一

一、Holt-Oram综合征 Holt-Oram syndrome，HOS（MIM：142900）※

【同义名】

心-手综合征、心房-指综合征、心肢综合征、心房-手指发育不良、家族性心脏上肢异常综合征、遗传性心血管-上肢畸形综合征。

【概述】

本征是一种患病率约1/10万人口，外显率高，表现度不一，主要累及心血管畸形和上肢骨骼畸形为二大主征，其遗传方式属AD为特征的一组临床综合征。

【溯源与发展】

1944年首次由Nicolas Stonon报道1例，1949年Oppenheimer报道3例，其后其他学者亦有报道，均未引起重视。至1960年Holt和Oram报道一家系4例，追溯家族史四代人中有9人患病，这些患者都为继发孔型房间隔缺损，合并拇指畸形，其拇指与其他手指处于同一平面，其末节指骨弯向尺侧，指出本征与AD遗传方式有关。1961年Mckusick等发现本征一个家系中心脏畸形为室间隔缺损，并明确指出本征的心脏畸形不只限于房间隔缺损，并将本征命名为Holt-Oram syndrome（HOS）。1979年Smin等通过大量HOS病例的研究提出，继发孔型房间隔缺损是HOS最普遍的心脏缺损，但不是唯一的心脏畸形，并可有其他心脏畸形。研究还发现，仅有肢体畸形的HOS不完全型父母双亲，其后代可以是HOS完全型。1970年Poznanski等对HOS研究提出腕骨的畸形比拇指畸形更具有特征性。1980年薛崇成在我国首次报道1例，嗣后陈远光、朱杰敏等都有个例报道。1982年刘晓程等通过自己的4例结合文献进行了综合描述：上肢的主要病变为前臂、腕及手的桡侧骨骼变异或缺如，拇指的病损是更具有特征性的表现，上肢畸形一般为双侧，但多为非对称性；他们还从胚胎发育学角度，提出发生变异的根据。国内曾有心-手综合征等多种命名，不仅造成文献上的混淆，有的不够确切，甚至是错误的。1984年张开滋等结合陆续发现的四家系21例，收集国内报道共55例，对照国外文献，进行了临床和细胞遗传学的研究，证明了HOS不属于染色体遗传学范畴；也基本同意刘晓程等的意见；又根据本征具有遗传性及临床上心血管和上肢受损的两大特征，建议命名为遗传性心血管-上肢畸形综合征，现已被国内多数学者所采用。1989年张开滋等研究证实HOS皮纹学改变，斗形纹出现率高，环指为100%。1996年Newbury-Ecob等，通过对44个有家族性的病例和11个散发病例研究，其结论为HOS患者均有程度不一的上肢畸形，拇指病损为85%以上，其次为腕骨及桡骨畸形，肱骨及肩胛骨畸形较少见，常为双侧性、不对称、左侧较右侧严重，具有不同程度关节功能障碍。心脏畸形为96%，房间隔缺损约占36%，室间隔缺损约占27%，其他心脏畸形约占33%，无心脏异常约占4%。

1994年Terrett等用微卫星DNA标记连锁分析法发现HOS基因定位12q。1997年Li等和Basson等各克隆了与HOS发育有关的TBX5基因，并检测出6个突变点，从而证实TBX5为本综合征的致病基因。2000年中南大学附属湘雅二医院的杨进福等在国内对3个家族性HOS家系及4个散发HOS患者得用单链多态性分析（SSCP）和测序分析、进行TBX5基因突变检测，发现了3个新位点基因突变，1个HOS家系患者为TBX5基因单个碱基替换引起错义突变，从而证明中国人TBX5基因突变可引起HOS，开创了国内HOS研究进入分子遗传学时代。

2001年杨进福等将1982年至1998年自己的HOS患者47例，作了统计分析，这是继1984年张开滋等报道55例以来的我国又一大样本报道，可贵的是不仅对心脏畸形和上肢畸形两大主征进行了详尽分析，研究证实心脏畸形严重程度与上肢畸形严重程度无正相关，研究还从侧面证实基因功能损害程度与上肢畸形有密切关系的观点。2002年广东省心血管病研究所谢育梅等对1990年—2000年收治14例HOS患者进行报道，明确提出手术选择主要取决于先天性心脏病的严重程度，肢体畸形可行外科矫形手术的治疗方案。

【遗传学特点】

1.遗传方式

家族性发病的经家系调查，绘制系谱图分析，HOS遗传方式属AD（图1-1-1A）。这是致病基因遗传所致。其中可有杂合子的显性基因由于某种原因而不表现相应性状而呈隔代现象，称不规则遗传方式（图1-1-1B）。

亦有散发病例，为新基因突变所致。

2.染色体定位

1994年Terrett通过微卫星DNA标记对7个HOS家系连锁分析发现，5个家系标记出现在12q上，并将这5个家系进一步分析，限定在距12号染色体长臂远端21cm范围内。1994年Basson通过连锁分析发现标记在12q2区带，经过DNA标记定位判断，HOS基因最可能区域为12q21.3-q22。同年Bonnt利用多点连锁分析法对9个HOS家系研究，HOS基因定位于D12S84和D12S79之间（Lod值=81）。经过科学家多年研究得出的最后结论：HOS致病基因定位于染色体12q24.1上。

3.致病基因

1996年Terr等通过染色体扫描和利用YAC及黏粒进行FISH对HOS研究，这种方法对HOS致病基因克隆起着极大的推动作用。1997年Bason等及Li等，通过FISH、基因文库筛选、外显子捕获及PCR扩增、分段测序、基因拼接等一系列方法，成功的克隆了HOS致病基因——TBX5（MIM：601620）。

TBX5基因定位于12q24.1具有8个外显子，cDNA长24kb，gDNA长20kb，编码349个氨基酸。TBX5基因是转录因子T-box（TBX）基因家族中成员之一，该基因家族功能是作为转录因子控制胚胎心脏和上肢发育过程，其家族基因均具有相当稳定的保守区（核苷酸847-1388），人类TBX基因家族与老鼠TBX基因家族有97%同源性，经研究证实TBX1基因杂合性缺失可引起Di Geroge综合征、圆锥干畸形综合征等，TBX3突变导致Ulnar-Mammary综合征，而TBX5基因突变则引起HOS。

各学者提出的TBX5基因突变有13种，总共认为6种：无义突变、移码突变、剪接点突变、缺失突变、插入突变、错义突变。杨进福等对HOS家系进行突变检测，发现国际上未报道的3个新位点杂合型基因突变，还证实了TBX5基因突变引起基因转录功能降低，其上肢发育情况与TBX5突变类型可能密切相关，即表型在上肢比在心脏更具特征性，也排除了基因多态性。

Li等研究发现，人胎发育26天时TBX5基因在原始心房、房间隔及静脉窦有高水平表达，而在35～52天前臂、气管、肺等组织有高水平表达，证明TBX5在胚胎心脏和上肢发育过程中起着非常重要作用。

4.皮纹学改变

斗形纹增多，环指为100%，TFRC增高平均在175以上。远位轴三叉，部分病例缺如，大鱼际第一指间区极少有真实花纹，部分病例手掌屈褶线发育不全，国外资料报道通贯手达60%，国内仅为3%。

笔者对徐氏家系4例患者进行38个指纹图（3例双拇指缺如）检查，斗形纹22个占57.9%，其中环指出现率达100%；王氏家系进行20个指纹图检查，斗形纹18个占90%，其中环指出现率达100%。而散发7例斗形纹亦程度不同增多。HOS斗形纹发生率高，尤其环指斗形纹更高与Rydak等观察一致，可能是HOS一个遗传特征。

5.遗传异质性

1994年Terrett等通过微卫星DNA标记发现在7个家系中有2例与12q没有关系，经计算机HOMOG程序处理后，指出HOS具有遗传异质性；1995年Basson通过连锁分析，也发现2个HOS家系中不与12q连锁，经研究认为hom ebet基因、肽成长因子、视黄酸受体等可能是HOS的候选基因；1996年Fryns等也发现1个HOS家系与12q无关。1997年Li等和Bosson等克隆了TBX5基因，用该基因对HOS患者突变检测发现，只有30%～40%患者有TBX5突变，而其余60%～70%则无TBX5突变，这证明HOS有遗传异质性。

