Ablin等最早于1970年研究人前列腺组织特异性抗原，Hara等于1971年从精浆中发现一种前列腺抗原，1979年Wang和他的同事分离并提纯出同一种抗原，并证明是前列腺所特有，而不存在于其他组织中，并将它命名为前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）。以后研究发现，尽管正常人血清中PSA浓度很低，但通过免疫学检测方法仍能被查出，而且大多数PCa患者血清PSA水平超过正常值，有的可达到正常值的百倍。

PSA是一带有糖链的糖蛋白，分子量为34kDa，共含有343个氨基酸，具有中性丝氨酸蛋白酶的活性。按其结构应归属于腺性激肽释放酶家族，它的特异性与糜蛋白酶相似，可以缓慢地在酪氨酸COOH终端和亮氨酸残基分裂某些多肽链。PSA是一种能催化肽类物质水解的蛋白酶，使蛋白质裂解成小分子物质。所有蛋白酶均具有一定的特异性，即它们不是无选择地分解所有肽类物质形成蛋白质，而仅对一些特定的氨基酸，例如肽链中邻近氨基酸残基中的特征性顺序进行作用。但肽链中一处断裂，几乎总是伴随着它所修饰的蛋白质生物学功能的改变或丧失。然而蛋白酶不只是降解代谢酶，大多数蛋白酶都有重要的调节功能。

PSA能分解精液中由附属性腺分泌的几种重要蛋白，如SeminogelinⅠ和SeminogelinⅡ、纤维黏合素（Fibronektins）及凝胶样蛋白等。通过水解这些蛋白质参与使精液凝块液化，促进精子的活动。研究表明PSA通过其激肽释放酶样活性而在精液中合成缓激肽或缓激肽样代谢产物，这些物质能诱导平滑肌收缩，因而在射精过程中通过诱导阴道和子宫平滑肌收缩使精子活动力增加，更有利于精子前冲上移。所以PSA有重要的生殖生理学功能。

PSA是由前列腺腺泡和导管上皮细胞产生，其底物包括生精蛋白Ⅰ、生精蛋白Ⅱ和纤维连结蛋白。这些蛋白质水解导致精液液化和精子的游动。通常情况下，PSA释放入前列腺导管腔内，但有少量扩散入血清，以数种分子形式存在。70% ～90%的PSA经共价键与α ₁-抗糜蛋白酶（α ₁-antichymotrypsin，ACT）络合。极少量PSA与丝氨酸蛋白酶抑制剂成员（抑制物）超家族的一些成员结合，如α ₁-蛋白酶抑制剂（α ₁-protease inhibitor，API）和蛋白质C抑制剂（protein C inhibitor，PCI），但这些形式没有临床意义。PSA也与另外一个与ACT类似的蛋白酶抑制剂——α ₂-巨球蛋白（α ₂-macroglobulin，A2M）结合。但由于PSA的抗原决定簇被A2M封闭，这种形式的结合不能被目前的免疫分析检测到。剩下占总PSA 10%～30%的血清PSA以非结合形式存在，称为游离PSA（free PSA，fPSA）。临床上，总PSA和游离PSA之间的差额等于结合PSA（complexed PSA，cPSA）。即：fPSA［ng/ml］+cPSA［ng/ml］=tPSA［ng/ml］。游离PSA与总PSA的比值，即：f/tPSA=fPSA［ng/ml］/tPSA［ng/ml］×100%。

目前已知fPSA存在3种亚型，即良性前列腺特异性抗原（benign prostatic specific antigen，BPSA）、失活PSA（inactive prostatic specific antigen，iPSA）和前酶PSA（precursor of PSA，pro-PSA）。其中BPSA被认为与良性前列腺增生有关，占血清fPSA的20% ～30%；pro-PSA是PSA前体，以一种失活性的PSA形式存在，占血清fPSA的30%～40%；pro-PSA被认为与前列腺癌密切相关。当前列腺增生（主要是前列腺移行带增生）时，iPSA和BPSA含量升高并释放入血，使外周血清fPSA比例增加。通常情况下，pro-PSA很快转化为PSA，但是在前列腺癌组织中，pro-PSA水平是升高的。

