第二节 国际新生儿疾病筛查的历史与现状
1934年，挪威生化学家、医生Fölling发现一群患者尿液与FeCl3发生反应生成了绿色物质，并证实该物质是患者尿中存在的特征性的苯丙酮酸（phenylpyruvic acid，Phe），由此，他首次诊断与报道了苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。此后，很多学者开始尝试通过某种试验来及早发现苯丙酮尿症病例，从而实现早期干预。当时的方法主要分为两类，一类是利用尿液样本，以英国为代表；一类是利用血液样本，以美国的Guthrie医生为代表。1961年美国Guthrie医生成功建立了细菌抑制法对血中苯丙氨酸进行半定量测定，尤其是创立了干血滤纸片血样采集法，才使得PKU的新生儿疾病筛查得以实现。1962～1963年他应用此方法在美国进行了40万例新生儿疾病筛查，确诊PKU患儿20余例。并对其进行了早期治疗，证明新生儿疾病筛查具有良好的社会效益与经济效益。从此，开创了新生儿疾病筛查的一个新时代，也为后人对更多新生儿疾病进行群体早期筛查点燃了激情与提供了范例。1973年Dussault等用干血滤纸片放射免疫方法来测定出生4～7天的新生儿末梢血T4水平进行先天性甲状腺功能减退症（CH）筛查。1975年，Irie和Naruse在日本采用干血滤纸片法进行CH筛查均获得成功，由此，以早期筛查PKU与CH为主的新生儿疾病筛查在欧美国家迅速掀起，并逐步普及。同时，新生儿疾病筛查的基础与临床研究也十分活跃，学术界接连召开地区与国际新生儿疾病筛查研讨会，助推了该项工作的深入开展。1982年，在日本东京召开的第二届国际新生儿疾病筛查大会上，提出了适合大规模筛查的四种疾病为PKU、CH、先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH）与半乳糖血症（galactosemia，GAL）。至20世纪90年代，串联质谱开始应用于新生儿疾病筛查，鉴于其高灵敏性、高特异性、高选择性和快速检测的特性，目前已能在2分钟内对1个标本同时进行数十种小分子物质的检测，即同时检测多种氨基酸、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷病，实现了“一种实验检测一种疾病”到“一种实验检测多种疾病”的转变。不仅增加了检测疾病的种类，而且显著降低了假阳性率。随着技术的发展和对遗传代谢病认识的不断深入，很多新的疾病加入到串联质谱的筛查中，串联质谱将为新生儿疾病筛查开辟新的领域，书写新的篇章。
纵观国际新生儿疾病筛查50年的历史，美国与欧洲发达国家一直在引领新生儿疾病筛查的发展，也经历了起步期、推广期和快速发展期三个阶段。在20世纪60年代，受到经济条件、社会环境和技术的限制，只有少数发达国家开展新生儿疾病筛查，筛查病种为PKU。美国各州开始建立新生儿疾病筛查项目，1963年初，马萨诸塞州成为强制执行新生儿疾病筛查的第一州，有21个州通过立法将新生儿疾病筛查作为强制项目，但一直缺乏统一的国家政策。由洛杉矶st Joseph医院、加利福尼亚州以及投资方Philips合作研究，在检测前血斑取样的自动化（血斑打孔）方面也取得了突破性进展，提高了检测的灵敏度，血斑打孔法的发现在新生儿疾病筛查发展史上具有重要地位。加拿大新生儿疾病筛查始于1963年，至60年代末，90%的省份开始了新生儿疾病筛查。英国于1964年引入细菌抑制法（bacterial inhibition assay，BIA）和干血滤纸片，1968年英国全部利用该技术筛查新生儿。新加坡是亚洲开展新生儿疾病筛查最早的国家（1965年），新西兰则是世界上第一个将新生儿疾病筛查提高到国家决策层面的国家（1966年）。澳大利亚也于1967年开展了新生儿疾病筛查。在20世纪60年代，上述国家主要关注的是新生儿疾病筛查技术，而不是整个筛查系统的组织管理，对于开展机构和技术人员的要求、筛查样本与信息的管理、病例的追踪和规范化随访治疗都不够明确。
