第五章　超敏反映性疾病免疫检验

答：超敏反应（hypersensitivity）是机体接触抗原并致敏后，再次受到相同抗原刺激时表现出敏感性增高或反应性增强，由此导致的机体功能紊乱。1963年Gell和Coombs根据超敏反应的免疫发病机制将其分为4型，其中由免疫球蛋白介导的超敏反应有Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，由淋巴细胞介导的超敏反应为Ⅳ型。4种类型的超敏反应分别为：①Ⅰ型超敏反应：又称速发型超敏反应（IgE介导）；②Ⅱ型超敏反应：又称细胞毒型或溶细胞型超敏反应（IgG和IgM介导）；③Ⅲ型超敏反应：又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应（IgG和IgM参与介导）；④Ⅳ型超敏反应：又称迟发型超敏反应（T细胞介导）。

答：IgE是种系进化过程中最晚出现的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），主要由鼻咽部、扁桃体、支气管、胃肠等黏膜固有层的浆细胞产生，这些部位常是变应原入侵机体和I型超敏反应发生的场所。IgE的合成量关系到个体对过敏性疾病的罹患性。正常人血清中含量极微，仅占血清总Ig的0.002%，是五类免疫球蛋白中含量最少的一类，为20～200IU/ml[1IU（国际单位）等于2.4ng]，其原因主要有：①血清IgE的半衰期为2天左右，比其他同种型短得多，而IgG为21～23天；②IgE的产量低，且只选择性地对某些抗原（变应原和寄生虫）起反应；③IgE抗体可被肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体所结合。

答：Ⅰ型超敏反应又称过敏反应（anaphylaxis），是免疫系统中最为强烈的病理反应之一。主要特征是机体针对外源性蛋白（抗原）产生IgE抗体，这些蛋白为普遍存在于周围环境中的成分，如花粉、动物皮屑和尘螨等。机体产生的IgE抗体能专一性地与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力的受体结合而使这些细胞致敏，此时机体处于致敏状态，在临床上无任何症状。当机体再次接触到相同抗原时，抗原与致敏细胞表面的特异性IgE结合，触发靶细胞膜发生变化，机体进入发敏阶段。此时，含有嗜碱性颗粒的肥大细胞和嗜碱性粒细胞迅速活化并释放各种活性物质，如组胺、激肽原酶、白三烯、前列腺素D ₂及血小板活化因子等，这些生物活性介质作用于相应的效应器官则引起效应器官病理改变。例如组织胺可使小静脉和毛细血管扩张使其通透性增强；刺激支气管、胃肠道等处平滑肌收缩；促进黏膜腺体分泌。白三烯可使支气管平滑肌强烈而持久的收缩，是引起支气管哮喘的主要物质，同时也可使毛细血管扩张，通透性增加，腺体分泌增强。由于Ⅰ型超敏反应发生速度快，常在再次接触相同抗原后数分钟甚至数秒钟内即出现临床反应，故又称速发型超敏反应。

答：Ⅱ型超敏反应也称为溶细胞型或细胞毒型超敏反应，指当抗体与细胞或组织表面的特异性抗原结合，通过活化补体系统或其他机制引起靶细胞的损伤。不同于Ⅰ型超敏反应中的抗原与已存在于细胞表面的IgE结合，Ⅱ型超敏反应是血液循环中游离抗体与细胞表面抗原的结合。Ⅱ型超敏反应很少与外源性抗原有关，通常是由于产生了针对自身成分的自身抗体或涉及与自身抗原有交叉的微生物抗原。导致Ⅱ型超敏反应发生的靶细胞表面抗原主要有：①细胞固有抗原，为正常存在于细胞表面的同种异型抗原如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原；②吸附在自身组织细胞上的药物抗原表位或抗原-抗体复合物，以及感染和理化因素所致变性的自身抗原；③某些病原微生物与宿主细胞蛋白之间具有的共同抗原，如链球菌的多种蛋白与人肾小球基底膜、心肌瓣膜上的某些蛋白；④其他物种来源的热休克蛋白（heat shock protein，HSP）与人HSP存在相似抗原决定簇。

