第四节 肝肾综合征
肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是慢性肝病患者出现进展型肝衰竭和门脉高压时，以肾功能损伤、肾血流灌注减少和内源性血管活性异常为特征的一种综合征。HRS的发病机制主要包括外周动脉血管扩张假说、心功能不全假说、肝肾直接相关假说、二次打击学说等，肾功能下降属功能性。目前发病机制主要集中在肾血管收缩和体循环舒张调节机制上，全身内脏扩血管物质活性超过缩血管物质的活性，从而导致动脉低血压/肾脏灌流不良，而肾脏局部释放的缩血管物质的活性超过了扩血管物质的活性。近有学者提出“肝硬化患者急性肾损害（acute kidney injury，AKI）”的概念，并把HRS归类其中，意在强化对肝病患者肾功能损害的认识。2015年国际腹水俱乐部达成“肝硬化患者AKI的诊断与管理”专家共识，提出对Ⅰ型HRS的诊断标准修订。
【诊断与分型】
2009年AASLD指南和2010年EASL指南基本上采用了国际腹水俱乐部2001年提出的HRS的诊断标准：①肝硬化合并腹水；②血清肌酐>133μmol/L（1.5mg/dl）；③至少停用利尿剂2天并经白蛋白扩容后血肌酐值没有改善（推荐白蛋白输注剂量为1g/kg，最高可达100g/d，血肌酐改善应≤133μmol/L）。
临床上可分为Ⅰ型和Ⅱ型。
肾功能急剧恶化为其主要临床特征，其标准为2周内SCr超过原水平2倍至>221μmol/L（2.5mg/L），或CCr下降超过>50%至CCr<20ml/min。2015年国际腹水俱乐部专家共识提出修订意见，即：不严格限定SCr 2.5mg/L的上限标准，符合HRS的其他诊断标准、肾功能损伤进展迅速即可考虑作出此型的诊断。
Ⅰ型HRS预后险恶，2周内病死率可高达80%。若肝功能得以恢复，肾功能则也可能自发恢复。此型常见于急性肝衰竭或酒精性肝炎患者及肝硬化基础上的急性失代偿患者。这些患者常伴有显著的凝血功能障碍和高胆红素血症。死亡原因多由于肝衰竭合并肾衰竭或肝衰竭合并内脏出血所致。
肾衰竭呈相对缓慢，即肾功能恶化过程可超过数月。此型最主要的问题是顽固性严重的腹水，且对利尿剂的反应差或无反应。尽管Ⅱ型HRS患者平均存活时间长于Ⅰ型患者，但预后仍十分险恶。
【鉴别诊断】
注意排除各种休克状态所导致的少尿和无尿。若是休克，患者有休克的原发病因，有低血压状态，休克纠正后，尿量恢复正常。
注意患者近期是否使用肾毒性药物，比如氨基苷类抗菌药；注意是否有重金属中毒。
注意排除原有的肾脏疾病，患者尿蛋白>500mg/d，尿红细胞>50个/高视野和（或）异常肾脏超声检查提示肾实质性损害。
【治疗】
（1）低蛋白、高糖和高热量饮食，以降低血氨、减轻氮质血症，并使机体组织蛋白分解降至最低限度。肝性脑病患者应严格限制蛋白摄入。给予泻剂、清洁灌肠以清洁肠道内含氮物质。
（2）积极治疗肝脏原发病及并发症，如上消化道出血，肝性脑病，维持水、电解质酸碱平衡。
（3）减轻继发性肝损害，积极控制感染，避免使用损伤肝脏和肾脏的药物。
除限盐外，可适量给予利尿剂，但应避免过度利尿。对于肝硬化合并大量腹水，适度腹腔穿刺放液可减轻腹内压、肾静脉压力和暂时改善肾血流动力学。但应注意，大量放腹水，特别是不补充白蛋白或血浆扩容，可诱发或加重肾衰。
一般认为，HRS的血流动力学属低排高阻型（心输出量及血容量减低，外周末梢血管阻力增加）或有过度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量减少因素时，可试用扩容治疗。扩容后可暂时改善肾功能，增加尿量。扩容一般可用白蛋白、血浆、全血或腹水浓缩回输等。严重少尿者液体入量应限制于500～1000ml内，过度扩容可引起肺水肿和曲张的静脉破裂出血，故行扩容治疗时应严密观察。
