与癌共舞
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二、什么是HPV

癌症的死亡率能够大幅度的下降,但前提是公众能够重视定期的体检,每个人都将得到完整的癌症筛查,而不是依赖于他们的主诉

——沃尔特·席勒(席勒检测的发明者)

宫颈癌是可以预防的,是因为科学家们成功地找到了大多数宫颈癌的病因——人乳头瘤病毒(HPV)。人乳头瘤病毒是一种很常见的病毒,一共有 100 多种亚型,其中至少有 13 种亚型能引发宫颈癌。

(一)宫颈癌与性传播疾病

宫颈癌是自古以来就有的疾病,很多年轻的妇女都会得上这种严重的疾病。宫颈癌最典型的症状是性生活后的阴道出血,有时出血是很严重的。古代的医生们对此束手无策,他们对阴道出血并不能找出病因,将宫颈癌导致的阴道出血归到其他月经异常的普通妇科病里面。癌症一旦出现症状,往往就意味到了中晚期了。

真正开始发现宫颈癌病因的还是有赖于现代医学的福泽。

1842 年,意大利医生多梅尼科·里戈尼·斯特恩(Domenico Rigoni Stern)在统计了维罗纳罹患“子宫癌”(cancer of the uterus)的女性后发现,结过婚的家庭妇女和寡妇比处女和修女更容易得。这项早期的流行病学研究显示,“子宫癌”是一种与性生活相关的癌症。

170 多年前意大利医生点起了一把火,但火光微弱。此后将近 140 多年,宫颈癌的预防并没有大的起色。人们把宫颈癌跟性生活联系起来,而性生活在以前被一些宗教当作罪恶的事情,因此宫颈癌患者也被认为是罪恶的。

实际上,这种偏见是错误的,对宫颈癌的预防根本没有任何帮助。即便女性一辈子只有过一个性伴侣,只结过一次婚,也可能罹患上宫颈癌。科学家们后来发现这与她们的性伴侣有关系——神秘的“男性作用”。

著名的阿根廷第一夫人贝隆就是这样的例子。她于 1951 年被诊断为晚期宫颈癌,当时只有 31 岁,本来极有希望在阿根廷政府内扮演重要的角色。一位美国纽约的妇科医生给她做了根治性手术,试图挽救她的性命。她不幸于术后的第 8 个月去世。现在有人发现,是她的丈夫贝隆总统导致她罹患宫颈癌的,贝隆总统的前妻也是宫颈癌去世的。这个神秘的“男性作用”早已不神秘,是贝隆总统作为传播媒介,将 HPV 传染给贝隆夫人并诱发她患癌。大部分性活跃妇女和男性均会在人生某个阶段感染该病毒,有的还会反复感染。

那究竟是谁发现 HPV 能诱导宫颈癌呢?虽然科学家在170多年前就发现了性生活与宫颈癌相关,但一直没能成功地从宫颈癌的样本里提取出致病的病毒。早些时候,人们怀疑是单纯疱疹病毒(HSV)诱发了宫颈癌,这让HSV背了很久的黑锅。20 世纪 80年代聚合酶链反应(PCR)等分子生物学技术的革命,才帮助人们真正地从宫颈癌样本内提取出致病的病毒——人乳头瘤病毒(HPV)。

(二)宫颈癌疫苗,十年磨一剑

HPV的发现,启发了科学家们:如果研发一种疫苗能预防 HPV,是不是就可以预防宫颈癌呢?理想很美好,现实很骨感,在我国,宫颈癌疫苗从研发到上市,经历了很长一段时间。

美国食品药品监管局(FDA)在 2006 年批准了 4 价的宫颈癌疫苗(Gardasil),2009 年批准了 2 价宫颈癌疫苗(Cervarix),更是在 2014 年批准了 9 价的宫颈癌疫苗(Gardasil 9)。美国疾病预防中心建议接种三剂疫苗,建议接种年龄在 9~26 岁,对没有性生活的女性效果最佳。

这里解释下什么是 2 价、4 价、9 价,意思就是能同时预防 2 个、4 个、9 个亚型的HPV。HPV 有很多亚型,真正能诱发宫颈癌的亚型非常少。目前研究显示,最能诱发宫颈癌的亚型是 16 型、18 型,这两个亚型诱发的宫颈癌占到 70%以上。

我国经过将近十年的评估,于 2016 年7月批准了 2 价的宫颈癌疫苗,能预防 16型、18型两个亚型的HPV。看起来好像我国批准得很迟,还仅仅批准 2 价的疫苗,有人说这是“被淘汰”的疫苗。实际上,所谓“被淘汰”是相对的,仅仅因为有更好的疫苗同时存在,并不因为2价疫苗就是没什么效果的。前面说过,16型、18 型 HPV 诱发了 70%以上的宫颈癌,因此2价疫苗理论上能预防住 70%以上的宫颈癌。