尽管目前采用各种遗传学手段，虽然证实了HOS存在着遗传异质性，除TBX5外尚未找出新的致病基因，这是人们的努力方向，进而从遗传学角度研究治疗HOS最有效方法——基因治疗，达到最终治疗、最根本治疗的目的。

【发病机制】

1.遗传学角度

TBX5已被认为是HOS的致病基因，1999年Basson研究揭示，TBX5基因不同的突变类型引起心脏和上肢畸形的严重程度不同，无义突变引起上肢和心脏畸形的严重程度不同，Gly80Arg导致心脏严重畸形而上肢畸形较轻；Arg237Cln和Arg237Trp引起广泛的上肢畸形但心脏畸形轻微。2000年Satoda研究认为靠近5′端的点突变导致明显的ASD和VSD，而靠近3′端的点突变导致肢体畸形严重，总的来讲TBX5突变对上肢畸形作用比心脏畸形作用大，这就解释了临床不同表型。本征具有外显率高，表现度有差异。最近，Zarago等鉴定出人类TBX5的转录激活功能域位于C末端第339～379个氨基酸，而第325～327个氨基酸KRK可能是TBX5的核定位信号。

2.胚胎学角度

原心管的主要分化过程及上肢胚芽的发生，均起源于胚胎第4周，且都在第2～3周内完成，而下肢的发生晚于此期。在此期间由于致病基因遗传或基因突变以及受环境因素诱发导致基因调节系统失常，均可使心血管与上肢发育异常。根据Ggenoaur的原始翼理论，尺骨及其附近相当于原始鳍线的主干，桡骨是另4条附属线之一，且发生于尺骨之前，而后又趋于消失，故桡侧骨骼更易受累，由于下肢分化晚于上肢，所以下肢不受累及。

【临床表现】

1.心血管畸形

综合笔者54例、杨进福47例、谢育梅14例共115例综合分析，心血管畸形共108人，发生率93.9%，可有各种心脏畸形：房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、动导管未闭（PDA）、肺动脉高压（PH）、主动脉缩窄（CoA）、法洛四联症（TOF）、完全性房室间隔缺损（CAVC）、主动脉瓣关闭不全（AI）、单心房（SA）、单心室（SV）、右位心（Dex）、肺动脉瓣狭窄（PS）、右室双出口（DOPV）、大动脉转位（TGA）、二尖瓣脱垂（MVP），其中最多见为ASD 47例，占43.5%，其次VSD为36例，占33.3%，两者为83例，共占76.9%。除心脏畸形外，还有桡动脉缺失、右锁骨下动脉移位等血管病变。这说明不仅限于心脏畸形，也有血管发育异常改变，单称心脏畸形不如改称心血管畸形更为确切，因而这是笔者将HOS命名为“遗传性心血管——上肢畸形综合征”的缘由

心律失常：发生率97%，心律失常为最普遍表现。因心脏畸形不同，心律失常类型亦不同。心脏畸形轻者可无症状，但有心电图表现；最常见为一度房室传导阻滞，右束支或左束支传导阻滞、心房肥大、电轴左偏、心肌缺血、心动过缓等。但仔细分析是有规律可循，出现特异的先天性P波，房间隔缺损可出现房室阻滞，而形成房间隔缺损——房室传导延长综合征；若心脏畸形严重或心功能不良，可出现期前收缩、室上性或室性心动过速；临终时则出现濒死心律失常表现。

2.骨骼畸形

115例患者中均有上肢骨骼畸形，发生率100%，且以桡侧受损最多见，多为双侧性，不对称，左侧比右侧重，女性比男性重。一部分HOS患者上肢畸形严重而心脏畸形不严重，即上肢畸形严重程度与心脏畸形严重程度无正相关。拇指畸形最多见，发生率为86.2%，包括缺如、并指、三节指骨、分叉状、短小、指弯曲变形等发育不全。一侧拇指缺如，对侧可为多节拇指；拇指亦可与其他4指处于同一水平，呈“指化”现象，对掌功能消失。其次为腕骨、桡骨、尺桡骨发育不良或缺如（图1-1-1C，图1-1-1D）；另外，还有上臂短缩、肱骨发育不良，除上肢骨骼畸形为绝大多数外，文献中尚有锁骨、肩胛骨发育不良，肋骨集合个别报道。而绝无下肢骨骼受累，这是HOS骨骼畸形特征性表现。

（引自：Sinha R，Nema C.Cardiovasc J Afr，2012）

继发性骨骼肌改变，伴骨骼畸形同时相应有大、小鱼际肌、上肢肌群、胸大小肌、肩胛肌发育不良、萎缩等，并伴有相应的关节活动障碍。

3.其他病损

少数病例出现唇裂、腭裂、脊柱裂、消化道畸形、泌尿系异常，展神经麻痹，再生障碍性贫血、血小板减少、皮肤色素沉着、副乳、钙胆汁，这是并发症还是合并症，尚有待进一步研究。

王氏Holt-Oram综合征外貌图和超声心动图（图1-1-1E）。

某女，45岁Holt-Oram综合征双手和心脏X线片（图1-1-1F）。

总之，HOS危害性较大，是遗传方式属AD的一个代表性心血管遗传病，应认识该征，即时做出诊断，更应采取防治措施。

4.散发性发病

临床必须具备心血管和上肢两个系统畸形，方可诊断。

【诊断】

心血管和上肢两个系统畸形同时存在，诊断并不困难。如遇一个系统畸形患者，应注意寻找有无另一系统的畸形，以免漏诊、误诊。张开滋等修正的高尾笃良诊断标准如下：

1.家族性发病

（1）遗传方式：

呈AD，但也有隔代遗传现象的不规则显性遗传。

（2）心血管畸形：

以房、室间隔缺损可见。

（3）上肢骨骼异常：

以拇指骨、腕骨、桡骨病损为主。

上述三项中具备两项即可诊断。

依据在一个家系内或家族间外显率不同、表现度差异、表型不同而分型。

临床分型：①完全型：具有心血管和上肢骨骼两系统畸形，但程度可有不同；②不完全型：只有心血管或上肢骨骼一个系统畸形。

2.发病方式

（1）家族型：

致病基因源自亲代。

（2）散发型：

基因新突变所致。

【鉴别诊断】

1.心-手-足综合征（heart-hand-toe syndrome）。

2.血小板减少伴桡骨缺如综合征（MIM：274000）。

3.肢残缺-心脏畸形综合征（MIM：246570）。

4.Fryns综合征（MIM：229850）。

5.先天性心脏病-耳聋-骨骼畸形综合征。

6.其他 尚需与Ellis-Van-Grevela综合征（中外胚层发育不全综合征），以及其他有肢体和心脏畸形的染色体病相鉴别。

可参阅以上综合征，各自特征可与Holt-Oram综合征鉴别。

【治疗与预后】

目前尚无特效疗法，主要控制感染，维护心功能，防止心力衰竭发生，一旦发生应积极救治心力衰竭，详见拙著“十二五”国家重点图书《临床心力衰竭学》，在此不加赘述。可视上肢畸形严重程度，进行相应的外科矫形手术，以改善生活能力从事力所能及的工作。对房间隔缺损，依据缺损大小、部位、有无合并症，可采用介入治疗。针对单纯单间隔缺损，可应用双伞闭合器或双蘑菇伞形闭合器等进行封堵术治疗效果较好；若进行手术治疗，最佳年龄为4～6岁，进行房间隔修补术。预后取决于心脏病程度，严重者多在1岁内死亡。