20世纪70～80年代，世界上越来越多的国家认识到新生儿疾病筛查的重要性，并相继开展了新生儿疾病筛查工作，包括欧洲的法国、德国、意大利、丹麦。亚洲的日本（1977年）、印度（1980年）、马来西亚（1980年）、中国内地（1981年）、中国台湾省与中国香港特别行政区（1984年）、南美洲的古巴（1986年）。美国除了筛查PKU与CH以外，还增加了半乳糖血症（GAL）、高胱氨酸尿症（HCY）、枫糖尿症（MSUD）、镰刀细胞贫血症（SCD）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和生物素缺乏症等八病的筛查。1975年，美国国家科学院建议，其疾病预防与控制中心（CDC）应当有一个权威的实验室负责对该区域实验室进行能力验证。1977年，美国CDC开始实验室室间质量评估。到目前为止，该质量保证计划已覆盖50余个国家的近400个筛查实验室。
20世纪80年代，随着计算机技术的快速发展，美国建立了实验室信息管理系统，出版了美国新生儿疾病筛查指南，以促进筛查项目规范化。并尝试将病例的管理与追访整合到该系统中，政府资助的美国国家新生儿疾病筛查与遗传资源中心（NNSGRC）是美国新生儿疾病筛查信息管理的核心机构，要求美国所有的新生儿疾病筛查中心将筛查项目相关信息上报到国家新生儿疾病筛查信息系统，以便进行项目评估、上报的信息包括筛查项目的详细情况，病例的关键信息（删除身份信息）以及实验室检测数据。这个信息上报系统已逐步由问卷式的汇报系统发展成实时的在线系统，并对公众开放。目前，美国的电子医疗记录系统和出生登记系统也在尝试整合新生儿疾病筛查的相关信息。其核心是通过相互连接与整合的信息系统，实现儿童健康信息的共享，以提高信息系统的效率。
进入20世纪90年代和21世纪后，新生儿疾病筛查在全世界快速发展，拉丁美洲的哥斯达黎加、智利和乌拉圭分别于1990年、1992年和1994年建立了国家级新生儿疾病筛查项目。亚洲的韩国（1991年）、沙特阿拉伯自1991年开展全国性的CH筛查后，2005年又采用DNA技术以及串联质谱技术（tandem mass spectrometry，MS-MS）筛查16种遗传代谢病。泰国（1992年）、阿拉伯联合酋长国在1995年建立了PKU筛查系统，后又于1998年和2002年增加了CH和SCD筛查。菲律宾（1996年）也相继开展了新生儿疾病筛查。此后，世界上越来越多的国家开始实施新生儿疾病筛查项目。卡塔尔在2003年开展扩大新生儿疾病筛查项目，将样本送至德国实验室进行MS-MS筛查23种疾病。进入新世纪后，亚洲的印度尼西亚、孟加拉、斯里兰卡、蒙古、缅甸和巴基斯坦等国也在国际原子能机构的资金和技术援助下相继开展了筛查工作。非洲新生儿疾病筛查落后于其他各洲，很多国家至今仍未开展此项工作。进入21世纪后，埃及已开始CH筛查，其他非洲国家也开始或准备开展新生儿疾病筛查项目。美国是最早开展MS-MS新生儿疾病筛查项目的国家。英国、德国、澳大利亚、韩国、日本等国也已将MS-MS新生儿疾病筛查列为法定项目，筛查覆盖率已达90%以上，但筛查病种各国不一。中国的上海市、浙江省、广州市、南宁市等地也分别于2005年后开始应用MS-MS筛查新生儿，但筛查覆盖率较低。在北美地区，美国和加拿大的新生儿疾病筛查覆盖率达到了100%，美国每年有400余万婴儿，累计已有1.7亿婴儿接受新生儿疾病筛查。一些发达国家新生儿疾病筛查率均达95%以上，其他国家的筛查率也逐年提高。MS-MS技术引入筛查实验室后，RNA和（或）DNA技术被用于SCD、CF检测。MS-MS技术可同时检测数十种氨基酸、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷病，实现高通量筛查。美国儿科学会与医学遗传学会合作，成立了美国新生儿疾病筛查专家组，2006年在对54种遗传代谢病进行评估基础上，建议将29种遗传代谢病作为优先筛查疾病，其余25种作为次要筛查疾病。美国一些筛查中心还增加了对传染病的筛查，如HIV以及弓形虫病。纽约州已开始采用串联质谱筛查溶酶体贮积病（Lysosomal storage disease，LSD）与克拉伯病（Krabbe disease）。对新生儿严重联合免疫缺陷病（SCID），新生儿1型糖尿病、新生儿进行性假肥大性肌营养不良（DMD）的筛查研究也在进行中。