迄今所用的药物可分为三大类：血管加压素类似物—特利加压素和鸟氨酸加压素、α-肾上腺素受体激动剂和生长抑素及其类似物。其基本原理是使内脏过度舒张的动脉血管床收缩，从而改善循环功能，并进一步抑制内源性缩血管系统活性，最终达到增加肾血流量和增加肾灌注的目的。
（1）血管加压素类似物：特利加压素是一种人工合成的血管加压素类似物，它在体内缓慢地被酶裂解并释放出血管加压素，具有较天然的血管加压素更长的生物半衰期，静脉应用此药可每4～6小时给0.5～2.0mg，持续使用至血肌酐下降至133μmol/L以下或最长维持15天左右，治疗有效的患者一般在使用12～24小时尿量增加，数天后GFR增加。对特利加压素不敏感的因素包括高龄、重度肝衰及未联合使用白蛋白。目前该药与白蛋白联合应用已成为目前对HRS的一线治疗方案。因其不仅能收缩内脏血管，同时能收缩冠脉血管和外周血管，可能引起心肌梗死、心律失常、肠缺血和外周组织缺血，故应用时应注意不良反应的发生。
鸟氨酸加压素虽然有效，但可引起约1/3患者发生内脏缺血，临床上基本不用。
（2）α-肾上腺受体激动剂（去甲肾上腺素和米多君）价廉、更易获得，且与特利加压素同样有效，因此可成为特利加压素之外的很好选择。单独口服米多君仅轻度改善2型HRS全身血流动力学，不改善肾功能；与生长抑素或其类似物及白蛋白合用，对控制难治性腹水及改善肾功能均有明显疗效。
（3）生长抑素及其类似物：生长抑素通过减轻内毒素血症，抑制胰高血糖素、一氧化氮等作用来扩张肾动脉，提高肾灌注压。奥曲肽应用临床实践更久，但疗效较生长抑素差，临床研究显示单用奥曲肽对肾功能的改善无作用，但与米多君和白蛋白联合使用效果较好，可有效降低病死率。
该方法是经颈静脉插入连结门静脉和肝静脉的肝内支架，其目的是降低门脉压力。在Ⅰ型HRS，TIPS可改善循环功能和减少血管收缩系统的活性。这些作用使60%患者缓慢、温和至显著地增加肾脏灌注、GFR和减低血肌酐水平。Ⅰ型HRS患者TIPS治疗后，平均生存时间为2～4个月，有较明显延长。当与缩血管药物联合应用，可改善肾功能及延长平均生存期。TIPS可能导致不可逆的肝衰或者慢性肝性脑病。严重的心肺功能不全和肝性脑病、Child-Pugh评分大于12分的HRS不适用。
HRS患者体内通常存在体内凝血因子异常，内环境紊乱和代谢产物积聚。血液净化可以清除体内毒素，维持内环境稳态，使严重的水钠潴留、电解质紊乱及体内的血肌酐得到迅速的改善。根据患者的不同情况可选择血液透析和（或）分子循环再吸附系统（MARS）等血液净化技术。
肝移植可以同时治愈肝病和与之相关的肾衰，随着肝移植手术日趋成熟，肝移植成为有适应证的肝硬化并发HRS患者最佳的选择性治疗方法。对HRS患者而言，肝移植最常见的禁忌证有高龄、酒精中毒以及感染。肝移植前接受缩血管药物联合白蛋白治疗的HRS患者，复发率和死亡率明显降低。
【预防】
鉴于严重肝病是HRS的发病基础，肝功能改善是HRS恢复的前提，故针对肝病及其并发症的治疗、改善肝脏功能是必要的。HRS目前尚无有效的治疗，病死率高，一旦发生HRS后，除肝移植外，其他治疗措施效果均不理想。在某些情况下，HRS是可以预防的。
（1）积极治疗原发病。
（2）密切监测肾功能：密切观察患者血压及尿量，定期监测尿钠浓度、血尿素氮及血肌酐，早期发现问题。
（3）扩张血容量和维持电解质平衡：有效循环血流量不足是HRS的始动因素，及时补充血浆、白蛋白等，防止任何原因导致的有效循环血流量不足都对HRS的预防起着积极的作用。避免大量放腹水和过度利尿。
（4）避免使用或慎用肾毒药物，如庆大霉素、新霉素和非甾体类消炎药。
（5）防治消化道出血、预防和控制细菌感染。
（汪明明 吴谙诏）
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