对室间隔缺损，主要施行心内直视修补手术；近年来已采用介入治疗，应用双伞型、蛤壳型或双蘑菇型闭合器等，在心导管检查下封堵或关闭缺损，以达到根治目的。

本征子代的发病或再发风险为50%。且有一代比一代加重趋势，为减轻家庭及社会负荷，防止遗传传递，应加强婚育的优生指导，对患者应进行优生指导，患者间不应结婚或绝育后婚配。一旦结婚应进行医学监督，要积极采取优生干预措施，对胎儿进行监测，妊娠14～18周做胎儿超声检查，发现患病胎儿应行流产治疗，这对优生优育、提高人类素质具有积极作用。

附【病例】一家系四代8例HOS

A.徐氏家系四代8例HOS临床研究及27年随访观察

笔者调查了徐氏家系4代96名成员通过访问先证者姑母（Ⅱ11）提供的情况，在第Ⅰ、Ⅱ代成员中未发现上肢畸形者，先证者也证实其父母皆正常。第Ⅲ代23个家族成员中，除先证者外，其他成员均未发现异常，第Ⅳ代成员中也只有先证者后代有畸形患者，其他各小家系成员全部正常。先证者二次结婚，前妻（高度近视-2000°）生4男2女，其中5人患病（4男1女），4人童年夭折，现存活一男性患者及一名正常女孩。现妻生2男，均系患者。先证者共有7名子女患病，男女为6︰1，前妻改嫁后又生1男1女均正常（图1-1-1Ga、b）。后代皆为正常的家系分支，进行了省略。

例1：先证者徐××（Ⅲ4），男，52岁。出生后即发现双上肢畸形，近3年心悸、气短，活动后加重。查体：智力正常，轻度紫绀，呈漏斗胸，胸骨左缘第3、4肋间闻及4/6级粗糙的全收缩期杂音，可触及震颤，P2亢进，心律规整，心率73次/分，双肺呼吸音清，肝脾不大，下肢无水肿。心电图示窦性心律，右室肥厚劳损，房室传导延迟。X线片示：心脏左室增大，肺动脉圆锥突出，主动脉结缩小，肺野充血，符合室间隔缺损（图1-1-1H）。上肢骨骼改变：双拇指短小，左手第1掌骨中近端缺如，右手第1掌骨发育细小，左第2节指骨短小、外展，双腕骨发育异常，双前臂短，两锁骨短右>左，胸骨体短小，呈二节，剑突未发育，两肩骨大小不等，左>右（图1-1-1H）。

临床诊断：HOS（完全型）。

例2：患者男性，19岁，例1之4子（Ⅳ6）。查体：智力正常，出生后即发现左上肢轻度弯曲，双眼视力减退（-1500°）心脏正常。心电图示窦性心律正常心电图。X线平片示：心肺未见异常，左第4、5肋骨，右第3、4肋骨集合（图1-1-1Ia）。两手第1掌骨发育相对细小，左桡骨呈弓形弯曲（图1-1-1Ib）。

临床诊断：HOS（不完全型），高度近视。

例3：患者男性，15岁，例1之5子（Ⅳ7）。出生后即发现双上肢严重畸形，活动后心悸、气短、发绀。查体：智力正常，轻度发绀，双手活动功能受限，呈漏斗胸，胸骨左缘第2、3肋间闻及4/6级收缩期杂音，P2亢进，呈固定性分裂，心率57次/分，双肺未闻及啰音，肝脾不大，下肢无水肿。心电图示：窦性心动过缓并不齐，巨大P波，右房肥大，右室肥厚劳损，不完全性右束支传导阻滞，一度房室传导阻滞。X线片示：右房、右室增大，肺动脉圆锥突出，主动脉结缩小（图1-1-1Jc）；上肢骨骼改变：两拇指缺失，双手四指等长，左远排腕骨融合，右近排腕骨仅有一月骨，双手与前臂纵轴呈90%畸形，前臂呈弧形缩短。左桡骨呈骨性融合，右桡骨1/2缺失，残留部细小，胸骨、锁骨、肩胛骨异常改变同例1。肱骨发育细小，肩关节呈脱位（图1-1-1Ja、b）。胸部X线片示：心脏呈二尖瓣型，心脏稍大，心胸比率为0.56（图1-1-1Jc）。超声心动图示：彩色超声X轴位（舒张期时）显示肺动脉内径大于动脉内径和肺动脉反流（蓝色），提示房间隔缺损，肺动脉高压，符合房间隔缺损（图1-1-1Jd）。

临床诊断：HOS（完全型）。

例4：徐X（Ⅳ8）男，9岁，例1之6子。出生后即发现双手畸形。查体：智力正常，无发绀，心脏检查同例3。心电图示窦性心律，右房肥大，右室肥厚劳损，一度房室传导阻滞。胸部X线平片示：肺充血，右房、右室增大，心胸比>0.55，符合房间隔缺损（图1-1-1K）。上肢骨骼改变：两拇指细小呈三节畸形，尤以中节较短，右拇指、示指间有指蹼形成，两手第1掌骨发育细小，两侧肱骨发育较细，胸骨、锁骨、肩胛骨异常改变同例1，胆囊充满钙胆汁（图1-1-1K）。

临床诊断：HOS（完全型）。

B.徐氏一家系HOS随访情况

先证者（Ⅲ4），在确诊3年后，因冬天患感冒并发肺内感染，诱发心力衰竭，救治无效死亡，终年55岁。例3（Ⅳ7），因反复出现心力衰竭，在确诊后4年，19岁治疗无效死亡。例2（Ⅳ6），至今未结婚，为单身。例4（Ⅳ8），于1987年25岁时与正常女性结婚，2年后生一正常男孩（Ⅴ2），至今健在。先证者长女（Ⅳ3）系正常人与正常男性结婚生一正常女孩（Ⅴ1），见系谱图（图1-1-1L）。其Ⅵ代亦无HOS患者。

先证者为HOS，先后两次结婚，生有8个子女，7个为HOS，说明先证者的HOS基因遗传所致。

先证者孙辈未出现患者，这可能与例2（Ⅳ6）未婚配生育，例4（Ⅳ8）仅生一孩有关，即在AD遗传中，虽后代有50%风险，这在大样本的观察中，才能反映出来，而在一个家系的小样本中往往出现较大偏差，可能高于50%或低于50%，或男孩多或女孩多，或生一个孩子不是患者则为正常人。徐氏家族Ⅴ、Ⅵ没有患者出现，则代代遗传现象则为终止，成为万幸之事，一般下代不会再出现患者。前妻Ⅲ3双眼视力（-1200°），改嫁后生有1女1男，皆非HOS，而患有程度不等的近视。结合所生Ⅳ6视力-1500°，说明前妻高度近视遗传，也证明前妻不是HOS患者，也不是HOS遗传传递者。

※MIM、OMIM分别为Mckusick主编《人类孟德尔遗传》一书的纸质版、电子版的编号。其释义与功用，详见附录一。

（张开滋　刘权章　张戴巍　徐臻）

参考文献

1.高尾笃良（张开滋译）.Holt-Oram综合征.国外医学·遗传学分册，1983，1：56

2.张开滋，孙启斌，邹晓波，等.Holt-Oram综合征一家系报道.遗传，1984（6）：33-36

3.张开滋，孙启斌，邹晓波，等.Holt-Oram综合征——附一家八例报道.中华心血管病杂志，1984，12（2）：114

4.杨进福.心-手综合征遗传学研究进展.国外医学·遗传学分册，2002，25（3）：177-179

5.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011.107-117

6.邢福泰，张开滋，郭航远，等.临床心肌病学.长沙：湖南科学技术出版社，2012.530-537

7.Kai-zi Zhang，Qi-Bin Sum，Tsung O，et al.Holt-Oram syndrome in China：a collective reviews of 18 cases.A Heart J，1986，111（3）：572-577

8.Huang T.Current advances in Holt-Oram syndrome.Curr Opin Pediatr，2002，14（6）：691-695

9.Sinha R，Nema C.Rare cardiac defect in Holt-Oram syndrome.Cardiovasc J Afr，2012，23（2）：3-4

