第一篇　心律失常的基础研究

1　心脏钙调控异常

心肌细胞钙信号是电-收缩偶联的关键因素，受多种蛋白激酶的调节。近年来，发现钙动力学紊乱会导致异位起搏、传导阻滞、折返等诸多心律失常，其中包括恶性心律失常事件的发生，虽然发病率低，但猝死率高。本文简述钙调控异常与心律失常的关系，为心律失常的机制探索和治疗提供借鉴。

一、心肌细胞钙转运过程与钙调控途径

（一）心肌细胞钙转运过程

Ca2+参与心肌细胞电活动、机械收缩、能量代谢等多种生理过程。正常情况下，胞内钙离子受细胞膜、肌质网上多种钙转运蛋白的调控，进而参与心脏的生理病理过程。其基本过程为：①工作心肌细胞动作电位的2相平台期和起搏细胞的0相均由L型Ca2+电流（L-type Ca2+ current，ICa-L）完成；②来自ICa-L的Ca2+内流激活位于肌质网（sarcoplasmic reticulum，SR）上2型兰尼碱受体通道（ryanodine receptor，RYR2），导致钙诱导钙释放（calcium induced calcium release，CICR）；③进入到细胞质中的Ca2+约30%经Na+/Ca2+交换体（Na+/Ca2+ exchanger，NCX）排出胞外，近70%经由肌质网钙泵（sarcoplasmic retic ulum calcium pump，SERCA2a）重摄取入肌质网。

（二）钙转运通道大分子复合物与功能

各种钙转运通道由孔道蛋白和多种辅助亚基组成，亚基调节钙转运通道的Ca2+通量。目前，研究最为广泛的是RYR2大分子复合物，RYR2亚基与互作蛋白结合，直接调节RYR2通道的空间构型与功能活动，互作蛋白包括FK506结合蛋白（FKBP）、储钙蛋白2（calsequestrin2，CASQ2）、连接蛋白（Junctin，JCTN）、三联体（triadin，TRDN）、钙调蛋白（calmodulin，CaM）等。其中RYR2与CASQ2、JCTN、TRDN共同组成钙释放单元（calcium release units，CRUs），是参与SR钙释放的主要四聚体结构。TRDN敲除鼠的心室细胞交界处SR的CRUs和T管的L型钙通道相互分离，导致SR Ca2+释放对ICa-L负反馈作用减弱，导致ICa-L持续增大引起SR Ca2+释放事件频发。CASQ2作为SR游离Ca2+的结合蛋白，具有控制SR钙负荷及稳定RYR2通道的作用，CASQ2表达减少导致SR钙负荷降低及SR钙释放频率增加，另外CASQ2过表达增加会降低火花发生率并可能终止SR钙释放水平。TRDN和JCTN都作为CASQ锚定蛋白，CASQ结合其的带电区域，从而直接或间接调节RYR2的活性。

CaM直接嵌合于RYR2通道上，使RYR2通道受胞质内游离钙浓度的抑制性门控调节。当胞质钙浓度升高时，钙离子与CaM的结合减少了RYR2开放频率。相反，突变的CaM与RYR2结合异常或对游离Ca2+亲和力异常，导致RYR2通道开放时间延长。

FK506结合蛋白（FKBP）分为12-kDa和12.6-kDa的FKBP（FKBP12和FKBP12.6），在心脏型RYR（RYR2）中，FKBP12.6与各个RYR2同源四聚体紧密结合，具有稳定RYR2通道的闭合构象。敲除FKBP12.6增加了RYR2单通道的开放概率和平均开放时间，并且增加了RYR2对胞内游离Ca2+或咖啡因的敏感性。FK506参与FKBP12.6与RYR通道的解离。在冠状动脉平滑肌细胞中FKBP12.6的抗体可抑制由FK506诱导的RYR激活。蛋白激酶A（PKA）磷酸化参与了FKBP12.6与RYR2通道的解离，激活RYR2通道开放。FKBP12.6过表达不仅改善了突变RYR2的功能，并抑制CaMKⅡ通路，进而改善胞内Ca2+活动异常及心脏肥大基因的激活（图1-1-1）。

（三）细胞内钙调控途径

多种蛋白激酶影响RYR2大分子复合物翻译后修饰以及磷酸化水平，包括CaMKⅡ、PKA、PP1和PP2A（蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A）等。另外，RYR2通道也受氧化修饰调节。