BPSA和pro-PSA的临床意义包括：①检测proP-SA、proPSA/fPSA对前列腺癌的诊断较tPSA、fPSA/tPSA、cPSA等具有更高特异性和敏感性，尤其是对PSA﹤4ng/ml的患者；②通过检测BPSA、BPSA/fPSA、proPSA、proPSA/fPSA、proPSA/BPSA对前列腺癌与良性前列腺增生的鉴别具有重要的临床意义。Khan（2004）对161例临床PSA筛查血标本进行研究，结果显示其中66例（41%）患者诊断为前列腺癌。通过pro-PSA/BPSA与fPSA/tPSA比较研究发现前者明显改进了诊断，pro-PSA/BPSA的敏感度为90%，特异度为46%。有关BPSA和pro-PSA，目前尚处于研究阶段，有望成为更具特异性和更高敏感性的前列腺癌肿瘤标志物。

PSA进入外周循环后，大概经过以下两个主要的代谢途径：①占血清总PSA的5%～40%在分泌过程中失活。这种失活的形式，即游离PSA，是不能与外周循环中的抗蛋白酶形成复合物。游离PSA通过肾小球滤过，半衰期为12～18小时。②大部分（60% ～95%）的PSA，进入外周血后与主要生理蛋白酶抑制剂，如血清α ₁-抗糜蛋白酶（ACT），α ₁-抗胰蛋白酶（API），以及另一类蛋白酶抑制剂，包括α ₂-巨球蛋白（A2M）和妊娠区蛋白（pregnancy-zone protein，PZP）形成稳定的共价复合物而活化。完好活化的PSA优先与A2M结合（约比PSA-ACT复合物的结合快20倍）。然而，PSA-A2M通过肝代谢机制的迅速被清除，半衰期仅为6.7分钟。此外，PSA-A2M由于所有的PSA抗原表位被A2M分子包埋，因而不具备免疫原性。PSA-ACT复合物在循环中的清除相对较慢，半衰期约为3天，相当于每天大约减少1ng/ml。因此，PSA-ACT在外周循环中聚集形成能够检测到的复合PSA的主要形式。另一种相对较少的形式是PSA-API（占0.5% ～5%）。两种复合形式共同构成了具有活性的cPSA。

值得一提的是，体外的存储条件明显影响tPSA和fPSA的含量。在-20℃存储较长时间时，cPSA含量下降，而fPSA含量升高，因此f/tPSA值升高。由于fPSA在短期内（60分钟内）具有一定的热稳定，因此用加热的方法（58℃），可使fPSA与ACT分离。通过这种处理后检测的fPSA值可以提高fPSA鉴别BPH和前列腺癌的能力。

由于血清PSA是一个精确而灵敏的指标，许多临床检查、炎症及药物等都会对PSA水平有一定影响，在测定PSA前，必须考虑到这些因素可能产生的偏倚，选择适当的检查时机以排除这些影响因素。

包括经直肠指诊（DRE）、前列腺按摩及经直肠超声检查，可能会导致PSA透过前列腺导管系统和毛细血管等生理屏障而扩散到血液。Crawford对2754个40岁以上的健康人DRE前后的血清PSA水平进行比较，按DRE前PSA水平分为4组，即≤4.0ng/ml、4.1～10ng/ml、10.1～20.0ng/ml和≥20.0ng/ml。前两组DRE前后PSA无显著差异，第三组DRE有统计学上显著差异的倾向，≥20.0ng/ml则有显著差异。Thomson对2376例患者的PSA进行研究发现，有约2%的患者PSA水平由小于4.0ng/ml升高到大于4.0ng/ml，增加值不到5.0ng/ml。多项研究表明，DRE前后PSA水平只有一个较小的增加，多数情况下并无临床意义；但患者最初PSA水平较高时，这个变化被放大了。由于检查前并不知道患者PSA水平，为尽量避免经直肠操作的影响，应在经直肠操作前采血检查PSA；经直肠操作后EAU、NCCN及CUA的指南均推荐1周后采血。