10.Barisic I，Boban L，Greenlees R，et al.Holt Oram syndrome：a registry-based study in Europe.Orphanet J Rare Dis，2014，9：156

11.Chin J，Pereira S，Camacho A，et al.Holt-Oram syndrome：a case report.Rev Port Cardiol，2014，33（11）：737-742

12.Mace J，Reddy S，Mohil R.Atypical carpal tunnel syndrome in a Holt-Oram patient：a case report and literature review.Open Orthop J，2014，8：462-465

13.Barisic I，Boban L，Greenlees R，et al.Holt-Oram syndrome：a registry-based study in Europe.Orphanet J Rare Dis，2014，25：9-156

14.Atik T，Dervisoglu H，Onay H，et al.A new mutation in the TBX5 gene in Holt-Oram syndrome：two cases in the same family and prenatal diagnosis.J Trop Pediatr，2014，60（3）：257-259

二、心-手-足综合征 heart-hand-toe syndrome

【同义名】

Holt-Oram亚型综合征。

【溯源与发展】

1992年首次由我国王天贇医师等报道一个7岁女孩，患先天性心脏异常合并上下肢骨骼多发畸形。经查索国内外尚未有报道，经国际心血管首报新综合征专家们（组长大连医科大学教学医院张开滋心内科教授、哈尔滨医科大学附属第一医院李树林儿科教授、兰州医学院李崇高遗传学教授等）鉴定，认为是Holt-Oram综合征的一个亚型。命名为心-手-足亚型综合征。是否为一个新的综合征，有待于进一步商榷。因此，不命名心-肢综合征或心血管-上下肢综合征，是因为Holt-Oram syndrome在国内有类似不妥当译名，为避免误认，故采取突出主要受累部位为特征，而命名为心-手-足综合征。

【发病机制】

不明，可能是在胚胎发育过程中受基因突变影响，而导致先天性胚胎发育不良。

遗传学：本例及其妹均见通贯手，atd角增大；其母及其妹示指均见桡箕纹，而提示本综合征可能有家族因素，存在一定遗传基础。

在本例之后又有不同家族2个散发病例：1例除心脏异常、上肢骨骼畸形外，尚有双侧第3趾末端趾骨缺如；另1例除心脏异常、上肢骨骼畸形外，尚有双足第4、5趾发育不良，这2例下肢骨骼仅限于双足轻微改变。因至今尚未有家族性发病的报道，故遗传方式未定，但推测与IBX5基因突变有关。

【临床表现】

出生后即发现双手和双足畸形，双手功能受限，行走困难，活动后心慌、气短。

查体：智力正常，上下肢畸形、左右上肢长度不等，右手中指缺如，掌指骨均为四组，掌指骨分雉较远，腕骨异常，左手中环并指，左侧胫骨较右侧为长，双侧腓骨缺如，双胫骨隆起畸形。右足中趾缺如，跖趾骨四组跟距界融合；心浊音界增大，胸骨左缘第2、3肋间闻及2/6～3/6级收缩期杂音，P2亢进、分裂、心尖区闻及二尖瓣脱垂喀喇音。跛行，足内翻功能丧失，内收外展功能部分丧失。胸部X线示：肺野充血，肺动脉增粗，肺门舞蹈，右房室增大；上述患者有不同程度心慌及骨发育不良X线征象。心电图示：表现完全或不完全右束支传导阻滞，右心室肥大；超声心动图示：右房右室增大，房间隔固定回音失落，心房水平分流频谱，二尖瓣前叶脱垂，经CO2右心声学造影和Valsalva动作时造影等证实超声诊断继发孔型房间隔缺损，心房水平双向分流，轻度二尖瓣前叶脱垂，肺动脉高压（图1-1-2）。

【诊断】

本征依据临床表现即可初步诊断，辅以X线、心电图及超声心动图改变，可明确诊断。本例的心血管异常主要为继发孔型房间隔缺损，轻度二尖瓣脱垂、肺动脉高压。

【治疗与预后】

治疗应以维护正常生理功能为目的，如心房间隔修补术、双手指分离等矫治手术。本征预后依心脏、骨骼异常的轻重而不同。

（张开滋　李树林　邓宁　崔博）

参考文献

1.刘权章.临床遗传学彩色图谱.第2版.北京：人民卫生出版社，2006.403-404

2.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征.北京：科学技术文献出版社，2009.220-221

3.Danese C，Bocchini S，Rubini G，et al.Takotsubo syndrome and brachydactyly：a new heart-hand syndrome？Clin Ter，2011，62（1）：41-44

三、马方综合征 Marfan syndrome，MFS（MIM：154700）

【同义名】

马方综合征、蜘蛛指（趾）病、细长肢体病、长肢病、指趾过长综合征、长瘦忧郁症、蜘蛛手合并晶体移位。

【概述】

本征患病率为0.72%，特点为外显率高，表现度不一，主要累及骨骼、眼及心血管系统受损为三大主征，其遗传方式属AD为特征的一组临床综合征。

【溯源与发展】

1896年巴黎儿科医生Antoine Marfan首次报道1例5岁女孩，有显著的骨骼异常，他称为细长肢体病。1902年Achard重新命名为蜘蛛指（趾）病。1914年Boger首先将晶体脱位与蜘蛛指联系起来。1921年Sall解剖首例患本综合征的婴儿，发现为卵圆孔未闭。1931年Were综合84例命名为Marfan综合征，首次指出本病遗传方式属AD，并认为是中胚层发育异常所致。1943年Baer等报道患有主动脉扩张和主动脉夹层，并指出本综合征也见于成人。1955年Mckusick报道和分析50个家系105名患者的骨骼、眼及心血管损害，强调为遗传性疾病。

1991年Diez等通过家族连锁分析，将MFS基因定位于15q15-q21.3。同年发现FBN1基因突变能导致本综合征。1994年法国学者Collod又发现非典型MFS，即2型的基因定于3p24.2-p25。20世纪初之后对MFS的分子遗传学研究，提出TGFBRI1和TGFBRI2基因异常可以导致一组新型的MFS相关结缔组织病的概述。

国内早在1915年起已采用首报者Marfan的名字而命名为Marfan综合征，另外尚有马方综合征、蜘蛛手合并晶体移位等多种名称。我国遗传学家杜传书等采用蜘蛛指（趾）综合征的命名，1983年梁国芬进行了研究，同年张开滋、孙启斌等组成了全国科研组对其进行临床和遗传学研究，并建议国内应统一采用Marfan综合征（Marfan syndrome，MFS）或马方综合征为妥，现已被广泛采用。

马方综合征与不少名人相连，故有“名人病”之称。

帕格尼尼（Niccolo Paganini，1782年10月27日-1840年5月27日），意大利小提琴演奏家、作曲家。他手指奇长，演奏奇妙，别人难以企及。他的技巧影响了后来的小提琴作品，也影响了钢琴的技巧和作品。

亚伯拉罕·林肯（Abraham Lincoln，1809年 2月 12日—1865年4月15日）美国第16任总统，美国政治家、思想家，黑人奴隶制的废除者

夏尔·安德烈·约瑟夫·马里·戴高乐（法语：Charles André Joseph Marie de Gaulle，1890年 11月 22日-1970年11月9日）。法国军事家、政治家、外交家、作家，法兰西第五共和国的创建者。法国人民尊称他为“戴高乐将军”，身高1.95米，两臂修长，双手指细长。

海曼（Hamman，Flora），1955年出生，美国女子排球运动员。绰号黑珍珠，身高1.96米，主攻手，为世界三大著名的扣球手之一。1986年1月24日因马方综合征主动脉瘤破裂猝死在球场上。

朱刚，中国前男排国手，2001年1月4日，当天下午的训练中心脏病突发，因患马方综合征血管瘤破裂于当天下午在成都去世。

武强，1986年10月出生，身高2.10米的他在场上司职中锋。2009年9月6日晚9时，武强因突发马方综合征主动脉夹层破裂，在抢救不到一天后去世。

【遗传学特点】

1.流行病学

张开滋、孙启斌、郑宗锷等回顾性地收集了中国1951年—1988年所报道的610例MFS，同时也普查了29 067名儿童，其结果示群体患病率为0.72%，基因频率为8.61×10-4，外显率为71.28%，突变率为3.09×10-5。这与陆炳新的报道相似。