1.AC1-cAMP-PKA通路

cAMP介导的PKA磷酸化调控钙循环周期，其决定泵入SR Ca2+含量、ICa-L通道对Ca2+内流量及RYR2 Ca2+释放量等。蛋白激酶A（PKA）磷酸化多种钙调蛋白，如RYR2、L型钙通道、受磷蛋白（phospholamban，PLN）等。RYR2蛋白有多个PKA结合位点（S2030，S2808，S2809等），PKA磷酸化RYR2引起通道开放。PKA对SERCA无直接作用，但通过磷酸化PLB蛋白16位丝氨酸，促使PLB与SERCA解离，来促进SERCA钙回收。Maltsev等发现，PKA激动剂能有效地加速钙震荡达到加快心率的作用，表现为胞外钙内流增加、SR钙填充速率加快、SR钙释放频率加快等，进而加快动作电位速率；而PKA抑制剂则明显的抑制了该作用。另外，PKA介导RYR2长期超磷酸化可导致FKBP12.6部分缺失，造成RYR2通道关闭不全，引起Ca2+渗漏，进而促进心律失常的发生。

2.Ca2+/CaM-CaMKⅡ通路

Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ（Calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CAMKⅡ）是引起心脏电生理重构的关键因子。在多种心脏疾病，如缺血缺氧、心肌梗死、心肌肥厚、心衰、持续性房颤等，CAMKⅡ的磷酸化水平异常提高。CaMKⅡ磷酸化能激活LTCC、增加RYR2的敏感性和开放频率、解除PLN对SERCA的抑制，这些作用共同导致自发钙释放（spontaneous calcium release，SCR）的异常增加。动物模型证实CaMKⅡδ的过表达是压力超负荷心肌重塑和Ca2+平衡紊乱的关键因素。CaMKⅡδ过表达将诱导心肌增厚，CaMKⅡδC敲入鼠的心脏易转变为扩张性心肌病且表现出频繁的SR钙漏。近年发现，Ox-CaMKⅡ作为另一种CaMKⅡ的活化状态，参与了心肌细胞重塑与钙稳态的紊乱。通过活性氧（ROS）直接氧化CaMKⅡ活性调节结构域中成对甲硫氨酸残基产生Ox-CaMKⅡ。因此，对ROS靶向清除或CaMKⅡ抑制，可以减少舒张期经SR的钙漏，稳定钙动力学，减少心脏不良事件的发生。

3.Ca2+/CaM-CaN通路

钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaN）是一种依赖于Ca2+/CaM的蛋白磷酸酶，由于它结合CaM并且在动物神经元中大量存在，所以将其命名为钙调神经磷酸酶。CaN酶活性的发挥需要钙离子的参与，CaN由两个亚基CnA和CnB组成，CnB亚基是Ca2+结合亚基，拥有游离Ca2+结合位点和CaM结合位点。CnA具有酶活性，本身还受抑制结构域调节。CnB和Ca2+/CaM形成复合物时，抑制结构域构改变，CaN表现出酶活性。CaN活化导致NFAT磷酸化，促进其迁移到核中并且增加与DNA的亲和力，以促进肥大基因表达及参与离子通道表达调控，引起结构性心脏病心律失常的发生。现已明确CaN通路激活将改变LTCC蛋白表达，并通过去磷酸化负性调节LTCC活性，但是其调节LTCC功能的机制目前还不明确。研究表明，CaN调节LTCC活性可能并非直接效应，而是通过干扰PP2A与LTCC α11.2亚基的结合，拮抗PP2A依赖性通道去磷酸化引起LTCC开放。目前尚无直接证据证明CaN对LTCC基因转录作用，但已发现在人和大鼠心脏α11.2启动子区域中存在NFAT结合应答元件，CaNFNAT信号可能通过结合启动子影响α11.2表达（图1-1-2）。

二、钙调控异常与心律失常

心律失常的基本机制：

局灶电活动和传导障碍。局灶电活动由于增强心肌细胞的自律性和触发活动。健康心肌不具有自律性，但多种心脏疾病可以导致膜电位升高导致去极化发生。去极化的两种表现形式：早期后除极（EAD）（对应于复极化2期和3期）和延迟后除极（DAD）（对应于完全复极后）。

