第六节 造影剂分类与并发症的预防与处理
随着腔内介入和影像医学的发展，造影剂在诊断和治疗方面的应用逐年增加。20世纪50年代三碘苯环问世，作为第一代碘造影剂，其高渗透的特性大大增加了造影剂的毒副作用；自70年代以来非离子型造影剂开发并应用于临床实践，造影剂成分得到不断改进。其相关并发症也受到广泛关注。临床医师掌握造影剂的分类、适应证及并发症至关重要。
一、碘造影分类
目前血管系统常用造影剂为水溶性碘造影剂，为三碘苯环衍生物。碘原子量大，与苯环结合后结构稳定，显影效果好。经血管注入后通过90%以上经肾脏排泄，碘造影剂根据不同性质可分为以下几种：离子型与非离子型造影剂；高渗、次高渗和等渗造影剂；单体与二聚体造影剂。中华医学会放射学分会最新对比剂指南中将既往低渗造影剂修订为次高渗造影剂以强调其渗透压低于高渗造影剂而高于血浆渗透压。常用造影剂分类见表4-6-1。
二、碘造影剂相关并发症
①轻度：恶心、呕吐、咳嗽、喷嚏、荨麻疹、发热、出汗、皮肤发红及颜面潮红、寒战等；②中度：轻度血压下降以及合并心动过速、痉挛性咳嗽、喘息、血管神经性水肿、严重呕吐；③重度：严重喉头水肿导致呼吸困难、晕厥、癫痫、肺水肿、严重心律失常，休克、心跳呼吸骤停，甚至死亡。多数不良反应划分为轻度，具有自限性，除严密观测外不需要特殊处理。由于等渗及次高渗造影剂的广泛应用，恶心呕吐的发生率已大大减少。中度不良反应不会立刻致命，但需及时恰当的处理避免进一步发展恶化。严重并发症发生率低，为0.004%～0.04%，一旦发生则严重威胁生命。
急性造影剂反应发生在造影剂使用1小时内，多数造影剂并发症发生在注射后的5～15分钟内，通常要求患者在应用造影剂后观察30分钟以上方可离院；迟发性反应发生在1小时至7天内，发生率在0.4%～18%，除造影剂相关肾病，迟发型反应大部分表现为皮肤风疹、瘙痒、恶心呕吐及类感冒症状，发生率在0.5%～9%。
①剂量相关反应与剂量有明确关系，包括造影剂肾病、血管迷走神经性晕厥、心律失常等。②特异性反应包括荨麻疹、水肿等过敏性反应。特异性反应在首次使用造影剂时即可发生，无剂量相关效应，因此碘试验对此无参考价值。
碘造影剂使用后的并发症的发生与造影剂本身的理化性质、给药方式、患者机体状态相关。
①离子型造影剂：在水溶液中可解离为大量带电荷的阴阳离子，扰乱人体电离环境及电解质平衡，与钙离子、血浆蛋白结合率高。非离子型造影剂进入人体后可继续以分子状态存在，由于不带电荷对正常人体生理过程干扰小；②渗透压：渗透压越高，对血管及细胞影响越大；③黏稠度：注入造影剂后，血液-造影剂混合物黏稠度增加将造成微循环损伤。
可能是与造影剂促进细胞释放组胺、缓激肽；抗原抗体反应；激活补体系统等相关。特异性反应与造影剂的种类、剂量无关。
高浓度、大剂量造影剂以及注入速度过快都将增加并发症发生的机会。
高危人群包括既往造影剂过敏史、哮喘及药物食物过敏史、甲亢、严重心血管疾病、肝肾功能不全、糖尿病、脱水、晚期肿瘤患者、高龄患者及新生儿等。过度紧张焦虑等负性心理可能引发心悸、气促、头晕、呼吸困难等症状。
CIN是血管造影及介入治疗后最重要的并发症之一。大剂量造影剂的应用可使CIN发生率明显增高。CIN确切的病理生理机制目前尚不明确。目前研究认为发病与以下几个方面相关。①血管扩张因子（NO、前列腺素）减少以及血管收缩因子（腺苷、内皮素等）增加导致髓质缺氧缺血引起肾小管坏死；②造影剂直接毒性作用可激活细胞因子介导的炎症反应和氧化应激作用，加速细胞的凋亡。CIN是院内获得性急性肾功能损伤（acute kidney injury，AKI）的第三位病因，显著增加患者死亡率、并延长住院时间和增加医疗花费，近年来受到越来越多临床医师的关注。
CIN与其他原因引起的AKI不同，其肾功能损伤的时间是确切的。CIN的诊断标准为应用造影剂后48～72小时内发生的AKI：①血清肌酐水平升高0.5mg／dl（44.2μmol／L）；②或血清肌酐较基线水平升高≥25%；③同时排除了其他肾损伤的因素。表4-6-2为CIN分级，Hargia等通过前瞻性分析认为CIN2级对患者冠脉介入术后6个月不良事件的发生率及死亡率有负面影响。
现有数据表明，在肾功能正常的患者中，CIN发生率在2%左右；但对于一些高危人群，如合并糖尿病、慢性肾功能损害、高龄及有充血性心衰病史的患者，发生率将上升至20%～30%。由于轻度CIN有时症状并不明显，常被临床医师所忽视，目前报道的CIN发病率可能并不准确。此外，通过血清肌酐检测肾功能并不能及时准确反映肾功能的变化情况，特别是对老年患者而言。随着慢性肾脏疾病、糖尿病发病率的增高以及越来越多依赖于造影剂的诊断治疗技术的开展应用，预计未来CIN发病率还将继续上升。