2.遗传方式

主要遗传方式属AD，如Mckusick报道50个家系105例中，AD占85%，Cross和Jonson报道AR占1.08%。与西方国家相比较：①我国有家族史者为455例占74.59%，其中AD占73.6%，AR占0.98%；②散发病例为155例占25.4%，这可能由于基因突变或前代个体所携带致病基因未外显或家系调查不完全所致。

3.基因定位

1991年Diez将典型MFS致病基因定位于染色体15q15-q21.3，经研究现将基因定位于15q21.1；1994年法国学者Collod将MFS 2型定位于染色体3p24.2-p25。

4.致病基因

（1）典型MFS（MFS 1型）：

主要由原纤维蛋白-1（Fibrillin1，FBN1）基因突变所引起，基因大小约110kb，含66个外显子其编码2871个氨基酸。世界各地的家系研究显示，该病的突变在不同的病例中存在有明显的差异，概括起来有外显子的缺失（如第51外显子的缺失、第60～62外显子的缺失）、单个碱基的置换与替换（如Cys1265Arg、Arg1170His、Cys1249Ser、Cys1663Arg、Arg1137Pro、Cys2307Ser、Asn2144Ser、Gly985Leu等），以及终止密码突变（如Tyr2113Ter、Arg529Ter、Arg2776Ter等），以及终止密码突变（如Tyr2113Ter、Arg529Ter、Arg2776Ter等）。但也有学者认为迄今发现的FBN1突变达600余种，遍布整个基因，无明显的突变热点，仅接近12%的突变是重复出现的。FBN1突变有两种类型：第一种类型（38.6%的突变）倾向于引起fibrillin1分子缩短的突变，包括无意义的突变、影响链接错误、剪接的突变、插入。最显著的事件是早期终止密码突变，将引起严重的骨骼疾患和关节松弛，很少出现眼部的病变。第二种类型（60.3%的突变）包括无意义的突变，大部分位于cb-EGF样区域。这导致该区域的半胱氨酸残基被替换，因此影响了cb-EGF样结构域与钙离子的结合，使原纤维在细胞内的正常运转受到干扰。

有学者认为，目前所发现FBN1变异的众多不同性，不能解释MFS家族间和家族内的不同表现型。实际上，几个已经报道的相同的基因变异可以引起不同的MFS表现。目前，对一个确定的FBN1变异推测引起的表现型还不可能。本征表现型复杂，变化范围很大，即使同一家族的同一等位基因的突变也会出现不同严重程度的表型，这给建立表现型与基因型之间的关系造成困难。这提示MFS的发生除了基因突变的基础外，其他因素如环境因素等有可能影响表现型。

（2）非典型（MFS 2型）：

认为是转化生长因子β受体2（transforming growth factor beta receptor type Ⅱ，TGFBR2）基因和转化生长因子β受体1（transforming growth factor beta receptor typeⅠ，TGFBR1）基因突变所致。

目前发现MFS 2型除身材矮小外与典型MFS临床表现相同，其基因定位于3p24.2～p25，而排除了FBN1变异，而确定为编码TGFBR2，其变异位于丝氨酸-苏氨酸激酶区域。

2005年，报道TGFBR1或TGFBR2变异引起的一种新型综合征Loeys-Dietz aortic aneurysm syndrome，LDAS。因此提出了一组新型MFS相关的结缔组织病：TGF-β信息传递疾病的概念。这尚待进一步被证实。

5.皮纹学改变

斗形纹略多，常出现在第1、4指上，向心轴位轴三叉且向桡侧移位，致使atd角缩小，t-桡距离比正常人缩短。手掌屈褶纹（远、近侧掌横褶纹、大鱼际纵褶纹）呈垂柳状分布，垂向手掌的向心部。

6.疾病表现

MFS在临床上可有骨骼、眼、心血管均改变的完全型，亦可表现为分别由上述三主征组合的各种不完全型。即使在同一家系中其表现程度亦有多少或轻重之分。这种表型的不一，是基因多效性所致。

【发病机制】

对于MFS的发病机制，不同时期提出不同发病学说，如1931年Were提出先天性中胚叶营养不良学说；1953年Gore提出生化代谢异常学说等。

现代分子遗传学认为是由于FBN1基因突变而导致MFS。因为原纤维蛋白1是形成结缔组织弹性纤维的基础。弹性纤维遍布身体的各种组织系统，没有这种原纤维蛋白提供的结构支持，许多组织、系统是纤弱的，会导致严重后果，例如主动脉扩张、主动脉夹层甚至破裂等。有学者报道FBN1基因点突变能导致终止密码子的提前出现，使蛋白质合成提前终止，会引起关节松弛和骨骼损害等。

近年，Saldivar发现1例非典型MFS患者携带FBN1蛋白的精氨酸1170位精氨酸到组氨酸变化。其实早在1994年，Hayrrard也曾报道过1例类似病例。2006年陈琳玲等通过克隆的新基因提示该位点的氨基酸具有类别是特异性，支持是致病基因突变的发病机制推理。

硬脊膜膨出发生机制是因MFS细胞外基质缺陷，致结缔组织活力下降，硬脊膜长期持续受到脑脊液搏动性压力影响，特别是直立位时，蛛网膜下腔压力在腰骶部椎管最高，造成腰骶部脊柱的侵蚀，蛛网膜下腔囊肿以及盆腔脊膜膨出。

总之，FBN1基因突变导致全身中胚层组织广泛发育不良，而产生多系统损害，引起典型MFS。

晚近，方凯等提出，由TFG-β信息传递的异常干扰和（或）重塑细胞外基质稳态是MFS、MFS2、LDAAS的核心发病机制。异常的信息传递，可能导致各种不同的临床表现，这在成人患者中尤为明显。

【临床表现】

1.骨骼病变

MFS可累及许多部位骨骼并呈不同程度表现，我国610例骨骼受损率为97.2%，与国外文献报道相近。MFS的身材瘦高和蜘蛛指（趾），为最常见的骨骼异常。其出现率分别为84.4%和77%，与国外报道的80%无明显差异（图1-1-3A）。

（1）瘦高身材：

平均出生身长和最终身高，男性分别为53cm和191cm，女性分别为52.5cm和175cm；生长峰值的年龄，男性比正常提早2.4年，女性比正常提早2.7年，平均月经初潮年龄为11.7岁。四肢细长，特别是前臂和大腿更为明显。中指间距大于身长，上半身比下半身短，其比值<0.92。

（2）手足改变：

手指和脚趾特别长，呈蜘蛛指（趾），中指长达10cm或以上。

（3）头颅改变：

由于身体各部位纵向生长过度，因而发生头长、面窄、腭弓高、凸颌等，但亦有短头与尖头者，鼻窦可增大。

（4）其他改变：

尚有鸡胸、漏斗胸、驼背导致的胸廓畸形，脊柱侧弯和扁平足等改变。另外，还有皮下脂肪少、肌张力低、关节松弛，易患腹股沟疝或切口疝。

（5）测量指标具体包括以下几点：

①腕征（Walker-Murdock征）：患者以一手拇指和小指握住对侧手腕桡骨茎头近端处，如果拇指和小指相互重叠，则为阳性，它反映手指长和手腕细两者比例发生改变；②拇指征（Steinberg征）：患者拇指内收，横置掌心，伸直并握拳，如果拇指超出该手尺侧缘则为阳性，对诊断有所提示，笔者检查41例，两征出现率分别为65.9%和85.3%，国外报道两者分别为58%和82%，值得注意的是有假阳性和假阴性；③掌骨指数：Siachain等介绍正常人掌骨指数（双手X线后前位片上，将示、中、无名和小指的4个掌骨长度与4个掌骨中部的平均宽度之比值<8，MFS>8在8.4与10.4之间，（男性>8.4、女性>9.2），笔者检查率为80%；Suridge指出掌骨指数特异性远远超过指距/身长和上半身/下半身之比率，笔者同意此意见并认为较腕征和拇指征可靠性更大；④指骨指数：Pavish测右手环指在近端指骨长度与最小宽度之比，男性患者>1.6，女性患者>5.6；⑤手与身高之比>11%；脚与身高之比>15%。