答：介导Ⅱ型超敏反应的抗体主要是IgG（IgG1、IgG2或IgG3）和IgM，少数为IgA。抗体与靶细胞膜上的抗原表位结合，通过激活补体或抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）杀伤靶细胞或调理作用吞噬靶细胞，并影响靶细胞功能。具体机制为：

IgG或IgM类抗体与靶细胞表面抗原结合后，可通过经典途径激活补体，在靶细胞膜表面形成膜攻击复合体，引起靶细胞的溶解死亡。

IgG与靶细胞特异性结合后，其Fc段可与NK细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞上的Fc受体结合，通过ADCC杀伤靶细胞。

抗体Fab段与靶细胞上的抗原结合后，Fc段可与吞噬细胞上的Fc受体结合发挥抗体的调理作用，促进吞噬细胞吞噬破坏靶细胞；补体激活产生的C3b可与吞噬细胞表面的C3b受体结合，发挥补体的调理作用，促进吞噬细胞破坏靶细胞。

机体产生的抗体与正常细胞表面的受体或其他蛋白结合，从而影响这些受体和蛋白发挥正常的生理功能。

答：Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应。抗体与相应可溶性抗原特异性结合形成抗原抗体复合物（免疫复合物），并在一定条件下沉积在肾小球基底膜、血管壁、皮肤或滑膜等组织中。免疫复合物能够活化补体经典途径，该过程中释放的补体成分C3a、C5a可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放血管活性胺，如组胺、5-羟色胺及趋化因子等，引起局部炎症反应。此外，C5a还可募集中性粒细胞至局部，释放溶酶体，引起组织损伤和进一步的炎症反应。免疫复合物还可借助Fc受体直接作用于嗜碱性粒细胞和血小板，促进两者释放血管活性胺，导致血管通透性增高，加重复合物在血管壁上的沉积。引起Ⅲ型超敏反应的抗原种类很多，包括：①微生物及其代谢产物；②吸入的动、植物抗原；③自身抗原如类风湿关节炎时的变性IgG；④大剂量应用的生物制剂如抗毒素血清及长期服用的药物等。

答：Ⅲ型超敏反应的发生主要是由于免疫复合物沉积于组织内，并激活补体而引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症反应和组织损伤。由于较小的免疫复合物（沉降系数<6.6S，相对分子质量<500 000）可从肾小球滤过而排出或维持在血液中循环，不易发生沉积；大的免疫复合物（沉降系数>19S，相对分子质量>1 000 000）可被肝、脾和骨髓中的单个核吞噬细胞捕获并清除，因此，只有中等大小的可溶性免疫复合物（沉降系数为8.8～19S，相对分子质量为500 000～1 000 000）才能在局部滞留而沉积并活化补体系统，从而引起Ⅲ型超敏反应的发生。Ⅲ型超敏反应主要好发于血管、肾脏、肺部、皮肤和关节等处。

答：中等大小可溶性免疫复合物的沉积与下列因素有关：

由于肾小球基底膜、关节滑膜、心肌等这些部位的毛细血管迂回曲折，血流缓慢，容易形成漩涡，同时毛细血管内压较高（约为其他部位毛细血管内压的4倍）。因此中等大小可溶性免疫复合物易于沉积并嵌入这些毛细血管内皮细胞的间隙中。

一方面，中等大小可溶性免疫复合物激活补体后释放的C3a和C5a可使肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺等血管活性介质；另一方面，中等大小可溶性免疫复合物还可通过与血小板表面的IgG Fc受体结合使血小板活化，释放组胺等血管活性物质。这些血管活性介质使毛细血管通透性增加，内皮间隙加大，进一步促进中等大小可溶性免疫复合物沉积和嵌入。