新生儿疾病筛查经过50年的发展，已在世界上得到了广泛认可与推广，但由于各国的经济、社会、文化、疾病的流行和发病情况不同，新生儿疾病筛查呈现明显的差异性，除了开展时间、筛查病种、覆盖率以外，管理模式也不尽相同。
美国在联邦政府层面，其卫生部门的相应机构负责指导和规范全国新生儿疾病筛查工作，其中卫生资源与服务管理局（HRSA）负责技术规范，疾病预防与控制中心（CDC）负责质量控制。具体的组织实施由州政府负责，各州均制定相应的法律，要求或允许开展新生儿疾病筛查。根据法律的规定，各州卫生行政部门具体组织管理新生儿疾病筛查项目，确定组织方式和筛查病种、评估需求、筹集资金，开展宣传教育等。美国的新生儿疾病筛查机构是由各州政府确定的，在早期，医院实验室、私立实验室和公共卫生实验室均可提供检测服务，但前二者往往更注重于经济效益，从而使公共卫生实验室成为筛查服务的主要提供者。在新生儿疾病筛查开展初期，州立法机构提供全部费用，但随着筛查疾病的增加，其筛查、诊断与治疗费用，主要由患者或第三方付费方式（财政收入或公共卫生专款、Medicaid资金、Title V妇幼保健服务专项经费等）。目前，美国仅有5个州提供免费筛查。
英国新生儿疾病筛查实现国家集中管理制度，1996年成立了国家筛查委员会，负责监督全国筛查项目的引入与执行，筛查的效果和质量评估等。国家卫生署是具体的管理机构。2002年英国国家卫生署出资建立了国家新生儿疾病筛查项目中心，专门负责制定新生儿疾病筛查国家政策和标准，制定筛查指南。开展全国性的质量控制和绩效管理项目。英国成立了17个国家卫生署直属新生儿疾病筛查实验室，平均每个实验室覆盖5万～7万人口，筛查实验室均设在医院，并与新生儿疾病筛查项目中心紧密联系。新生儿疾病筛查是英国最大的国家项目，其经费来自于政府财政。由国家卫生署统一管理和分配，英国的新生儿疾病筛查信息管理有效服务于筛查工作，实验室在检测样本后，将检测结果和采血卡上的新生儿信息一起上报至儿童健康记录部门，儿童健康记录部门掌握着出生记录信息。通过与新生儿疾病筛查信息的对比，可以进一步得出新生儿疾病筛查的覆盖情况，而筛查实验室也可通过网络系统实时获得出生记录信息。然后，对比采血卡上的新生儿信息，可以发现未筛查的新生儿。
澳大利亚新生儿疾病筛查由州政府负责组织实施，全国设立了5个筛查中心集中检测。澳大利亚人类遗传学会和皇家医生学会共同制定的新生儿疾病筛查指南为各州新生儿疾病筛查提供技术指导。澳大利亚实行免费新生儿疾病筛查，费用全部由各州政府支付。
中国的新生儿疾病筛查由国家卫生和计划生育委员会（简称国家卫生计生委）领导，国家卫生计生委负责制定全国新生儿疾病筛查政策与规划，成立新生儿疾病筛查专家委员会，制定筛查指南。各省市卫生计生委具体负责组织实施。中国的筛查中心与筛查实验室均需经过卫生行政机关的批准，全部设在公立医院内，筛查、诊断、治疗费用呈现多样性。东部发达地区某些省市已实现CH与PKU的免费筛查，政府承担诊断、治疗费用，中西部地区基本由个人支付。中国的新生儿疾病筛查不同于多数西方国家：在欧美国家，新生儿疾病筛查主要由医学遗传学会与儿科学会等学术团体在推动，而我国主要由国家卫生计生委和各省市卫生计生委主导与推动；美国的筛查中心仅接受新生儿血标本的检测，不承担可疑病例的召回和阳性病例的诊断与治疗、随访与评估等工作，而中国的新生儿疾病筛查中心集宣传、筛查、诊治、随访、管理于一体，已建立起世界上最佳的新生儿疾病筛查模式。
五十年来，新生儿疾病筛查已拯救了许许多多婴儿的生命，或免除了他们严重智力障碍与体格发育障碍的发生，给千千万万家庭带来了欢乐。随着新生儿疾病筛查技术的不断进步，新生儿疾病筛查在促进出生人口素质提高，保障儿童健康方面具有广阔的前景和美好的未来。
（赵正言 曹 彬）