目前关于CIN的研究表明，慢性肾功能不全是CIN发病的首要危险因素。其他危险因素包括糖尿病、心功能不全、高龄、低血压、贫血、急性心肌梗死等。Mehran等采用危险因素积分预测发生CIN的几率：评分＜6分者有7.5%的可能性发生CIN；6～10分者危险度为14%；11～16分者为26%；而超过16分者危险度为75%（表4-6-3）。
目前CIN的最佳治疗方案尚不明确，因此，在使用造影剂之前充分评估CIN的风险，预防CIN的发生尤为重要。①掌握造影适应证及对比剂剂量使用：造影剂的剂量、渗透压和黏滞度可影响CIN的发生。对于合并有CIN高危因素的患者尽量避免造影，选用一些替代性治疗。在使用造影剂之前应详细评估CIN的风险。短时间内重复造影可能明显增加CIN发生的风险。推荐两次造影剂使用间隔最好≥14天。Brown等通过以下公式计算造影剂使用的安全上限：造影剂量（ml）=5×体重（kg）／［88.4×SCr（μmol／L）］，根据他们的结论使用造影剂量超过安全上限则发生CIN及需要透析的几率更高。合并慢性肾功能不全的患者使用次高渗和等渗造影剂较高渗造影剂CIN的发病率明显降低，而次高渗和等渗对比剂在CIN的发生率上是否有差异需要更多的实验来证实。②避免使用利尿剂和肾毒性药物：同时使用利尿剂或具备肾脏毒性的药物可能增加CIN的发病率。如血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体抗炎药、磺胺类药、氨基糖苷类、细胞毒性药物（环磷酰胺、氮芥等）等均可增加造影剂剂所致肾脏损害。③水化治疗：目前其他药物预防CIN均无权威证据支持，而水化治疗则是被广泛接受的预防CIN的有效的方法之一，水化能够稀释造影剂浓度，抑制肾素血管紧张素系统，减少血管收缩因子如内皮素等的分泌，下调肾球管反馈，预防肾小管阻塞和活性氧产生。此外，由于水化治疗价格便宜，易于实施，因此临床上广泛使用。近期临床研究推荐使用生理盐水或低渗盐水（0.45%NaCl）在术前3～12小时以及术后6～24小时内持续静滴，速率为1.0～1.5ml／（kg·h），保证尿流率大于150ml／h以减少CIN发生几率。口服补液可与静脉补液结合进行，但要注意慢性肾功能不全及左心衰患者可能发生容量超负荷问题。④碱化尿液：碳酸氢钠通过减少自由基的生成以预防CIN的发生。碳酸氢钠的预防作用在大部分临床研究均得到证实，但少数研究则显示碳酸氢钠对预防CIN并无益处。因此其在预防CIN的作用仍有待大宗前瞻性临床研究加以证实。使用碳酸氢钠应根据个体情况而定。⑤其他药物治疗：目前尚无任何一种药物经权威验证可减少CIN的发生几率。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、维生素C等理论上可以抗氧化应激损伤。NAC还可以提高NO的生物活性，有强大的扩张血管的作用，增加NO合酶的表达，因而改善血流。但目前抗氧化剂临床上应用存在诸多争议，临床研究结果存在矛盾，不作为标准用药，仍需要未来大型临床研究进一步证实其作用。HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类降脂药）：其疗效可能与他汀类的剂量和服用时间有关。有荟萃分析显示应用造影剂前服用他汀类药物7天以上可以减少CIN发生。钙通道阻滞剂（calciumchannel blockers，CCB）、多巴胺受体激动剂非诺多泮、前列腺素E1等药物可以舒张肾脏血管，增加肾脏血流，但有关药物预防CIN的临床研究仍难以证实其确切疗效。⑥血液透析和血液滤过治疗：术后及时血液透析可以及时有效地清除循环中的造影剂。Lee等证实该方法具有预防CIN的作用，但其他研究认为术后即刻血透治疗对存在慢性肾功能不全的患者并无益处。机体的血流动力学受到影响反而可能增加CIN发生的危险性。Marenzi等证实，术后24小时连续性静脉血液滤过对合并慢性肾功能不全的高危患者有益，能显著发生CIN的死亡风险并改善远期预后。
CIN是一种急性肾损伤，大多数患者的血肌酐可自行恢复，仅有小部分患者持续存在肾功能异常或需要维持性血液透析治疗。为降低CIN的发生率，有必要造影前对患者的危险因素进行正确的评估，并尽可能去除可逆性危险因素。对于合并有高危因素的患者要积极做好预防，水化治疗是预防CIN有效的方法之一，药物预防仍需更多的临床试验来证明。
在预防方面，首先注重术前评估，有无存在高危因素。使用非离子型、次高渗或等渗造影剂，建立抢救应急器械、药物及通道等。表现为轻度不良反应的患者通常不需要特殊处理，予以支持治疗即可。对于中重度不良反应，则需要应用抗组胺药物、肾上腺素等药物。发生气道痉挛、喉头水肿等情况及时予以面罩吸氧、β2受体激动剂兴奋呼吸。出现低血压、循环系统变化时予以抬高双下肢、吸氧、扩容处理，如无效则根据情况使用肾上腺素、阿托品等药物。具体处理措施可参照《碘对比剂使用指南》中的说明，在此不做详细展开。