第二章　低温治疗的方法

在实施亚低温治疗前，首先要对患者的核心体温进行准确监测。目前临床选择的能够反映核心体温的测量途径是血液温度，食管温度，膀胱温度和肛门温度。临床常用的方式是经食管温度监测（通过一种多功能温度探头导管），或者经过中心静脉系统（通过Swan-Ganz导管），也可以通过膀胱或者直肠进行温度监测。众所周知，肺动脉导管是最准确的测量核心温度的方法，膀胱测温与直肠测温相类似，在对核心体温变化的反应速度上，膀胱温度变化快于直肠和皮肤，但是相对食管和鼻咽部而言则略慢 ^[1]。

完成了对患者的核心体温的准确监测后，要对进行亚低温治疗的患者的环境因素进行准备，比如降低室温等，在后文中会有详细叙述。充分准备好环境以及相关监测设备后，可以开始进行亚低温治疗。

在开始亚低温治疗时，应该对患者镇静镇痛，并且进行镇静程度的监测，可以应用脑电图，脑电双频指数等仪器进行监测，以便减少患者寒战反应，并且可以增加患者的顺应性，减少患者的不适感，必要时可以应用肌松剂。在后文中也会有详细叙述。

对实施低温治疗的患者要进行气管插管以便保护气道，并且进行机械通气。并且对亚低温治疗的患者的气道管理要进行更加强化的措施，在后文护理相关章节中会有详细的叙述。

对于低温治疗的患者，尤其是经过心肺复苏术后的患者，要进行密切的血流动力学监测，在实施亚低温治疗后，患者的血流动力学往往会发生心率和中心动脉压（mean arterial pressure，MAP）的下降以及血乳酸水平的升高。因为较低的核心温度会使心肌收缩力下降，导致心脏指数下降，进而导致低血压状态 ^[2]。因此就需要应用血管活性药物以维持氧输送和各个脏器以及组织的灌注。为使血管活性药物应用得恰到好处，临床往往需要有准确的血流动力学监测方法进行监测，以便准确地按照患者的实际情况达到优化的血流动力学目标。目前临床常用的血流动力学监测设备包括一直作为“金标准”在临床应用的Swan-Ganz导管，以及近期临床广泛应用的微创血流动力学监测仪器，如Pulson公司的PiCCO监测仪，Edwards公司的Vigilance系列监测仪等。也有无创的血流动力学监测仪器在临床广泛应用。如果在准备Swan-Ganz导管时间过长的话，可以选择简单操作的PiCCO监测仪，PiCCO是利用经肺热稀释技术和脉搏波型轮廓分析技术，进一步的测量血液动力监测和容量管理，并使大多数患者不再需要放置Swan-Ganz导管。也可以选择Vigilance系列监视仪，可以通过外周动脉置管和中心静脉置管的简单操作得到患者血流动力学相关的参数。鉴于亚低温的治疗仪也有有创和无创的区别，因此可以根据亚低温治疗仪的工作模式选择相应的影响较小的血流动力学监测方法。比如在应用无创亚低温治疗仪时，体表往往会被大面积的黏合贴片所占据，因此进行无创血流动力学监测就会受到影响，因而有创或者微创的血流动力学检测方法就应该成为首选。相反，在有创亚低温治疗时，往往会在大静脉，尤其是股静脉置入大口径导管，以便进行交换热能降温，因而占用了单侧股静脉，造成PiCCO的监测方法在选择置入股动脉导管时就受到影响，因此Swan-Ganz导管或者Vigilance监视仪就相对可行性更高。具体选择何种方式进行血流动力学监测，还需要根据降温仪器的使用情况具体分析，以求通过适当的血流动力学监测方法达到最优的血流动力学状态，保证充足的氧输送和各个脏器的灌注。AmelootK等研究发现MAP76～86mmHg之间，混合静脉血氧饱和度（S _VO ₂）67%～72%之间的血流动力学结果与最佳生存率相关 ^[3]。此外，心脏指数（cardiac index，CI）以及体循环血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）都是评估心脏血管功能的关键数据，但是目前尚未有报道指出应该如何在低温治疗时确切的调整CI和SVR的数值以便达到恰当的心脏血管功能，而且这些数据并没有经常被用来描述亚低温治疗时的血流动力学状态。有文献报道，在核心体温33℃时的心率以及左心室收缩功能较36℃时均有所下降，因此要维持MAP＞65mmHg，则需要更高的SVR ^[4]。所以在临床应用亚低温治疗时，全面有效而且简单易行的血流动力学监测设备是必须要准备的。而且需要进一步的观察亚低温治疗时的血流动力学特点，以便能够给出亚低温时最优化的血流动力学支持方案。GaieskiDF等认为亚低温治疗与脓毒症相类似，在2005年5月至2008年1月的18例入选患者与2001年至2005年的18名患者进行了比较，针对亚低温治疗时早期优化血流动力学目标（Early goal-directed hemodynamic optimization，EGDHO）同样能够提高患者生存率的说法进行了印证，同时也证实了在急诊室，心肺复苏术后的患者可以在6小时内同步达到亚低温的目标温度以及EGDHO的目标 ^[5]。虽然大量文献证实亚低温治疗时EGDHO是有益处的，但是Bergman R等报道认为心肺复苏术后的亚低温治疗会降低心率。即便是通过冰盐水诱导亚低温，但是心脏灌注压仍低。实验监测发现亚低温治疗时MAP和心输出量（cardiacoutput，CO）的降低，对混合中心静脉血氧饱和度（ScvO ₂）并未有影响。在该项研究中也监测了乳酸水平，但是乳酸水平并没有影响生存率。虽然在亚低温时血管活性药物和加压素的用量均增加了，但是亚低温所导致的代谢异常并没有降低氧消耗，仅仅是对无氧代谢有短暂的影响。因此文章结论认为亚低温时血流动力学的改变与患者生存率并无相关性 ^[6]。