（一）钙调控异常与触发活动

目前，EAD发生阈值明显降低，多发生在局灶性炎症心肌细胞，心力衰竭的心室细胞和长QT综合征的心肌细胞。但EADs与AP时程过度延长不完全有关，ICa-L失活缓慢导致大量的Ca2+进入心肌细胞，引起去极化并延长AP时程。ICa-L缓慢失活降低了自发性SR钙释放的阈值，导致胞质内Ca2+水平增高，这有利于激活INCX，从而驱动EAD的发生。然而，AP持续时间缩短也可在3期发生EAD。若复极3期细胞内Ca2+浓度仍然很高并且膜电位低于NCX的平衡电位，可激活INCX导致膜去极化，而与ICa-L关系不大。复极3期EAD通常在室性心动过速（VT），室颤（VF）和房颤（AF）后发生，其易于重新触发电活动并在折返通路中不断产生电兴奋信号。

DAD通常发生在舒张期细胞内Ca2+超载的情况下，通过激活NCX通道，产生内向INCX电流引起。其他Ca2+敏感电流——钙激活的氯电流（Ca2+-activated Cl-currents，ICl-Ca）与内向INCX电流，共同形成瞬时内向电流（transient inward current，ITi），引发DAD，构成心律失常的基础。正常舒张期低钙环境中，ICl-Ca为外向电流，与内向整流钾电流（IK1）共同维持静息膜电位。IK1电流决定DAD的幅度，当IK1电流较低时，INCX将生产更大幅度的DAD，反之，当IK1电流较高时，相同大小INCX无法产生大幅度的DAD。当DAD达到INa电流的激发阈值，产生自发AP。DAD介导的触发活动出现于儿茶酚胺多形性室性心动过速（CPVT），心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）等。由于Ca2+释放的随机性和异质性，产生阈上DAD和阈下DAD，其中阈上DAD可触发动作电位，其导致过早的心室收缩或局灶性心律失常；而阈下DAD引起单向传导阻滞，导致心脏不同区域的除极模式出现差异，增加传导变异性，促进折返的发生。

（二）钙调控异常与折返激动

折返是心律失常的维持机制，异常的电信号在折返旁路中循环，将不断激发新的动作电位下传。已知，折返的发生需要改变传导组织的特性，包括传导速度（conduction velocity，CV）低下和有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短。传导速度很大程度上取决于INa大小及分布，细胞间隙连接蛋白和细胞外基质。报道指出，胞内SR Ca2+信号参与折返的形成，通过以下两种机制：促进心肌组织兴奋性的分散及不应期的分散。例如，SR钙漏引发阈下DAD可能通过升高静息膜电位及增加Na+通道失活并引起传导减慢和阻滞，导致心肌组织兴奋性分散。若多个阈下DAD同步下传将在传导阻滞区域旁触发新的异搏点，成为新的心律失常的基础。Ca2+活动诱发DAD除极活动，其引起空间不一致的动作电位时程，从而提高不应期的分散度引起折返的可能性。Ca2+产生EAD也参与引发触发活动及形成折返基质。另外，钙超载引起结构重塑，特别是钙超载引起心肌纤维化，引起传导速率低下，心内膜与心外膜间跨室壁复极离散度增加，有利于恶性心律失常发生（图1-1-3）。

三、钙调控异常与心律失常类型

钙调控异常与室性、房性、窦性心律失常有关。例如心房颤动，病态窦房结综合征，心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭诱发室性心律失常。同时发现钙调控异常也参与了多种先天性心律失常，如CPVT、短QT综合征、长QT综合征8型/Timothy综合征和Brugada综合征等。

（一）钙紊乱与室性心律失常

缺血再灌注、心力衰竭、心肌肥厚、心肌炎、败血症等均是室性心律失常发生的危险因素。心室炎性浸润是缺血再灌注、心肌炎、败血症的共同特征，导致心肌细胞内氧化应激、细胞损伤和内环境改变。目前，发现炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平升高影响了心室肌细胞Ca2+活动，引发炎性浸润的心室肌细胞自发Ca2+释放，以及通过NCX的Ca2+排出增加，引起相关室性心律失常。缺血再灌注早期即出现SR Ca2+泄漏并促进室性心律失常的发作，CaMKⅡ通路激活以及FKBP12.6表达减少参与了缺血再灌注心室肌细胞的RYR2通道钙释放的不稳定。心力衰竭定义为心脏结构或功能异常导致心排血量无法满足人体代谢需求。在心力衰竭期间Ca2+循环的病理表现：降低SR Ca2+负荷及钙释放的幅度，导致心室收缩力下降；但是增加自发Ca2+释放的可能性，所以心衰的心室肌细胞具有心律失常倾向，大大增加了心衰期间心脏性猝死的发生率。