那么,宫颈癌疫苗真的有效吗?现在还没到体现疗效的时候,因为宫颈癌高发年龄在 40 岁左右,而疫苗刚上市十年,很多接种疫苗的女孩还没到四十岁的年龄。

日本有报道说宫颈癌疫苗接种后,有女性出现严重的不良事件。

日本于 2009 年批准宫颈癌疫苗上市,截至 2016 年 4 月累计接种 893 万剂,累计报告严重不良事件 629 例,严重不良事件报告率为 7/10 万。

值得注意的是不良事件不等于不良反应,它与宫颈癌疫苗接种只是时间上先后相关性,并非就是因果关系。

不仅仅是宫颈癌疫苗,其他很多疫苗都出现过这种类似的“新闻”。当一种疫苗得到普及后,成千上万的人都来接种,那么接种后会出现的各种各样的不良事件都会跟疫苗人为地联系起来,让疫苗背黑锅。实际上,宫颈癌疫苗是很安全的,况且我国上市比其他国家晚了将近十年,更加谨慎,疫苗带来的风险完全能被它显而易见的好处所覆盖。建议适合接种的广大女性同胞都去接种宫颈癌疫苗。

(三)宫颈癌筛查

需要注意的是,HPV 疫苗并不能覆盖所有 HPV 的亚型,因此即便是接种了 HPV疫苗,并不意味着一劳永逸,仍然要做宫颈癌筛查。

什么是癌症筛查?根据美国国家癌症研究所的定义,所谓癌症筛查,就是在症状出现以前发现癌症或癌前病变的检查方法。癌症筛查帮助我们能发现早期癌症的患者,而这些患者往往是没有症状的。

癌症早期或者晚期,治疗效果差别大吗?可以说是天差地别,宫颈癌从早期到晚期分为 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,5年生存率从 0 期的 93%降低到Ⅳ期的 15%,可见早发现宫颈癌是治愈宫颈癌的关键。

那么怎样才能早发现宫颈癌呢?这里面也有一段有趣的历史。

从席勒检测到 TCT

最早进行这类尝试的就是前面提到的沃尔特·席勒。他是一个出生在奥地利的犹太人,从小受过良好的教育,1912 年毕业于维也纳大学,作为一名军医参与过第一次巴尔干战争、第一次世界大战,大战中研究细菌学与病理学。战后,在维也纳第二军队医院就职,期间发明了以他名字命名的检测方法。

席勒运企图用病理学办法找出那些早期宫颈癌患者。这些患者的宫颈在肉眼看来与正常人没什么区别。他用复方碘溶液涂抹宫颈,正常细胞因为含有糖原就会摄取碘,染成深棕色,同时如果发生癌变的细胞因为不含有糖原就不会摄取碘,表现为无法染色。但这个方法有一个硬伤,就是炎症、溃疡、角化的细胞也不会摄取碘,表现跟癌细胞一样,而实际上它们并没有癌变。因此席勒检测并没作为一种癌症筛查方法推广。

1928 年才有了变化。希腊细胞学家乔治·巴帕尼可拉(George Papanicolaou)发现通过毛刷,经过撑开的阴道去刷一下宫颈,将刷下来的细胞涂在玻璃片上,通过显微镜检查这些细胞,可以筛查宫颈癌。这项突破性进展直接促使巴氏涂片检查的出现。该检查能发现异常的宫颈细胞,并且能在它们癌变前就予以根除。

宫颈癌并非一夜之间发生的,它有一个由轻到重、由良性到恶性的发展变化过程。这个良性病变的过渡阶段,我们叫它为“宫颈上皮内瘤变”(CIN)。值得注意的是,它不是癌症,而是一种癌前病变。宫颈癌筛查就是为了发现早期宫颈癌与“宫颈上皮内瘤变”。

到了 21 世纪,科学家们改进了巴氏涂片,演化出“液相薄层细胞检测”(TCT)。2008 年英国卫生部门将原先的巴氏涂片替换为 TCT。巴氏试验将毛刷上的细胞涂在玻璃片上,TCT将之改为毛刷浸在充满保存液的瓶子里洗下细胞,用机器来自动化筛选细胞,排除血液细胞、炎性细胞和宫颈的黏膜细胞,最后自动制成玻璃片,供病理科医生在显微镜下观察、诊断。这个方法的效率、准确性远远高于原先的巴氏涂片。

巴氏涂片被公认为癌症领域的里程碑事件,亿万女性因为巴氏试验而免遭宫颈癌的伤害,发明巴氏涂片的巴帕尼克拉完全有资格获得诺贝尔医学奖。但是提名一直被委员会否决,原因是罗马尼亚的科学家在 1927 年发明了另外一种宫颈癌筛查方法,他们的工作成果没有“诚实地”被巴帕尼克拉的论文引用。后来调查发现,巴帕尼克拉可能真的不知道罗马尼亚科学家的工作,而且两种宫颈癌筛查方法在设计上并不相同,两位都可以获得诺贝尔奖。

具体方法

现在,宫颈癌筛查应该怎么做呢?

1.21 到 30 岁的女性,至少每3年单独查1次宫颈液相薄层细胞检测(TCT)。如果液相薄层细胞检测发现异常,需要检测HPV。再根据结果更改筛查方案,具体咨询妇科医生。

2.31 到 65 岁的女性,至少每 3 年查 1 次液相薄层细胞检测(TCT),或者至少每5年查 1 次液相薄层细胞检测(TCT)+ HPV检测。如果液相薄层细胞检测(TCT)发现异常,需要检测 HPV,再根据两项检查结果确定新的筛查方案,具体需要咨询妇科医生。

3.65 岁以上的妇女可以停止筛查,但前提是:前 10 年没有中断规律筛查,前 20年宫颈液相薄层细胞检测(TCT)都没有发现异常。