虽然也存在争议，但是在选择了相应的血流动力学监测方法后，要在患者进行亚低温治疗期间准备各种液体和血管活性药物（去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、垂体加压素以及肾上腺素等），如果有必要，心脏辅助设备如主动脉球囊反搏器以及临时起搏器等也需准备。如果患者可能出现因为心肺复苏所继发的肾功能损害，则应该准备床旁血液净化设备。

具体分为三个阶段：降温，维持目标温度，复温。

降温时机的选择关于开始降温的时间以及通过仪器等方式达到目标温度的时间目前临床均有争议，而且尚未有大规模的人类的临床试验验证具体开始降温的时间。虽然没有明确的证据，但是目前临床公认降温应该尽早开始 ^[7]。

直到目前为止，早期开始低温治疗对于心肺复苏术后的患者是否有益尚未明确。降温越早越好，是一种临床的直觉，尤其是针对缺氧后神经系统的损害而言。这种说法被若干动物实验证实，在自主循环恢复后，或者在复苏过程中开始低温治疗能够改善生存率 ^[8～12]同样也有动物实验数据证实推迟开始降温治疗会减少或者抵消低温的益处 ^[13，14]。对于心肺复苏术后的患者，最好能在心肺复苏后6～10小时内开始降温治疗。有文献报道对于新生儿窒息的亚低温开始时间最好在3小时以内 ^[15]。NielsenN等在2004年至2008年的四年时间内，纳入986位患者，均为心肺复苏术后，自主循环恢复，但是依然昏迷（glasgow coma scale，GCS＜8分），研究了开始低温时间与到达目标温度的时间与神经系统的预后的相关性，神经系统预后通过脑功能评分（cerebral performance category scale，CPC*）进行评估。患者入院平均温度为35.9℃（35.1～36.5℃）。复苏后至开始亚低温的平均时间是90分钟（60～165分钟）达到目标温度（≤34℃）的平均时间为260分钟（178～400分钟）。亚低温治疗维持12小时的是53名患者，占5%，维持24小时的是896名患者，占93%，维持48小时的有15名患者，占2%。复温时间为4小时的占6%，6小时的占41%，8小时的占32%，10小时的占7%，12小时甚至更久的占14%。但是结果却显示，恢复自主循环的时间延长（ P＜0.0001），高龄（ P＜0.0001），入院时低GCS值（ P=0.0002）没有及时复苏 （P=0.0001）是对神经系统不良预后的预测因素。开始低温的时间 （P=0.48）和达到目标温度的时间（ P=0.91），维持亚低温的时间 （P=0.19），以及复温的时间（ P=0.73）与神经系统的预后并无明显相关性 ^[16]。同样Perman SM等在2005年到2009年，做了一项一共有55位患者纳入的低温治疗的研究。结果在这项研究中，约有超过一半的患者预后不佳。虽然不理想的结果有可能是由于早期放弃治疗所导致，但是文章作者对开展亚低温治疗的时间还是提出了疑问 ^[17]。另外Wolff B等发表的关于院外心肺复苏患者应用血管内降温的研究表明，达到目标温度的时间并不能预测神经系统预后情况 ^[18]。

