确性78%，阳性预测值91%，阴性预测值69%。

最近的研究指出CMRI技术，比如T1，心肌T2加权和细胞外容积成像，对心肌水肿等心肌组织分析，取得了很大的进步。对没有炎症表现，但存在心力衰竭（heart failure，HF）和心功能异常的心肌炎患者也有临床价值，尤其是T2加权心肌成像更佳，整体心肌T2的界值>60毫秒具有很高的诊断意义。

（二）急性冠脉综合征

AMI的心肌水肿局限在梗死相关动脉的支配区，典型的分布为透壁的，心肌水肿程度可以代表非梗死但危险心肌的容积，包括可逆的和不可逆的两部分心肌，可逆者及时再灌注会得以恢复，而其余组织则会永久损伤。T2加权CMRI研究显示心肌水肿不仅可以确定心肌的损伤，还可定量区分可挽救的受损心肌，对再血管化治疗选择和疗效评价是不可多得的手段。前面提到的缺血再灌注引起心肌水肿呈双峰状态，这种变化，第一峰可以理解为缺血再灌注损伤，内含中性粒细胞和巨噬细胞，胶原则在第4天出现；而延迟峰则为坏死组织的修复过程所致，再灌注组胶原增生明显高于无灌注组，应用激素可以明显减轻心肌水肿和胶原组织形成。

梗死组织变化，比如心肌水肿，还可以预示之后的心肌组织重构的可能性，有助于评估介入治疗对心功能保护作用的影响。再灌注疗法是梗死期心肌保护的基础，与无灌注组相比，可以明显改善梗死心肌的构成：局限在缺血区的严重水肿是缺血/再灌注心肌的特征表现，出现在缺血/再灌注的早期，持续稳态约1周，所以它可以作为一个缺血记忆的新标记，用于实验观察和临床实践。在AMI患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后的研究中，发现心肌水肿与微血管灌注损伤相关，但是与心肌坏死无关；存活心肌的范围与收缩功能的恢复有关。从而证实了探查心肌水肿可以确定受累心肌范围，并能计算存活心肌的多少。这对将来进一步再灌注治疗的选择以及对存活心肌的影响有重要的实用价值。

一组研究入选了546例ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者，平均随访840天，心肌水肿（>30% LV质量）与左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌梗死面积、微血管闭塞、存活心肌一样，是预测心血管事件的危险因素，而且水肿的程度越重，对预后的负面影响越大，这些参数有助于我们更深入了解心肌的病理生理变化，了解心肌的结构改变和将来可能出现的心脏重构，对于AMI后的危险分层也提供了客观资料。

心肌再灌注治疗的最终目的是挽救处于危险的缺血心肌，必须强调再灌注时间很重要，延迟再灌注可能带来的后果是缺血心肌出现不可逆坏死。因此，在心肌梗死的早期做出诊断和选择治疗策略和方案，是解决这一问题的最佳方式。心肌损伤标记物由于洗脱原因出现较晚，且主要来源于坏死心肌，早期诊断帮助不大。心肌水肿见于心肌梗死的各个阶段，尤其是早期甚至心肌细胞坏死之前出现，而T2加权CMRI可以准确的探查心肌水肿，确定心肌危险区，为再灌注及其他治疗的选择提供第一手资料。研究结果也发现T2加权CMRI可以准确确定心肌水肿，此时此部位急性心肌细胞缺血，而没有出现心肌细胞坏死，此时干预可以使心肌梗死流产或挽救更多的心肌组织。

（三）应激性心肌病

由于体力、精神或情感的极度应激条件下，激活交感神经并释放儿茶酚胺，促发血管痉挛，导致的心肌缺血和心肌顿抑，引起所谓的应激性心肌病。应激性心肌病存在的心肌水肿与心脏收缩功能减退有关，除了水肿不存在坏死/纤维化等不可逆损伤也有助于诊断。大规模多中心研究，入选272例应激性心肌病患者，发现81%存在心肌水肿。这也是形成局部心肌运动功能减弱、运动功能障碍和运动功能丧失的病理学基础，与心脏的形态改变不无关系。

由于心肌水肿的存在，在心电图上表现为QTc间期延长，并且形成了室性心律失常的发生基础，包括：单形性和（或）多形性室速、心室颤动（简称室颤）；应激性心肌病患者QTc间期的变异，预示着心肌水肿呈片状分布和动态变化过程，形成了折返等必备的先决条件，易于出现快速室性心律失常。应激性心肌病患者，已经广泛的接受了CMRI检测，以判断心肌水肿的存在及其影响，有趣的是水肿程度从心尖到心底心肌的梯度差异与QTc延长有因果关系。

（四）心脏移植排异反应

心脏排异反应在出现症状之前可能存在收缩和舒张功能异常，甚至导致心脏猝死，所以，在出现临床排异反应症状之前早期发现就显得至关重要。心肌水肿作为一个标示排异反应的早期而又敏感的指标，对早期排异反应的判断很有实际意义。在68例患者的观察中，Marie采用T2加权法判别心肌水肿，确定2度排异反应的敏感性为89%，特异性70%。证明了此标记的临床应用准确性和实用性，但只是单中心研究，尚缺乏多中心研究结果。如果将心肌水肿与右心室容积指数结合起来，判断心脏排异反应更准确：敏感性93%；特异性78%；阳性预测值52%；阴性预测值98%。CMRI看来似乎比EMB预测临床排异反应更敏感。国际心脏和肺脏移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）也认识了非介入方法判断心脏排异反应的重要性。多中心研究正在进行，DRAGET将为我们提供更多的研究资料。

（孙宝贵）

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