Oesterling的一项研究显示膀胱镜操作对PSA并无大的影响，但临床实际工作中可能会因操作出现尿道水肿、出血甚至感染，一般仍建议尿道操作1周后采血。

前列腺穿刺活检对PSA的影响较大，并且时间较长。前列腺穿刺活检后由于组织创伤及形成酶漏出，PSA值并不是按PSA的半衰期降至正常，一般要4周左右才能恢复正常。

前列腺增生症患者行TURP术后短期内血清PSA与PAP值均明显升高，而前列腺癌患者行TURP术后血清PSA与PAP值的升高却并不明显。TURP术后的PSA升高要1个月以上才逐渐恢复到正常水平。

特别是前列腺炎对PSA的影响较大，1992年Neal发现一组急性前列腺炎患者PSA均升高。可能与细菌性炎症导致前列腺组织的破坏而形成酶漏出，要等到验证完全控制后，PSA才能开始慢慢恢复正常水平。对于泌尿系感染者应先抗感染治疗，再采血；如果是急性前列腺炎应该在感染控制4周后采血，如果PSA仍高，可考虑行前列腺穿刺活检。

非那雄胺是一种5α-还原酶抑制剂，能抑制睾酮向双氢睾酮转化，临床常用于治疗前列腺增生引起的排尿梗阻症状。患者使用12个月后，PSA约降低至使用前的50%，监测其PSA无须停药，一般将所测值乘2即可。

前列腺癌的早期诊断和治疗在一个世纪之前就已提出，当时的学者们发现如果能早期发现，大多数的前列腺癌能够得到治疗和治愈，但是当在出现症状之后诊断为前列腺癌，通常已经出现转移。在使用PSA作为肿瘤标志物之前，前列腺酸性磷酸酶（prostatic arid phosphatase，PAP）被用作为前列腺癌的肿瘤标志物，尽管在检查晚期前列腺癌方面有一定作用，但在局限性前列腺癌检测上的低灵敏度限制了它在前列腺癌筛查中的应用。

PSA于1986年首次应用于临床之后，很快取代了PAP而成为前列腺癌最重要的肿瘤标志物，在前列腺癌的诊断、分期及监测和随访中得到广泛应用。早期对PSA临床应用的观察发现：①内分泌治疗后PSA水平下降呈现出与治疗的反应相关联；②治疗后PSA水平升高出现在前列腺癌复发之前；③前列腺癌根治性切除术后，PSA应当检测不到；如果能检测得到，肿瘤就很可能会复发。

PSA的发现，对前列腺癌的诊断和治疗监测具有划时代的意义。PSA广泛的应用于临床以后，使得：①前列腺癌诊断年龄提前，﹤70岁的前列腺癌患者明显增加；②早期局限前列腺癌的发现率明显增加；③前列腺癌根治手术的比例明显提高；④前列腺癌根治术后无PSA复发和无转移生存率增加。

PSA并非前列腺癌的特异性标志物，其不仅可由前列腺癌细胞所表达，正常的前列腺细胞及前列腺增生的细胞也可表达。多种因素和疾病可影响PSA的水平，其他如良性前列腺增生、前列腺炎及活动等均可导致过多PSA释放入血，这些都导致了PSA水平有所波动。

