铁焦亡（ferroptosis）是一种新近被发现的程序性细胞死亡事件。铁焦亡的发生与多种生理和病理过程密切相关，包括肿瘤细胞死亡，神经毒性作用，神经退行性疾病，急性肾衰，药物诱导的肝脏损伤，肝脏和心脏缺血-再灌注损伤，以及T细胞免疫。这种细胞死亡的主要形态学特征为线粒体膜固缩所导致的线粒体减小，线粒体内嵴数量减少、消失和线粒体膜崩解。实验性铁焦亡可被化学物质所诱导，如erastin，通过作用于线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）而诱导铁焦亡；选择性作用于携带致癌基因RAS的肿瘤细胞，以及一些临床药物，包括柳氮磺吡啶、索拉非尼和青蒿素。这些药物可诱导在肿瘤细胞以及正常细胞中发生铁焦亡。研究表明，激活线粒体VDAC和MAPK信号途径，增加内质网应激，和抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体可诱导铁焦亡发生。这个过程伴随着铁代谢造成的脂质过氧化反应和ROS的积累，并能够被铁离子螯合剂以及脂质过氧化抑制剂阻断。谷胱甘肽过氧化物酶4、热休克蛋白β1和核因子E2相关因子 2（Nrf2）通过抑制ROS的产生和降低细胞对铁的摄取抑制铁焦亡的发生。NADPH氧化酶（NOX）和 p53通过上调ROS的产生和抑制SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸反向转运体蛋白轻链的亚单位）表达促进铁焦亡发生。

铁焦亡的概念于2012年由Brent R.Stockwell提出，但在此之前，已经有研究对这一现象进行观察。早在2003年，铁焦亡诱导剂erastin处理导致Ras基因突变的人包皮成纤维细胞（BJeLR）死亡。2008年，一项高通量小分子筛选研究结果显示，RSL （Ras-selective lethalsmallmolecule）-3 和RSL-5可介导非凋亡BJeLR细胞死亡。使用抑制剂阻断凋亡、坏死、程序性细胞坏死和自噬后，并不能逆转这种RSL介导的细胞死亡。相反，使用抗氧化剂和铁离子螯合剂能够阻断RSL诱导的细胞死亡。

铁焦亡是一种非凋亡性的细胞死亡，这种细胞死亡是由铁离子依赖性的活性氧物质生成介导的程序性细胞死亡过程。铁焦亡在细胞形态学、分子机制以及基因调控均与其他方式的细胞死亡有较大区别。研究表明，一些分子通过对铁代谢以及脂质过氧化物的产生直接或间接调控铁焦亡的发生，这些物质包括VDAC2/3、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）、NRF2、NOX、p53 和 SLC7A11。

发生铁焦亡的细胞在形态学上表现为线粒体形态改变和内嵴消失。在 erastin处理的BJeLR细胞中可观察到线粒体体积缩小导致的线粒体膜密度增高，内嵴数量减少和消失。在成纤维细胞系和肾细胞中使用基因失活剂GPX4处理可在电镜下观察到线粒体膜崩解。相反，使用 erastin处理肿瘤细胞，无法破坏细胞核完整结构。这些形态细胞改变，成为区分铁焦亡、凋亡、坏死和自噬的主要特征。

铁焦亡发生主要受到铁离子代谢和脂质过氧化反应过程影响。此外，激活MAPK信号通路也可导致铁焦亡的发生。

铁离子聚集通过诱导芬顿反应产生ROS导致铁焦亡发生。外周循环中，铁离子主要以三价铁的形式与铁传递蛋白结合。Fe ³⁺通过细胞膜蛋白传递受体 （membrane protein transferring receptor 1，TFR1）被转运至细胞内。在细胞内涵体中，Fe ³⁺通过铁氧还原酶STEAP3被还原为Fe ²⁺。并通过二价金属离子转运体 1（divalent metal transporter 1，DMT1）被释放到细胞质中。正常生理条件下，过度的铁离子被贮存在铁蛋白（ferritin）中。

在铁焦亡敏感的Ras突变细胞系中，TRF1上调伴随铁蛋白表达下调。这种改变使铁的摄入增加而存储降低导致铁超载，并诱导铁焦亡的发生。使用铁离子螯合剂降低铁离子可以抑制erastin介导的铁凋亡；相反，提供外源性铁可增加 erastin介导的细胞死亡。敲除铁代谢重要转录因子IREB2可影响铁焦亡的发生，从而证明这一过程是铁离子介导的。使用RNA干扰的方法抑制IREB2表达可增加铁离子代谢相关的基因表达（如F-box and leucine-rich repeat protein 5、iron-sulfur cluster assembly enzyme、FTH1 and FTL），并降低 erastin 诱导的铁焦亡。因此，细胞内摄取和利用铁离子的相关机制可影响铁焦亡的发生。