与其进行低温治疗的早晚之争，不如将“早”与“晚”的概念转换为“院外”与“院内”，我们应该将低温治疗的时机看作一个持续的变化，就如同急性ST段抬高性心肌梗死的由发病到手术台的时间窗，以及急性缺血性卒中的溶栓治疗窗 ^[19]。

如前文所述，在低温治疗开始之前，需要进行镇静，肌松等准备治疗，以便减少患者的寒战和不适。因为寒战会导致氧耗的增加，心率增快，出现应激反应，导致降温时间延长。

降温方法的选择亚低温的临床应用中，选择降温的方法各有不同。大概有19项临床研究证实，应用冰盐水（30ml/kg的生理盐水或者乳酸林格溶液）进行降温是安全的 ^[20～39]。有几项研究表明，通过外周血管输入冰盐水也可以达到降温的目的 ^[40～44]。但是Kim等研究发现，在心肺复苏后，自主循环恢复后，在到达医院途中经外周血管输入2L冰盐水可以有效降低核心体温超过1℃，但是对生存率和神经系统的预后并没有改善 ^[45]。同时正如多数医生所忧虑的一样，该研究中发现，接受冰盐水降温治疗的患者预后甚至更差，而且再次发生复苏的几率也更高，同时也出现了肺水肿。也许温度是无形的，但是输入大量的液体是确实存在的，而且是对心脏功能的严峻挑战。除了应用冰盐水降温外，也有大量的临床研究证实，应用血管内热交换装置可以降温并且可以维持亚低温状态 ^{[20，21，28，35，37，46～53]}。同样有部分临床的研究证实，通过冰袋，水或者空气循环降温毯同样可以诱导降温并且维持亚低温 ^{[20，22，24，37，46，49，54～58]}。另外一些研究证实，单纯应用冰袋（有些联合湿毛巾）也可以降温并且维持低温 ^{[48，50，59，60～63]}。单纯应用冰袋维持低温也有报道 ^{[25，32，36，39]}。另外也有单纯应用冰毯或者贴片诱导降温并且维持低温的报道 ^{[21，23，37，38，58，64～70]}。一项RCT研究证实可以通过冷空气帐篷或者冰帽诱导并且维持低温 ^[71]。

如前文所述，在降温的过程中，患者可能会出现血流动力学的改变，因此在降温期间，务必要加强血流动力学的监测，并且根据监测数据及时调整药物应用，以便维持患者生命体征的稳定和机体脏器（尤其是脑）的灌注。此部分内容在后文会有详细叙述。

维持亚低温状态或者维持目标温度时，在大部分时间内，核心温度的波动应尽可能小（＜0.3℃）。为达到这种状态，降温仪器需要不断地进行低温水循环，与皮肤接触或者与血液混合达到降温维持温度的作用。无论有创或者无创的降温仪器，均需要通过监测患者的核心体温，通过与患者的体温进行反馈循环，调节仪器内的水温（-0.8℃到4℃），从而使患者的核心体温维持在相对稳定的亚低温状态。一项注册研究显示，维持低温的方法选择中，应用冰袋占17%，冷空气维持低温占8%，循环水降温毯占63%，血管内装置占16%，其他方法占8% ^[33]。

关于维持目标温度的时间，目前仍无确切的标准。对于院外室颤复苏后，自助循环恢复且昏迷的成人患者，推荐维持32～34℃体温12小时至24小时 ^[72]。也有文献报道，延长时间的亚低温治疗可能对于患者复温后所出现的炎症反应有抑制作用，尤其是心肺复苏术后的患者 ^[73]。BisschopsLL等发布了一项关于亚低温治疗时长与大脑中动脉血流速度以及颈静脉窦血氧饱和度相关性的研究，研究中，入选了10位心肺复苏后自主循环恢复但仍昏迷的患者，分别在12，24，36，48，60，72，84，96和108小时对大脑中动脉的血流速度进行了多普勒监测，同时也对颈静脉窦的血氧饱和度进行了监测。大脑中动脉的血流速度在亚低温初期为26.5cm/s（18.7～48.0m/s），在72小时升高至63.9m/s（45.6～65.6cm/s）（ P=0.002）。颈静脉窦的血氧饱和度在初期为57.0%（51.0%～61.3%）在72小时升高至81.0%（78.5%～88.0%）（ P=0.003） ^[74]。但是临床对延长时间的亚低温的顾虑在于随着时间的延长，亚低温所带来的副作用会增加，比如感染，凝血异常以及心律失常等。