2.眼部病变

笔者资料显示MFS眼部病变出现率为63.8%，其中晶体脱位为最常见病变，占86.8%，多为半脱位且具有诊断价值。与欧美等国家报道83%相近。晶状体的半脱位、全脱位导致继发性眼部病变及合并轴性屈光异常，导致高度近视，其他尚有扁平角膜、斜视、前房间异常、视网膜剥离、虹膜震颤、白内障等。

3.心血管病变

MFS患者发生心血管病变可早至5岁，晚至60岁，以10～40岁起病多见，常为进行性。有家族史者发病较早，男多于女。我国的MFS心血管病发现率为38.5%，欧美文献报道为40%～60%，但病理检查心血管损害发生率为95%～100%，主要是主动脉中层病变。川岛综合日本文献77%病例有主动脉中层坏死以及二尖瓣黏液变性。

（1）主动脉病变：

包括升主动脉扩张形或升主动脉瘤以及主动脉扩张伴主动脉瓣关闭不全。Sllis等称之为“主动脉环-动脉扩张症”，为MFS的特征性改变。这种扩张最早和最多发生在主动脉根部。多数患者的主动脉瓣、二尖瓣反流及左室扩张继发于主动脉扩张，少数患者这种血流动力学改变可先于主动脉扩张。主动脉瘤破裂、Valsalva破裂、动脉夹层破裂、颅内动脉瘤破裂、二尖瓣腱索破裂以及主动脉瓣关闭不全并心力衰竭是主要死因。

（2）二尖瓣病变：

二尖瓣黏液变性使瓣叶变薄、过长或腱索伸展导致二尖瓣脱垂（MVP），伴或不伴反流。

在欧美国家MVP为最常见的瓣膜疾病，在MFS中出现率超过80%，国内为14%，MVP伴骨骼畸形与MFS相似，提示MVP可能是MFS的顿挫型。另一方面Glesby和Pyeriz认为MFS伴MVP，两者的关系有待进一步探讨。MFS少数出现二尖瓣环钙化。

二尖瓣环扩张起二尖瓣关闭不全，可单独存在，亦可与主动脉瓣关闭不全同时存在，但二尖瓣病变较主动脉病变少见。

（3）其他：

可有肺主动脉扩张、降主动脉或腹主动脉扩张或夹层；冠状动脉、肺动脉、全身小动脉“中层囊性坏死”；颅内动脉瘤；近来一组报道约1%患有心肌病。

早年文献提及先天性心血管畸形占1/3，国内资料仅占2.4%，如房、室间隔缺损，法洛四联症、动脉导管未闭、肺动脉狭窄等，现已被认为与MFS无病因上关联。少数患者可并发感染性心内膜炎。

4.硬脊膜膨出

Pyeritz曾对57例MFS患者以及与其年龄、性别配对与非MFS 57例做对照研究，发现63% MFS患者可见腰部椎管增宽现象；而对照者中无一例发现。国内结果为66.7%，与之类同，说明硬脊膜膨出的发生与骨骼畸形、晶体脱位以及主动脉损害的严重性之间并无一定关系，且腰骶部硬脊膜膨出多无症状。

【实验室检查】

1.X线

①管状骨异常伸长，愈向远端愈明显，所以指、掌骨和趾跖骨特别增长，骨骼长度和宽度极不对称，骨长而细，骨质质变薄，骨小梁纤细，骨成熟过程加速或正常；②左心室、左心房扩大为主，对升主动脉扩张诊断困难，常需超声心动图、心血管造影。

2.心电图

①以左室肥厚多见，亦可见左房、右室肥大，电轴左偏，ST-T改变；②心律失常以心房颤动多见，可有房室传导阻滞、束支传导阻滞，次为阵发性房性心动过速、室性期前收缩。频发性室性期前收缩是猝死的危险信号，应从速处置；③其他尚有房性期前收缩、预激综合征等。

3.超声心动图

①具有特征性改变是主动脉根部内径男性>35mm，女性>34mm；②左房/主动脉比率≤0.7；③如有主动脉夹层，可见主动脉前壁和（或）后壁双层；④主动脉瓣口扩大，出现关闭不全；⑤可见二尖瓣脱垂，以后叶多见；⑥若有主动脉或二尖瓣反流，可出现左室和（或）左房增大。

4.CT、磁共振

比X线、超声心动图更准确。

5.裂隙灯检查

可确定有否晶状体移位及程度。

6.化验

张建强等认为高敏C-反应蛋白（HsCRP）水平对提示是否出现动脉夹层有价值。尿羟基脯氨酸排泄增加，对诊断有一定辅助作用。

【诊断】

1.诊断标准

MFS的诊断依据1964年由Wilnor和Finby提出，而后1979年由Pyeritz和McKusick修订的四项诊断标准：①骨骼病变：蜘蛛指（趾）为最特征性改变；②眼部病变：晶体脱位最具特征性；③心血管病变：主动脉根部扩张最具特征性；④遗传性家族史。国内资料表明，骨骼异常为最常见，其次为主动脉根部扩张。尿中羟基脯氨酸排泄增加，掌骨指数≥8.4，在诊断上具有重要参考价值。Hirst Core指出主动脉窦扩张为MFS中膜变性最早的病变，可作为诊断线索。

笔者认为凡临床上认为不典型风湿性心脏病的二尖瓣或主动脉瓣关闭不全或青年人呈单纯性主动脉关闭不全，应全面检查，综合分析，注意发现骨骼和眼有无异常，以防漏诊。对瘦高体形，四肢细长，手大脚大者应怀疑MFS者，如未发现心血管病变，应定期做超声心动图和CT检查，必要时也可做心血管造影以资诊断。总之，具有骨骼、眼、心血管病变和遗传家族史四项中任何两项，即可诊断本病。如仅有心血管病变，而无其他改变者亦应疑及此病，以防漏诊。

MFS的历史已逾百年，最近三十年间，国际医学界逐步重视该病，制定和完善了MFS的临床诊断标准。

MFS的第一份国际诊断标准发布于1986年，称为“Berlin标准（柏林标准）”，标志着MFS作为一种疾病受到了医学界的重视。但在后来的临床实践中，该标准暴露出诸多问题，主要是对有家族史但无相关表现的家族成员的过度诊断问题。因此，学术界又于1996年在比利时根特市展开讨论和修订，并发布了“Ghent标准（根特标准）”。

【附】 Marfan综合征Ghent标准

Ghent标准成为了此后十余年间国际上采用最广的MFS临床诊断指南，它为MFS患者的诊断和筛查制订了多条主要和次要标准（主要标准包括骨骼系统、眼睛、心血管系统的严重受累表现以及硬脊膜膨出、家族史，次要标准包括骨骼系统、眼睛、心血管系统的其他受累表现，以及肺脏、皮肤表现等）。Ghent标准要求诊断MFS必须具备两个不同系统的主要标准和第三个系统的次要标准，或在存在FBN1基因突变或一级亲属阳性家族史的前提下，具备一个系统的主要标准和第二个系统的次要标准。它有效避免了Berlin标准中的过度诊断问题。然而，由于MFS患者的诸多病变特点具有年龄依赖性，导致诊断敏感性较低，尤其不利于具有MFS阳性家族史患儿的诊断。

有鉴于此，国际著名的MFS专家们，对Ghent标准进行修正（不是学会制定的），制定了“修订版Ghent标准”（Revised Ghent criteria），它是目前国际上关于马方综合征的最新版诊断标准，它于2010年发表于国际知名的J Med Genet杂志。其主要内容如下：