前文提到，铁超载诱导芬顿反应产生活性氧。除此之外，NADPH依赖的脂质过氧化反应和谷胱甘肽（GSH）耗竭可诱导铁焦亡的发生。谷胱甘肽耗竭致GPX4失活，以及脂质过氧化反应生成活性氧（ROS）从而诱导铁焦亡发生。线粒体脂肪酸代谢过程可为铁焦亡的发生提供必要的脂质体（如ACSF2和 CS），敲除 ACSF2和 CS抑制 erastin诱导的铁焦亡。葡萄糖代谢和谷氨酰胺生成α-酮戊二酸的过程可提供铁焦亡需要的脂类物质。这一过程可被转氨酶抑制剂氨基氧乙酸抑制。ROS与脂质膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs）反应生成脂质过氧化物。一项单倍体遗传筛查研究表明，在KBM7细胞系中，两个脂质代谢相关基因LPCAT3（lysophosphatidylcholine acyl-transferase 3）和 ACSL4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4）对RSL3和DPI7介导的铁焦亡的发生具有促进作用，但对erastin诱导的铁焦亡没有作用。GPX4失活后的花生四烯酸耗竭参与铁焦亡发生。ACSL4酰化花生四烯酸，LPCAT3催化酰化的花生四烯酸进入细胞膜磷脂。因此，ACSL4和LPCAT3可能降低细胞膜上的敏感性脂肪酸的氧化。相反，GPX4缺失的细胞表现为细胞膜花生四烯酸氧化增加，从而增加铁焦亡的发生。在GPX4缺失的细胞系中，铁焦亡诱导剂RSL3和 erastin导致花生四烯酸介质释放增加[包括 5-羟二十酸（HETE）、11-HETE和15-HETE]；相反，使用凋亡激活剂不能导致这种现象发生。使用 5-羟基过氧化二十碳四烯酸（HPETE）、12-HPETE、15-HPETE 促进铁焦亡发生。在GPX4 ^-/-细胞使用药物抑制固醇载体蛋白2，一种线粒体脂质转运蛋白，可快速抑制铁焦亡。以上证据表明，诱导铁焦亡的脂质分子信号可能起始于线粒体外基质。因此，铁焦亡与脂类物质氧化介质的释放以及线粒体外脂质过氧化物相关。另一研究表明，具有 erastin抗性的DU-145肿瘤细胞系可通过上调AKR1C家族基因（包括AKRC1～3）诱导铁焦亡抗性。AKR1C1～3主要催化4-羟基壬烯醛氧化生成多不饱和脂肪酸。这种抗性作用也表现在RSL-3、柳氮磺吡啶、索拉非尼中，提示抗性产生并非通过作用于胱氨酸/谷氨酸盐逆向转运通道产生。乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）是在脂肪酸合成反应中的限速酶，这种酶对铁焦亡的发生并无作用。使用RNA干扰和药物刺激的方法抑制ACC1活性无法影响RSL-3和erastin诱导的铁焦亡。

哺乳动物MAPK信号家族主要包括ERK、p38和JNK。在Ras突变的肿瘤细胞系中阻断 Ras/Raf/MEK/ERK信号通路抑制srastin的作用。JNK和p38在白血病细胞中对erastin诱导的铁焦亡起重要作用，但是ERK对这一过程没有影响。在HL-60细胞中使用JNK抑制剂SP600125和p38抑制剂SB202190可降低erastin介导的细胞毒作用。这些证据表明，MAPK信号途径对铁焦亡的调控作用可能具有细胞特异性。

到目前为止，已探明多种分子可以直接或间接通过作用于铁代谢和脂质过氧化反应对铁焦亡进行调控。同时，这些对铁焦亡具有调控作用的分子也在其他细胞程序性死亡的过程中起到调控作用。因此，在未来的研究中，探究铁焦亡的特异性下游信号通路，确定铁依赖的ROS代谢调控分子对区分铁焦亡和其他的细胞程序性死亡过程具有重要的意义。

使用药物诱导铁焦亡对Ras依赖和非依赖的肿瘤细胞系均有抑制作用，表明肿瘤细胞对铁焦亡反应的分子机制具有基因异质性。根据不同肿瘤细胞系基因型特征探寻铁焦亡特异性发生机制对肿瘤的治疗策略个体化制定有重要指导意义。铁焦亡在介导无菌性炎症，如组织急性损伤、缺血-再灌注损伤和神经毒性损伤中也有重要作用，因此提高对铁焦亡的分子机制的研究了解可能对癌症以及损伤性疾病的治疗开辟一条全新的道路。