目前公认的PSA正常和异常的临界值为4ng/ml，但在前列腺癌高发国家和地区研究发现大约1/4的前列腺癌患者血清PSA≤4ng/ml。因此，许多研究者提议将PSA临界值降至2.5ng/ml，以便发现更多的早期前列腺癌。由于随着年龄的增加PSA水平也增高，这一现象可能是前列腺亚临床感染或细胞非典型增生的微小病灶所导致的，于是提出了年龄标准化PSA的概念。年龄标准化PSA的应用有助于提高筛查≥60岁男性前列腺癌的特异性，也有助于增加检测﹤60岁男性前列腺癌的敏感性。Catalona等研究证实，年龄标准化PSA对50～59岁男性前列腺癌的检出率可以提高15%，但是要增加45%的活检操作；年龄﹥70岁的男性，采用年龄标准化的PSA后，减少了44%的活检，但导致将近一半的局限性前列腺癌被漏诊。

另一方面，研究表明如PSA临界值为4ng/ml时，将有150万40岁以上美国男性PSA异常，如将PSA临界值降至2.5ng/ml，将有额外180万（共330万）40岁以上美国男性被划为PSA异常人群，而这额外的180万男性人群将遭受前列腺穿刺及反复的PSA复查和癌症的恐惧感等痛苦。经分析美国40岁以上男性在未来10年中死于前列腺癌的仅占0.3%。即使这180万男性中有45万人经穿刺被诊断为前列腺癌（约1/4），大多数为低危而非临床重要疾病的前列腺癌，同时有135万人经受了不必要的穿刺。如果将这45万前列腺癌患者做根治术，将会造成大约18万男性阳痿，4万男性中度以上尿失禁和大约1000人死于医疗操作。基于以上数据，有学者认为，将PSA临界值降低至2.5ng/ml使得部分前列腺癌患者被过度诊断和过度治疗，并不主张将PSA临界值降低至2.5ng/ml。

大多数标准认为如果PSA≥4ng/ml则为异常，这一数值检测前列腺癌的敏感性约为75%，而特异性仅为40%，这意味着如果对所有PSA≥4ng/ml的男性进行前列腺穿刺活检，将有超过一半的人结果为阴性。PSA在4～10ng/ml时特异性较差，只有20% ～30%的被检者真正患有前列腺癌，这意味着70% ～80%的人经受了不必要的前列腺活检手术。目前认为PSA≤4ng/ml为正常水平，但实际上PSA≤4ng/ml并不能排除前列腺癌的可能性，有研究报道血清PSA≤4ng/ml的被检测者约有15%前列腺活检后证实为前列腺癌。因此，目前与过去所认为的有所不同，血清PSA并没有一个单一明确的临界值可以提示进行进一步的活检操作，所有检出的PSA值均可能提示存在前列腺癌的风险。

尽管目前学者对于PSA的临界及PSA的敏感性和特异性值存在一定的争议和分歧，但仍无一种新的肿瘤标志物可以取代PSA在临床广泛应用。近年来，文献报道了一些新的前列腺癌标志物，但大多数是通过免疫组化、PCR等分子生物学手段研究前列腺癌组织中某种基因的表达与正常前列腺组织的差异，应用于临床有待研究，PSA仍然是目前前列腺癌早期诊断和治疗随访的最为重要的肿瘤标志物。

CUA根据血清PSA、Gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高位3类，其中PSA项为PSA﹤10ng/ml为低危，PSA介于10～20ng/ml为中危，PSA﹥20ng/ml为高危。PSA是当前前列腺癌筛查最常用的方法，PSA的危险度分层对于指导临床诊断和治疗都有重要的意义。

尽管PSA浓度不能单独用来判断骨转移，但可以根据PSA浓度范围确定是否需要进行全身核素骨显像。研究发现，对于中低危患者，骨扫描探测到骨转移的可能性小，对于PSA﹤20ng/ml并且Gleason评分﹤8的患者骨扫描有1%～13%是阳性的。其他研究发现PSA﹤10ng/ml并且没有骨骼系统症状的骨扫描检查到骨转移的阳性率很低，因而不需要把它作为常规检查，除非肿瘤进入T3或T4期，或者Gleason评分≥8。通常把PSA﹥15～20ng/ml作为是否需要做骨扫描检查的分界点，但是对于那些有骨骼系统症状、Gleason评分较高或者肿瘤进展期的患者骨扫描评估是必不可少的。有研究显示PSA﹤20ng/ml、分期低于T2和Gleason评分≤6分的患者淋巴结转移的机会﹤10%。