（一）无家族史的患者，满足以下任一情况，可诊断马方综合征

1.主动脉根部Z评分≥2分，晶状体异位，并排除Sphrintzene-Goldberg综合征，Loeyse-Dietz综合征和血管型Ehlerse-Danlos综合征等类似疾病。

2.主动脉根部Z评分≥2分，并且检测到致病性FBN1基因突变。

3.主动脉根部Z评分≥2分，系统评分≥7分，并排除Sphrintzene-Goldberg综合征，Loeyse-Dietz综合征和血管型Ehlerse-Danlos综合征等类似疾病。

4.晶状体异位，并且检测到与主动脉病变相关的FBN1基因突变。

（二）有家族史的患者，满足以下任一情况，可诊断马方综合征

1.晶状体异位，并且有马方综合征家族史。

2.系统评分≥7分，有马方综合征家族史，并排除Sphrintzene-Goldberg综合征，Loeys-Dietz综合征和血管型Ehlerse-Danlos综合征等类似疾病。

3.主动脉根部Z评分≥2分（20岁以上）或≥3分（20岁以下），有马方综合征家族史，并排除Sphrintzene-Goldberg综合征，Loeyse-Dietz综合征和血管型Ehlerse-Danlos综合征等类似疾病。

注：（1）“主动脉根部Z评分”是一种评价主动脉根部扩张程度的方式，评分值越高，主动脉根部扩张越严重；Z值的定义和计算（图1-1-3B）。

主动脉直径和体表面积或体重不是简单的线性关系，而是指数方程。因此，按照正态分布来界定异常值。Z值是一个用来标化数据的统计方法，每一个Z值与一个分布区域相关。Z值的计算公式是主动脉根径实测值与平均值的差值（单位为mm）再除以标准差。

（相应计算公式可参考：http：//aoroot.parameterz.com）

（2）“系统评分”是全面评价全身各器官、系统所表现出的马方综合征特征性症状的方式，总分20分，达到7分认为有诊断参考价值（评分点包括：同时出现指征和腕征得3分（只占其一得1分），出现鸡胸得2分，漏斗胸得1分，足跟畸形得2分（平足得1分），气胸史得2分，硬脊膜膨出得2分，髋臼突出得2分，上部量/下部量减小、臂长/身高增加且无脊柱侧弯得1分，脊柱侧弯或后凸得1分，面征得1分，异常皮纹得1分，近视大于300°得1分，二尖瓣脱垂得1分）（表1-1-3C）。

总之，MFS常见的有骨征（蜘蛛指、脊柱侧弯）、眼征（晶体脱位）、肺征（肺炎、肺大疱、气胸）、皮肤征（皮肤条纹）、心血管征（主动脉根部扩张、主动脉夹层、心瓣膜关闭）。

2010年“修订版Ghent标准”。它与1996年的版本相比，主要有以下区别：①更加重视主动脉根部瘤/夹层和晶状体脱位这两大表现，同时存在即可临床确诊，主动脉、眼睛的其他病变，以及骨骼、肺、皮肤、硬脊膜等其他系统的病变则按照一个评分系统进行评分（总分20分，达到7分即认为有诊断意义），当存在主动脉根部病变而不合并晶状体脱位时，则需参考该评分来判断MFS诊断是否成立；②为分子诊断（基因突变的检测）赋予了非常重要的意义，尽管鉴于经济负担等原因仍未列为必需检测；③降低了部分特异性不强的指标的权重，如硬脊膜膨出由1996年的主要标准降为了系统评分的因素之一，避免了过度诊断；④新标准为符合MFS诊断标准但还具有其他重要的不符合MFS临床表现的患者提供了鉴别诊断的思路。

2010年的“修订版Ghent标准”较前两个版本更加科学，其中的一个显著特点是加大了对分子诊断（致病性基因突变筛查）的重视程度，一旦发现致病性的基因突变，就为确诊MFS提供了极为有力的证据，并且有助于在家族其他成员发病前进行相应基因的筛查，具有重要意义。

2.MFS临床与遗传学分型

（1）临床分型：

①完全型（典型）：同时具备骨骼、眼、心血管三主征；②不完全型（非典型）：只具备各三主征中的一至两项。

（2）遗传学分型：

①家族性，是上代致病基因遗传所致；②散发性：是基因突变，亦可是上代致病基因未外显。

（3）分子基因分型：

①典型MFS（MFS 1）是FBN1基因所致；②非典型（MFS 2）是TGFBR1或TGFBR2基因所致。

【鉴别诊断】

1.Loeys-Diets综合征。

2.Shprintzen-Goldberg综合征。

3.先天性挛缩性蜘蛛指综合征。

4.血管型Ehlers-Danlos综合征。

【治疗与预后】

目前尚无特殊治疗方法，主要是采取对症治疗。

1.骨骼病变治疗

主要治疗有致残性的脊柱侧弯，对青春期前的女性患者，可服用雌激素和黄体酮以提前进入青春期，防止因生长过快造成脊柱侧弯的进展。轻度侧弯可用机械性支架减慢进展，重度侧弯应尽早进行脊柱融合术。如胸廓畸形压迫心肺，影响心肺功能障碍应考虑手术解除。

2.眼部病变治疗

应避免外伤，引起视网膜剥离及晶状体向前房脱位造成失明。防止感染可进行相应的药物治疗。对晶体半脱位或脱位采取超声乳化吸除联合人工晶位植入合并张力环植入，或超声乳化吸除联合人工晶体悬吊手术，这两种手术治疗是有效的。晶状体摘除术应从严掌握适应证，有选择地进行。总之，对眼部病变防治原则是避免加重损伤，对症治疗及酌情矫正手术。

3.心血管病变治疗

（1）内科治疗：

目的是改善或延缓症状，防止猝死，延长寿命。在生活上应忌辛辣饮食，忌烟酒，心胸宽广豁达，保持和谐乐观精神，进行有氧活动，绝不进行竞技性剧烈运动，防止主动脉病变恶化。严把体育选才关，对身高、四肢长、手大脚大者，应排除本征，方可入队。

①长期使用蛋白同化激素如甲雄甾烷诺龙5mg，每5日一次口服，可促进蛋白质合成，防止结缔组织进行性损害；②长期服用维生素C 200mg，每日3次口服，对防治胶原纤维变性有一定作用；③主动脉病变者，应积极服用普萘洛尔，剂量应个体化，可使心室排血量和压力减低，从而减轻主动脉壁的承受冲击，可延缓主动脉根部扩张的发展及防止主动脉夹层的发生；美国发布2014年心脑血管病十大研究进展，表明用氯沙坦和阿替洛尔对MFS治疗中，两药降低主动脉扩张发生率，疗效无差异；④对二尖瓣损害者，应预防感染，避免急性感染性心内膜炎的发生；⑤对心律失常的处理，心房颤动一般不主张复律；频发性室性期前收缩是高危猝死信号，恶性心律失常是继心血管病变猝死的第2位致死原因，应抓紧积极处理，以转危为安，三度房室传导阻滞是猝死过程中的常见表现，应按急危重症从速抢救治疗；⑥积极防治心力衰竭。

（2）外科治疗手术指征为：

①主动脉根部直径≥50mm；有主动脉夹层或猝死家族史的患者；②主动脉根部直径≥45mm：儿童主动脉根部瘤直径扩张超过其正常直径的50%。在主动脉根达到45～50mm就可以常规进行预防性手术（过去的标准是60mm）。总之，定期监测，如果主动脉直径增大很快，或直径达到45mm或50mm以上，其破裂的风险明显增加，就建议手术治疗。MFS的治疗主要为主动脉根部动脉瘤（或主动脉其他扩张部位）的置换术，通过Bentall手术或复合移植技术可以有效地修复主动脉根部。这些手术延长了MFS患者的生存率。即主动脉根部明显扩张或中度主动脉关闭不全者，宜行人造血管和瓣膜置换术或采用带瓣人工血管置换术，Bentall或Cabro1是常用术式，这对根除主动脉瘤破裂和（或）主动脉夹层破裂，具有清除这些“定时炸弹”，防止猝死的积极作用。若动脉夹层破裂，宜行紧急修补手术治疗。