维持低温或目标温度的期间，根据笔者经验，患者尿量会增加，因为温度降低引起肾小管重吸收减少，钠和氯排出增多，形成渗透性利尿，亦与抗利尿激素分泌抑制有关。后文中对机制会有详述。因为患者尿量增多，因此对于患者有效的循环血容量监测是非常有必要的，也需要根据监测数据进行适当的补液治疗。

在经过24小时或者更长时间的亚低温治疗后，患者的核心体温应该缓慢（0.25～0.5℃/h）恢复到正常。Diephuis J C等针对复温的速度对脑血流的影响方面发表了一篇临床研究，研究中纳入了50名接受心肺旁路的患者，在复温时随机分为0.24℃/h组和0.5℃/h组，通过多普勒超声观察大脑压力血流与复温速度的相关性，通过压力血流系数（pressure flow index，PFI）来表述。最终结果发现缓慢复温组的PFI值由复温前的0.73±0.28下降至了0.54± 0.35，快速复温组的PFI值由复温前的0.63±0.29下降至了0.48±0.30，复温后的PFI绝对值在两个组别中与复温前没有明显区别（MD=0.06；95% CI=-0.13；0.26） ^[75]。复温的过程应该使用与降温相同的装置，逐渐恢复温度。目前临床常规复温后要保持正常体温48小时。多数临床试验数据支持复温后应该避免过高体温，过高体温不利于预后 ^[76]。但是也有文献报道，复温后达到39℃的体温相对于37℃的正常体温，有益于改善低温对单核细胞反应的影响[77]。但目前临床鲜有进行过高温复温的实际操作。Bouwes A等报道了针对主动复温的一项研究，研究纳入了128名患者，56%预后不佳。主动复温的患者占38%，成为了不良预后的一个危险因素OR=2.14（1.01～4.57）， P＜0.05。但是通过年龄和早期的心律失常原因等因素的修订后，该项结论似乎并不完全成立。复温速度过快的患者71%预后不佳，而在正常速度下复温的患者仅有52%预后不佳， P=0.08，因此复温速度的快慢成为了影响预后的危险因素OR=2.61（0.88～7.73）。但是报道中称复温后发热现象与预后并无明显相关性，OR=0.64（0.31～1.30）， P=0.22 ^[78]。

目前临床可行的实施亚低温的方法可以分为三大类：传统降温方法；体表降温仪器；血管内降温仪器。

冰盐水，碎冰块以及冰袋都是相对较为容易降温的方法。输注冰盐水证实对于降温是有效果的，但是维持低温的效果欠佳 ^[79]。输注冰盐水的主要优点就是简单易行，而且费用低廉。对于心肺复苏术后的患者，可以输注2000ml冰盐水进行降温 ^[27]。因为传统降温方式的简便有效性和廉价性的特点，使之可以成为先进的降温仪器的辅助治疗方法 ^[28]。传统降温的缺点是比较耗费人力，而且可能会造成低于目标温度的意外事件，也有可能降低疗效 ^[80]。相对于体表降温仪器以及血管内降温的方法，传统降温在维持目标温度的效果不佳 ^[81]。

体表降温仪器的工作原理是不断循环的冷水或者冷气体通过包裹患者的毯子或者贴片达到降温效果的。目前临床应用的有一系列产品，包括降温毯（Curewrap ^TM withCritiCool（图2-1）by MTRE, Yavne，Israel； Kool-Kit®with-Blanketrol Ⅲ（图2-2），by Cincinnati Sub-Zero，Cincinnati，OH）和体表降温垫（InnerCool STX（图2-3）by Philips，Best，Netherlands； Artic Sun®（图2-4）by Medivance，Louisville，CO）。