内分泌治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关，治疗后3个月和6个月PSA水平越低，可能对治疗反应性持续时间更长。然而因患者个体不同，这个标准并没有绝对价值。

尽管PSA水平与肿瘤的恶性程度呈正相关，但其与病理分期之间并无直接关系，目前仍没有一种可信的证据证明PSA可作为单一的分期指标。PSA倍增时间及PSA速率可作为预测前列腺癌死亡风险的一种指标。一些研究也指出较低的游离/总PSA比值（f/tPSA）可能提示存在侵袭性疾病，血清PSA水平在2～3.9ng/ml范围内时，f/t PSA﹤10%的人群中有90%发现了肿瘤特征物质，f/t PSA在10% ～15%的人群中则有54%发现了肿瘤特征物质，含有该肿瘤特征的人群比例随着f/tPSA的增高而稳定下降。与此类似，另外一项目前的研究对于一些PSA大于10ng/ml和低f/t PSA的人群进行了根治性前列腺切除术，结果证实其与病理特征、疾病生化发展和恶化转移很相关。

You B等对55例已行前列腺癌根治术的患者PSA的动态路径进行分析，这些PSA做回归分析发现PSA清除率取决于根治术后第1个月的4个PSA相关指标，该清除方程能预测肿瘤生化复发的风险，因而能早期识别需要做辅助治疗的高危患者，但这一预期仍有待证实。

现阶段在健康男性中有选择地进行PSA检测有助于降低前列腺癌特异性死亡率。通过恰当的临床决策，大量无谓的前列腺穿刺及对惰性前列腺癌的诊断是可以避免的。其他需要与筛查带来的获益相权衡的问题还有生活质量、筛查费用及筛查的成本效益比。可以通过提高PSA干预值或者延长筛查间隔的方法减少筛查的费用。但是已有研究证明，即使将PSA﹥3ng/ml作为干预值，仍将漏诊67.8%的前列腺癌，其中42.4%为潜在有侵袭性的前列腺癌。经证实侵袭性的前列腺癌可以表现为低PSA值。虽然能短期降低医疗费用，但是远期转移治疗费用将远远增加。除了改进术式，显著改善患者勃起功能障碍，提高生活质量，同样可以通过选择主动监测的方法减少不必要的治疗，ERSPC研究中已有25%的患者将其作为治疗选项。

目前以血清PSA检测为前列腺癌筛查或许对于前列腺癌的诊断缺乏足够的特异性和敏感性，但是其仍然是现阶段最成熟的筛查标志物。对于1名50岁，PSA﹤1.5ng/ml的男性，他在随后7～8年间发生前列腺癌的风险﹤5%。而PSA为2.5ng/ml的男性，其发病风险大于20%；当PSA达到4ng/ml时，其发病风险接近40%。目前的趋势是在40岁男性中就开始进行基线PSA评估以求早期发现侵袭性前列腺癌，一味延后诊断注定这部分患者要承担更大的风险。

我国前列腺癌的分期构成和治愈率显著不同于欧美的报道：欧洲筛查研究中非筛查组仅7.9%的前列腺癌患者出现转移，前列腺癌患者死亡率仅9%；而同期国内前列腺癌患者的转移率达70%，长期生存率仅30%。总体来讲，我国进行前列腺癌筛查的基础与欧美发达国家存在较大差异。基于PSA的前列腺癌筛查在欧美发达国家虽提高了前列腺癌的早期诊断比例，但也带来了较严重的过度诊断和过度治疗；而在我国尚未开展大规模基于PSA的前列腺筛查之前就否定PSA用于筛查的意义还为时尚早。因此，USPSTF的结论不能照搬用于国内。