机体清除免疫复合物的能力降低如吞噬细胞功能降低、补体功能障碍或补体缺陷等，易导致免疫复合物沉积于组织中。

答：局部高血压解释了某些器官中复合物趋于发生沉积，但无法解释为什么在某些疾病中免疫复合物对特定的组织有较高的亲和力而引起该器官的损伤，如系统性红斑狼疮患者的肾脏是特异的靶器官，但类风湿关节炎尽管存在循环免疫复合物，肾脏却常免受其害，而关节成了主要的靶器官。这可能是由于免疫复合物中的抗原具有器官特异性。给小鼠注射内毒素引起其细胞损伤和DNA释放，后者可与正常的肾小球基底膜结合。经B细胞多克隆活化产生的抗DNA抗体，与已固定的DNA结合导致局部免疫复合物的形成。另外，免疫复合物对特定的组织有较高的亲和力可能与这些组织中抗原和抗体电荷特性有关。例如，带正电荷的抗原和抗体更容易沉积于带负电荷的肾小球基底膜。此外，含糖蛋白抗原的糖基化程度也会影响所形成的免疫复合物的组织定位而使其表现出对特定组织较高的亲和力。

答：Ⅳ型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。引起Ⅳ型超敏反应的抗原主要有细胞内寄生菌（如结核分枝杆菌）、寄生虫、某些病毒和化学药物等。这些抗原物质经体内抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）加工处理后表达于APC表面，使具有相应抗原受体的CD4 ⁺辅助性T细胞（helper T cell，Th cell）细胞和CD8 ⁺细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）活化产生效应T细胞，有些则分化为记忆T细胞。当记忆T细胞再次与相应抗原接触时，可迅速增殖、分化为效应T细胞，并释放一系列细胞因子和（或）细胞毒介质，继而引起炎症反应。CD4 ⁺Th效应细胞可释放白细胞介素（interleukin，IL）-2、干扰素（interferon，IFN）-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α、 IL-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor， GM-CSF）和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1等，这些细胞因子能吸引单核细胞及淋巴细胞浸润至炎症部位，产生以单核细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应。CD8 ⁺CTL细胞与靶细胞表面相应抗原结合后，释放穿孔素和颗粒酶，可直接导致靶细胞溶解破坏。另外，CD8 ⁺CTL细胞活化后，还能通过表达更多的Fas配体或通过分泌大量的TNF-α来诱导靶细胞凋亡。由于机体受同种抗原再次刺激后通常需24～72小时方可出现炎症反应，临床症状出现较慢，因此Ⅳ型超敏反应又称迟发型超敏反应（delayed hypersensitivity）。

答：由于过敏反应和超敏反应不是一个完全相同的概念，因此不能混为一谈。超敏反应是指机体受到抗原持续刺激或再次受到相同抗原刺激后产生的以机体损伤或功能紊乱为特征的免疫应答，包括四型：①Ⅰ型超敏反应：速发型（IgE介导）；②Ⅱ型超敏反应：细胞毒型（IgG和IgM介导）；③Ⅲ型超敏反应：免疫复合物（IgG和IgM参与）介导的反应；④Ⅳ型超敏反应：迟发型（T细胞介导）。过敏反应特指Ⅰ型超敏反应，亦称IgE介导的速发型超敏反应。诱发Ⅰ型超敏反应的抗原又称过敏原或变应原，这些物质如花粉、食物、尘螨、真菌等对大多数人来说不是病原体而是无害的环境物质，它们刺激少数过敏者产生特异性IgE抗体，从而使机体致敏，当相同抗原再次进入机体时，就会引发一系列的机体损伤。

答：由于抗原进入机体的途径及在体内的存在方式等具有多样性，因此，同一种抗原可引起多种类型的超敏反应。典型的例子是药物，如青霉素的降解产物与组织蛋白结合可刺激机体产生特异性IgE抗体而使机体致敏，当青霉素再次进入机体时可引起过敏性休克（Ⅰ型超敏反应）；青霉素抗原表位能与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合获得免疫源性，从而刺激机体产生药物抗原表位特异性抗体，这种抗体与药物结合的红细胞、粒细胞或血小板等作用，可引起药物性溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜等（Ⅱ型超敏反应）；青霉素与血清蛋白质结合可引起类似血清病样的反应（Ⅲ型超敏反应）；而局部应用青霉素油膏，由于青霉素抗原表位与表皮细胞角质蛋白结合形成完全抗原，可刺激机体产生Ⅳ型超敏反应。由此可见，超敏反应在临床上的实际情况是非常复杂的，并且因大多免疫应答体液免疫和细胞免疫均有参与，超敏反应常可两种或三种反应同时存在。