Lou等证实自发性钙释放是自发动作电位的产生基础，通过电压/钙光学映射的方法观察到舒张期钙释放先于动作电位的出现，通过药物消除钙释放则抑制自发动作电位。目前证据显示，异常的Ca2+信号是心脏触发活动形成的原因。但是异常的Ca2+信号是否是室性心律失常的维持原因还不清楚。正常兔离体心脏灌注起搏，发现高频刺激下，心室SR Ca2+释放交替变化不引起舒张期Ca2+负荷的升高以及空间不一致性电活动，心室高频起搏依赖于APD和CV的异常。该结果表明，虽然RYR2相关钙振荡参与了室性心律失常的发生，但是其无法长期维持室性心律失常，后期心律失常的维持可能与钙介导的电重构有关。

线粒体钙缓冲具有调节细胞内钙循环的作用。线粒体钙单向转运体（mitochondrial calcium uniporter，MCU）和线粒体通透性转换孔道（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是线粒体上钙转运蛋白。生理条件下，通道开放频率低，只有约1%的胞质游离Ca2+被线粒体摄取。但是研究发现，心脏疾病中伴随着氧化磷酸化水平的增加、ROS的大量产生、通道磷酸化水平升高，引起线粒体Ca2+超负荷、线粒体钙缓冲能力受损、能量产生障碍，引起心肌细胞内钙超载，进一步加剧钙诱导的心律失常。

（二）钙紊乱与心房颤动

Mark实验室与Dobre实验室分别发现过表达RYR2磷酸位点（S2808或S2814）引起舒张期SR钙漏诱发AF。然而，通过敲除RYR2磷酸位点及运用磷酸激酶抑制剂则阻止AF的发生，证实了自发钙释放事件构成持续性AF的基础。另外，舒张期持续SR钙漏使异位起搏一直保持高活性，将成为房颤持续存在的“驱动器”。

在房颤动物模型中发现，RYR2功能异常改变是SR钙漏发生的主要原因。RYR2功能异常表现为：其一，RYR2通道过磷酸化引起通道高敏感性，导致RYR2随机性开放增加；其二，RYR2负反馈调节能力下降，CaM介导的RYR2通道失活机制受损。RYR2功能异常打乱钙释放/摄取平衡，SR钙活动始终处于高活性状态。另外，LTCC的分子重构是房颤的因素之一。对兔急性房颤模型中心房肌钙通道的表达进行研究，发现房颤诱发兔心房肌LTCC的α1C、β1亚基表达下降，提示心房快速起搏时，ICa-L电流密度下降，由此引发的钙释放障碍，APD及ERP进行性缩短，心房传导离散度增加，从而有利于房颤的发生和维持。

（三）“钙钟”故障与病态窦房结综合征

窦房结细胞具有自律性，是由膜表面离子通道的激活和失活引起的“膜钟”与节律性肌质网钙释放引起的“钙钟”共同组成窦房结的起搏活动。膜电位的变化引发ICa-L的激活，触发RYR2释放大量Ca2+，激活内向型INCX，再次激活了ICa-L，最终形成新的动作电位。在这一过程中，Ca2+从SR的自动释放控制着自动除极的节律为“钙钟”的主要过程。“膜钟”和“钙钟”共同调控了窦房结起搏，但是有学者提出“钙钟”在起搏中发挥着更为重要的作用。Tatiana等发现，窦房结细胞4期自动去极的趋势主要发生在舒张后期，表现为舒张后期除极的幅度上升及除极时间缩短，而舒张早期除极趋势平缓。使用药物抑制RYR2钙释放后，舒张后期除极消失，但是不影响If电流及其他膜电流在舒张早期的作用，导致自发的动作电位减少了60%以上。另外，Joung等运用肾上腺素受体模型，发现“钙钟”相关性电流INCX在维持自发动作电位中起着更为关键的作用，If电流只是起到部分作用，支持“钙钟”在窦房结起搏中发挥更为重要的作用。

运用房颤-病窦模型，发现窦房结细胞中舒张期规则深大的钙释放变为凌乱细小的钙震荡，不足以产生自发动作电位。其原因可能是SR低钙负荷与RYR2、SERCA蛋白低表达等改变，引起了钙释放频率、幅度、持续时间缩短，这些都与自发动作电位的异常表现有关。虽然“钙钟”障碍与病窦还需要深入的研究，但是通过直接敲除钙释放通路RYR2和储钙蛋白2（CASQ2），观察到了窦房结功能不全的表现，这表明“钙钟”障碍与病窦存在着密不可分的联系。

（四）钙紊乱与先天性心律失常

1.儿茶酚胺敏感性室性心动过速

儿茶酚胺敏感的室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种严重的遗传性心律失常，情绪激动或运动可以引起致命的室速及室颤。