【预后】

预后多数不良。婴儿患者多死于感染；一组报告显示50%患者在40岁左右死于心血管病变及并发症，其中死于主动脉瓣关闭不全者19%，主动脉瘤破裂占16%，动脉夹层占11%。国外文献报道成人患者92%死于心血管病变。因此，应积极预防治疗心血管病变和并发症，如心力衰竭、心律失常、急性感染性心内膜炎、肺内感染等；对主动脉瘤、主动脉夹层，应争取早期手术治疗。

因妊娠易发生动脉夹层，故有心血管改变的MFS患者，应避免妊娠，以防不测。对运动员选材上，应避免选用MFS患者，尤其是不宜从事剧烈的对抗性竞技性运动，以防猝死。

附【病例一】一家系三代7例MFS

先证者（Ⅲ4），女，31岁，因心悸。活动后前区阵痛4个月，于1986年3月入院。家族史，经家系调查，绘制系谱（图1-1-3D），祖父、母非近亲婚配，祖母（Ⅰ1）、父（Ⅱ1）、叔（Ⅱ3），皆为完全型MFS患者，死于心脏病（原因不详）；姑母（Ⅱ6）患双眼晶体半脱位，心脏为轻度主动脉扩张，无骨病变，为不全型MFS患者：大堂弟（Ⅲ6）为完全型MFS患者；二堂弟（Ⅲ6）患轻度双眼晶体脱位，身材高大、蜘蛛指（趾）等骨骼病变，无心血管病变，为不完全型MFS患者；家族中余者成员正常。

查体：体温36.7℃，脉搏87次/分，呼吸18次/分，血压136/54mmHg。神清语明，口唇无发绀，身材瘦长，身高174cm，中指间距178cm，坐高78cm，蜘蛛指（趾），拇指征阳性。鸡胸，心率87次/分，心律正常，心尖搏动弥散，叩之心界向两侧扩大，以左下明显，触之无震颤，胸骨左缘第3、4肋间闻及舒张期哈气样杂音，未见Austin杂音，周围血管征（水冲脉、毛细血管征、枪击音、点头征）阳性。双肺未见啰音，腹平软，肝脾不大，双下肢无水肿。裂隙灯检查：双眼晶状半脱位。X线检查：双房双室扩大，二尖瓣脱垂；双手指骨细长，掌骨指数8.6。超声心动图示：主动脉呈球形扩张，主动脉瓣关闭不全（图1-1-3E）。

诊断、治疗及预后：依据典型的症状、体征及呈常染色体显性遗传的阳性家族史，临床诊断：完全型Marfan综合征。给予一般对症治疗，同意患者及家属要求，转上级医院进行心脏手术治疗。

附【病例二】

男性，37岁，因前胸部隐痛伴左肩部放射痛3个月，剧痛1周入院。心脏专科检查：左上肢血压105/30mmHg，右上肢血压110/40mmHg。瘦长体型（188cm），指、趾细长；高度近视；双拇指掌指关节脱位；心前区无畸形，心尖搏动弥散，可见抬举性搏动，位于第5肋间左锁骨中线外0.5cm，心率76次/分，律齐，心前区及主动脉瓣听诊区可闻及5/6级舒张期杂音，向腋下传导；周围血管征阴性，双足背动脉搏动良好。

心电图检查和分析：窦性心律，心率87次/分。P-R间期188ms，Q-T间期368ms，Q-Tc 414ms，QRS时限102ms，Ⅱ导联R=2.3mV，V5导联R=3.5mV。V6导联R=2.6mV。Ⅰ、Ⅱ、aVF、V4～V6导联ST-T波倒置（图1-1-3F）。

心电图诊断：窦性心律；V1、V2导联异常QS波；左心室肥大；ST-T改变。

CT：左室增大；升主动脉根部瘤样扩张，直径为66mm，未见明确内膜撕裂征象；主动脉弓、降主动脉及弓上三分支正常；腹主动脉远段及双侧髂动脉管增厚，并见散在钙化。双肺可见肺大疱。腹部超声未见明显异常。肺功能检查：提示中度弥散功能损害。超声心动图：主动脉根部明显增宽，瓣环2.6cm，窦部6.7cm，升主动脉3.4cm；左室明显增大7.0cm，左房3.8cm；主动脉瓣无冠瓣脱垂，大量反流；左室收缩功能降低，EF值45%。

术前诊断：马方综合征，升主动脉瘤，主动脉瓣重度关闭不全。

手术：Bentall术。探查发现主动脉根部呈瘤样扩张，直径7cm左右，升主动脉无扩张，主动脉瓣瓣环明显扩大，无冠瓣近左冠瓣处撕裂脱垂，瓣叶闭合不良，剪除主动脉瓣叶。将左、右冠状动脉在距离开口约1cm处呈纽扣状剪下，主动脉瓣环位置缝合，用带瓣管道行主动脉瓣和升主动脉置换。在带瓣管道人造血管相对应的位置上打孔，直径约4mm，将左、右冠脉纽扣和分别与之吻合。修剪人造血管至合适长度，用连续端-端缝合法，将其与升主动脉远段吻合。术中顺利。

术后诊断：马方综合征，升主动脉瘤，主动脉瓣重度关闭不全。

出院诊断：马方综合征，升主动脉瘤，主动脉瓣重度关闭不全。

（张开滋　张戴巍　田野　傅松滨　王江　宋盛晗　卢喜烈）

参考文献

1.张开滋，孙启斌.Marfan综合征610例遗传学探讨.遗传与疾病，1990，4：241-243

2.张开滋.Marfan综合征.临床荟萃.1992，7（3）：97-99

3.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2009，83-87

4.张建强，张颖，惠汝太，等.马方综合征151例初步分析.中国循环杂志，2009，24（增刊）：181-182

5.浦介麟，张开滋，李翠兰，等.遗传性心律失常.北京：人民卫生出版社，2010，317-325

6.卢喜烈.结构性心脏病心电图诊断与分析.北京：人民军医出版社，2010，110-111

7.傅松滨主译.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，531-536

8.高鑫.马方综合征诊断和治疗进展.心血管最新资讯医学频道，2014，4（11）：1-3

9.吴永刚，王有.以主动脉夹层De BakeyⅡ型为主要表现的马方综合征1例.广东医学，2014，25（21）：21

10.于琦，庄梅.马方综合征1例.贵阳医学院学报.2014，39（6）：945-946

11.Sun qi-bin，Zhang Kai-zi，Marfan syndrome in China：a collective review of 538 cases.Genome，1989，30（Suppll）：265-267

12.Loeys BL，Dietz HC，Braverman AC，et al.The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome.J Med Genet，2010，47（7）：476-485

13.Yang HJ，Baek IC，Park SM，et al.Inadequate spinal anesthesia in a parturient with Marfan syndrome due to dural ectasia.Korean J Anesthesiol，2014，67：104-105

14.Anuwutnavin S，Lee L，Silverman N，et al.Fetal cardiac manifestations of Marfan syndrome.J Ultrasound Med，2014，33：2211-2216

15.Neshige S，Takeshima S，Himeno T，et al.Marfan syndrome presenting with cervical tortuous arteries and subcortical hemorrhage：a case with a mutation in an intron of the FBN1 gene.Rinsho Shinkeigaku，2014，54：897-902

16.Yin Y，Liu XH，Li XH，et al.A novel FBN1 heterozygous mutation identified in a Chinese family with autosomal dominant Marfan syndrome.Genet Mol Res，2015，14（2）：4125-4132

17.Wooderchak-Donahue W，VanSant-Webb C，Tvrdik T，et al.Clinical utility of a next generation sequencing panel assay for Marfan and Marfan-like syndromes featuring aortopathy.Am J Med Genet A，2015，5（7）：157-163

18.Cheng A，Owens D.Marfan syndrome，inherited aortopathies and exercise：what is the right answer？ Heart，2015，101（10）：752-757