第二节 子宫颈癌的病因和疾病自然史
一、子宫颈癌的病因
国际上已经明确高危型人乳头状瘤病毒（high risk-human papillomavirus，HR-HPV）持续感染是导致子宫颈癌及其癌前病变的主要病因。WHO/IARC已明确的13种HR-HPV型别包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68。
我国研究文献报道女性HR-HPV阳性人群发生子宫颈癌前病变和子宫颈癌的风险是阴性者的250倍，归因危险度高达95%；HR-HPV持续感染可有效预测子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2及以上病变（CIN2+）的发生风险，HR-HPV阳性的妇女发生CIN2+的风险是阴性妇女的167倍。
（一）HPV感染特征
HPV感染主要通过性行为传播，感染率主要取决于人群的年龄和性行为特征。年轻的性活跃女性群体HPV感染率最高，感染高峰年龄在20岁左右（图1-8）。有正常性行为的女性一生中感染至少一种型别HPV的几率达80%，绝大多数会在短期自动清除。随年龄增长子宫颈HPV感染率明显下降。第二个感染高峰年龄段在40～45岁，一方面与其本人或配偶及新的性伴侣接触发生感染有关，另一方面与高年龄段女性免疫功能随年龄增加而下降有关，对新发和既往感染的清除能力下降，从而更容易发生持续感染。
图1-8 中国及美国女性年龄别高危型HPV感染率
我国9个省市开展的17项以人群为基础的超过3万名妇女子宫颈癌筛查研究结果显示，我国女性人群HR-HPV粗感染率为17.7%（世标率为16.8%）。农村和城市的HR-HPV感染率略有不同，城市地区HR-HPV粗感染率为18.0%（世标率16.3%）；农村地区粗感染率为15.2%（世标率16.0%）。
一项在我国7个大区19家医院开展的全国多中心研究显示，子宫颈鳞癌患者中HPV16型是最常见的型别（76.6%），其次是HPV18型（7.9%）（图1-9），子宫颈腺癌HPV16、18型的感染率分别为33.65%和28.86%。HPV16、 18型与大部分子宫颈癌前病变有关，而其他的HR-HPV型别如HPV33、52、58型也在子宫颈病变中起着比较重要的作用。
图1-9 中国子宫颈鳞癌中HR-HPV的型别分布
90%以上的HR-HPV感染者都能够借助自身的免疫系统将HPV清除，仅有少数女性不能清除而成为持续感染，进而发展为子宫颈癌前病变甚至子宫颈癌，这提示在子宫颈发生癌变的过程中，HR-HPV感染是必要的病因。
（二）协同危险因素
在子宫颈发生癌变的过程中，除HR-HPV感染为主要因素外，同时还存在其他内源性和外源性因子（协同因素）促使HR-HPV感染持续存在并进展为子宫颈癌。概括来讲，引发子宫颈癌的协同危险因素如下：
1.生物学因素
包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染，如与HIV病毒、疱疹病毒（HSV-2）、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌等协同感染。
2.行为危险因素
包括性生活过早、多性伴、多孕多产、吸烟、长期口服避孕药、营养不良以及保健意识缺乏，不愿意主动接受子宫颈癌筛查等。
在上述协同因素中，行为危险因素是HPV感染的重要影响因素，与经济、文化、宗教习俗等密切相关，针对相应的行为危险因素采取干预措施可以有效降低子宫颈癌的疾病负担。
二、子宫颈癌及癌前病变的发生发展
子宫颈癌是发生在子宫颈阴道部最常见的女性生殖道恶性肿瘤，在进展为浸润癌之前有较长的癌前病变期。2003年第3版WHO女性生殖系统肿瘤分类中将子宫颈鳞状上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）分类为CIN1、CIN2和CIN3。2014年第4版将子宫颈鳞状上皮癌前病变命名为鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL），并且采用低级别SIL（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别SIL（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）两级分类。
LSIL包括CIN 1、p16染色阴性的CIN2级病变、HPV感染所致的湿疣病变以及以前被命名的轻度非典型增生。HSIL包括p16染色阳性的CIN 2、CIN3级病变以及以前被命名的重度非典型增生和原位癌。
HR-HPV引发子宫颈癌的过程主要包括以下三个阶段：①性行为引起HPV感染：大约有50%的年轻女性在开始性行为后的三年内会感染HPV；②大约10%的女性会持续HR-HPV感染，有些将发生轻度细胞学形态异常，如有不明意义的非典型鳞状细胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）或LSIL或CIN1；大约10% HR-HPV持续感染或CIN1女性将会进展为CIN2/CIN3或浸润性子宫颈癌（invasive cervical cancer，ICC）。
在进展到浸润癌之前的各阶段呈双向发展，可进展、持续，也可以逆转（图1-10）。CIN的转归主要与CIN级别、HPV类型、年龄以及观察时间有关。子宫颈癌前病变自然史的研究综述显示，CIN1逆转、持续、进展为CIN3、进展为浸润癌的几率分别为57%、32%、11%和1%。CIN2逆转、持续、进展为CIN3、进展为浸润癌的几率分别为43%、35%、22%和1.5%。CIN3逆转、持续、进展为浸润癌的几率分别为32%、56%、12%。
图1-10 子宫颈癌疾病自然史
总之，目前无论在世界范围还是在中国，子宫颈癌仍是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一。子宫颈癌的主要病因是HR-HPV持续感染，并存在一些协同因素。从HR-HPV持续感染到子宫颈癌前病变，再进一步发展为子宫颈癌，一般需要数年甚至数十年的时间。子宫颈癌的病因和疾病自然史明确，可以通过健康教育及HPV疫苗接种、筛查及早诊早治进行有效防控。