目前，CPVT的基因突变共分为5型，CPVT1-CPVT5，分别对应钙相关蛋白RYR2、CASQ2、TECRL、CaM、TRND基因的突变，其中编码RYR2和CASQ2的基因突变占到60%。RYR2与CASQ2，TRND的突变使钙释放单元（calcium release units，CRUs）的构象异常，导致SR Ca2+泄漏增加，交感神经活性增加加剧了SR Ca2+释放事件，进一步导致细胞内Ca2+负荷超载，激活舒张期INCX，导致DAD和触发室性心律失常。有报道称，FKBP12.6与RYR2结合异常是CPVT的SR Ca2+活动异常的潜在参与机制，同时FKBP12.6还参与调节PKA介导的磷酸化对RYR2 Ca2+释放的激动作用。在CPVT和HF中发现补充FKBP12.6直接结合RYR2和稳定其封闭的构象状态，有助于消除导致SR Ca2+泄漏现象。另外，由于CPVT基因突变存在于各种心肌组织中，故临床上CPVT患者合并存在多种心律失常，包括房速与房颤，窦房结功能低下等。

2.短QT综合征

短QT综合征（short QT syndrome，SQTs）是最后被发现和命名的一种异质性、遗传性心肌细胞离子通道病。以心电图QT间期异常缩短为主要特征，可致房性和室性快速心律失常以及心脏性猝死。SQTs共有6个亚型SQT1-6，目前已经报道SQT4、SQT5、SQT6型分别对应CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D基因的缺失，引起LTCC的数目减少或功能障碍，钙内流减少。分布在心肌细胞上的LCTT由离子通道蛋白α1亚基与调节亚基α2δ，β亚基组成。由CACNA1C基因编码α1亚基缺失，钙离子的跨膜转运通道结构异常；由CACNA2D基因编码α2δ亚基缺失，损伤钙通道失活和激活调节机制；由CACNB2基因编码β亚基缺失，主要减少ICa电流密度及单通道开放频率，还活化CaMKⅡ，导致钙超载。瞬时外向钾电流（Ito）作为1相、2相的主要复极离子流，同时Ito具有Ca2+依赖性，游离钙间接激活了Ito，钾外向电流的增大。内向电流与外向电流的失衡导致AP间期缩短，心电图表现为QT间期的缩短（QTc≤330ms）。由于Ito在心外膜的表达要高于心内膜，SQTs患者心外膜动作电位先于心内膜复极，使复极透壁离散度增加，易于2相折返引起的触发活动。

3.长QT综合征8型（LQT8）/Timothy综合征

长QT综合征（long QT syndrome，LQTs）在心电图上表现QT间期延长，易产生恶性室性心律失常，引起心脏骤停、心脏性猝死的一组离子通道病。其中，长QT综合征8型（LQT8），又称Timothy综合征，分子遗传学研究显示Timothy综合征是CACNA1C基因编码Cav1.2蛋白G406R位点突变。电生理研究表明，G406R突变的Cav1.2通道电压依赖性失活速率缓慢，同时引起通道开放和关闭状态的失平衡。运用LQT8转基因小鼠模型，显示突变的Cav1.2蛋白与AKAP150异常偶联，AKAP150功能上使通道亚基保持在稳定开放构象，更多的Ca2+内流导致细胞内Ca2+过载。进一步敲除AKAP150恢复了LQT8突变的Cav1.2门控失活效应，从而逆转EAD、DAD和尖端扭转等现象。

另外，对来自LQT8患者体细胞诱导产生的iPSC-CM研究，显示Cav1.2通道的失活延迟产生不规则电活动：钙内流增加、细胞内Ca2+瞬变异常、AP间期明显延长（是野生型对照组的3倍）。通过药物改善Cav1.2通道的失活不应期，能够恢复不规则的细胞内Ca2+瞬变，改善心律失常的发生。可见L型钙通道的功能恢复是LQT8一种治疗机制（图1-1-4）。

四、总结与展望

越来越多的研究表明，心肌细胞钙紊乱对先天性和获得性心律失常的发生有着举足轻重的作用。钙紊乱是心律失常的基础，钙调控异常通过影响离子通道状态、激活钙依赖性蛋白激酶、改变钙调蛋白转录表达、参与氧化应激等方面对心律失常的发生发展起作用。因此，深入研究钙调控异常机制，从如何预防并控制钙紊乱为突破点，将有助于今后心律失常的治疗方向。

（李泱　吴鸿琳）

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