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第一节 概述
一、脂蛋白的组成、分类和功能
血液是脂质的主要运输途径,血液中脂质的运输是由血浆载脂蛋白完成的。食物来源的脂质和内源性合成的脂质释放入血,主要以脂蛋白的形式存在于血液中。
脂蛋白(lipoproteins)是各种脂质和蛋白质组成的可溶性生物大分子,主要存在于血浆中(图4-1)。成熟的脂蛋白是球形颗粒,由含甘油三酯和胆固醇酯的疏水性的核和含游离胆固醇、磷脂、载脂蛋白的亲水性的外壳组成。各类脂蛋白含有的蛋白质、胆固醇、甘油三酯磷脂等成分的比例和含量不同,使其密度、大小、表面所带电荷、电泳行为及免疫性各不相同。
图4-1 脂蛋白的结构示意图
超速离心法是利用各种物质在一定密度的介质中离心旋转运动时,具有不同漂浮速率的原理而对脂蛋白进行分离的方法。脂蛋白中有两种比重不同的蛋白质和脂质,蛋白质含量高者,比重大;相反脂类含量高者,比重小。从低到高调整介质密度后超速离心,可依次将不同密度的脂蛋白分开。通常可将血浆脂蛋白分为四类:乳糜微粒(chylomicron,CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)。四类脂蛋白的密度依次增加,而颗粒直径则依次变小。CM直径最大,含甘油三酯最多,达80%~95%,蛋白质最少,约1%,故密度最小,血浆静置时乳糜微粒漂浮在上层。VLDL中含甘油三酯也很多,达50%~70%,蛋白含量约 10%,故密度较 CM 大。LDL含胆固醇及其酯最多,约 40%~50%。HDL含蛋白质最多,约50%,故密度最高,颗粒最小。除上述四类脂蛋白外,还有中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)是 VLDL 在血浆中的中间代谢产物,其组成和密度介于VLDL和LDL之间。HDL含蛋白质量最多,故密度最大,直径最小,且其富含磷脂,因其蛋白质及脂类含量不同,又分为 HDL 2及 HDL 3。
脂蛋白的主要功能是转运和代谢血浆中非水溶性的胆固醇和甘油三酯。
二、脂蛋白的正常代谢
(一)脂蛋白代谢相关的蛋白
脂蛋白颗粒中运载脂质的蛋白即载脂蛋白,目前已知的共有20多种,主要的合成部位为肝脏和小肠黏膜细胞。目前认识比较清楚且临床意义比较重要的主要有 ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE 等,根据氨基酸组成的不同,可将每一型分为若干亚型。ApoA 可分为 ApoAⅠ、ApoAⅡ、ApoAⅣ、ApoAⅤ,ApoAⅠ、ApoAⅡ主要存在于血浆 HDL中,占其蛋白质总量的 60%~70%,在CM、VLDL和LDL中亦含少量;ApoB可分为两个亚型ApoB48和ApoB100,ApoB100主要分布于血浆 VLDL、IDL和LDL中,而ApoB48主要分布于CM中;ApoC存在于VLDL和 HDL 中,有三种亚型,即 ApoCⅠ、ApoCⅡ、ApoCⅢ,主要在肝脏合成,在小肠也有少量合成。
血浆中还有一种特殊的蛋白质,能将甘油三酯和胆固醇在脂蛋白间转移,如胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)、磷脂转运 蛋 白 (phospholipid transfer protein,PLTP)、微粒甘油三酯转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTP)等。
(二)脂蛋白受体
体内许多细胞生物细胞膜上分布有特异的脂蛋白受体,血浆中的脂蛋白与相应的受体结合后,被摄取进入细胞进行代谢。常见的脂蛋白受体主要包括LDL受体(LDL receptor,LDLR)、LDL 受体相关蛋白(LDL receptor related protein,LRP)、VLDL 受 体、ApoE受体和清道夫受体(scavenger receptor,SR)等。
(三)脂蛋白代谢相关酶
脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase,LPL)是水解甘油三酯的酶,在CM和VLDL的代谢中发挥重要作用。LPL由心肌、脂肪、骨骼肌细胞等实质细胞合成后分泌入血,与毛细血管内皮细胞表面的氨基多糖结合,水解血液循环中的CM及VLDL核成分的TG,并释放游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)入血。肝脂肪酶(hepatic lipase,HL)由肝实质细胞合成,分泌定位于肝脏的血管内表面,主要作用为水解脂蛋白中的甘油三酯和磷脂,在CM残粒的清除、LDL的形成和胆固醇的逆向转运中起重要作用。卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCAT)是肝脏合成分泌的一种脂酰转移酶,主要催化卵磷对血浆胆固醇的酯化、逆向转运及HDL的代谢等。除此以外,羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase,HMGCoAR)和酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶(acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase,ACAT)等也是脂代谢过程中十分重要的酶。这些受体和酶的缺乏或活性降低都可能影响脂蛋白的代谢导致脂代谢失调。
(四)脂蛋白代谢的相关途径
脂蛋白的代谢途径包括外源性代谢途径、内源性代谢途径和胆固醇逆转运(图4-2)。
图4-2 正常脂蛋白代谢过程示意图
外源性代谢途径是指外源性摄入的甘油三酯和胆固醇在小肠中合成CM及其代谢过程;内源性代谢途径是指由肝合成的VLDL,VLDL转变成IDL和LDL,以及LDL被肝或其他器官代谢的过程;胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport,RCT)是指肝外组织细胞中的脂质通过HDL作为载体转运到肝脏进行分解代谢的过程。
小肠分泌合成富含TG和ApoB48的CM,在转移至肝脏的过程中从 HDL获取ApoCⅡ、ApoE以及其他脂蛋白并转换为富含胆固醇的乳糜微粒残体(chylomicron remnant,CR),最终大部分 CR 由肝脏中的LDL受体和LRP受体清除。肝脏分泌富含ApoB100的VLDL进入外周循环中在LPL的作用下继而转化成更小的 VLDL颗粒和 IDL,IDL在HL和LPL的作用下变为LDL,LDL与全身各组织细胞表面的LDLR结合,被细胞摄取降解。胆固醇的逆行转运主要由 HDL承担,肝外组织细胞内的游离胆固醇从细胞内移出,由ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)转运到细胞膜,HDL中的ApoA1可作为细胞膜胆固醇的接受体,在LCAT的作用下形成成熟的HDL,在CETP的作用下,HDL中的胆固醇酯被转移至 CM、LDL、VLDL颗粒中。HDL和接受了胆固醇酯的脂蛋白并被肝脏摄取,其中胆固醇酯也被运回肝脏转化为胆汁酸而清除。