CincinnatiSubZero system（水循环降温毯）和Medivance Artic Sun®（水凝胶粘贴片，通过水循环进行能量交换），MedivanceArtic Sun®贴片在控制神经系统危重患者的发热方面更胜一筹 ^[82]。另有研究对比了Artic Sun®降温系统和有创血管内降温系统（Zoll，Chelmsford，MA），在心肺复苏术后的生存率以及神经系统功能恢复情况方面，两者表现类似。在降温速率上，因为同时应用了冰盐水和冰袋，所以无法确切比较 ^[83]。EMCOOLS降温仪器（Vienna，Austria）（图2-5）使用了黏合性无创HypoCarbon®贴片，降温速度可以达到3.5℃/小时。但是其没有电脑反馈系统。该仪器快速降温率和简单易行的使用方法，使其在院前急救方面有良好的应用空间 ^[84]。

无创降温技术的优点在于操作简单便捷，能够快速开始治疗。大多数设备均由电脑控制的反馈系统，通过操作者设定的体温，自动通过患者的皮肤和核心温度进行水温调节。

无创降温技术的缺点在于其对皮肤的冻伤以及皮肤的刺激性 ^[85]。各种无创降温机器到达目标温度的时间范围在2～8小时不等。维持温度较血管内降温装置而言有难度。但是在作者应用Artic Sun®降温仪器进行亚低温治疗的4例病例的过程中，维持目标温度并无困难，而且波动范围＜0.5℃。无创降温设备相对于其他设备而言最常见的副作用是寒战 ^[82]，临床应用中往往需要应用肌肉松弛剂。

目前市场上有两种应用于临床的装置，分别是Thermoguard XP体温控制仪（Zoll）（图2-6）和InnerCoolRT x with Accutrol catheter（Philips）（图2-7）。Thermoguard XP体温控制仪需要置入中心静脉导管，可以选择锁骨下静脉，颈内静脉和股静脉。它通过经由导管尖端的气囊密闭循环的冷热盐水以达到温度控制 ^[86]。同时Zoll公司也提供了不同的导管以便适用于临床各种患者（图2-8）。InnerCoolRTx血管内降温系统使用了一种特殊的导管——Accutrol，这种导管自身带有一种精密的体温感受器，从而能够在亚低温实施的三个阶段进行精准的温度控制，相对于直肠和膀胱方法测量核心体温并无延迟。该导管除了常规地留置中心静脉导管以外并无其他额外的操作 ^[87]。所有这些装置均有电脑通过自动反馈机制进行温度控制。血管内降温装置在保持体温以及复温阶段均可以进行精细的温度控制。相对其他装置而言，血管内降温装置鲜有不能达到目标温度的情况，也几乎没有过度降温的情况。对比体表降温装置，血管内降温装置也很少发生寒战 ^[88]。虽然有这些优点，但是对于预后而言，血管内降温方式与体表降温方式并没有差异 ^[89]。但是血管内降温却有导管相关性感染的风险，并且可能导致静脉血栓以及其他血管内置管的并发症。

在日本，对于心肺复苏术后的患者，可以通过KTEK-3（Kawasumi，Tokyo，Japan）降温 ^[90]。这款机器需要空间放置，并且操作者需要经过训练才可以实施。RhinoChill®（图2-9）是一款经鼻腔降温的仪器，用于早期快速降温 ^[91]。其降温原理是向鼻腔内注入冷却剂，冷却剂在空气或者氧气流动的过程中迅速蒸发，蒸发使鼻腔表面温度迅速下降。通过直接传导作用，颅内及全身体温开始下降。通过循环可以使全身的体温下降。有文献报道其对于院前心肺复苏的患者能够有效降低体温 ^[92]。因为这款仪器无温度反馈机制，因此其多数应用于院前急救的低温诱导。

也曾经有案例报道可以通过持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）降温并维持低温 ^[93，94]。作者个人经验认为，肾脏替代治疗仪器降温速度较慢，不利于快速达到目标体温。而且机器并没有温度反馈机制，而且在肾脏替代治疗过程中，体外循环管路容易受到环境以及操作等影响，所以很难保持目标体温。在后期升温的过程中，同样不能做到平稳升高体温，容易出现温度反跳。通过颈静脉逆行对大脑进行选择性降温，已经在动物实验中开始研究，这种技术可以用于全身降温实施困难的情况，比如心肺复苏的患者合并全身多发创伤 ^[95，96]。更加深入的研究致力于向肺内注入全氟化液体来介导和维持低温，同时不影响肺换气功能和肺的结构 ^[97]。经食管的途径也同样在进行研究，因为食管靠近心脏的大血管。动物实验数据表明，经食管的降温有效而且有利于维持体温和复温 ^[98，99]。

备注： ^*CPC：CPC1——意识清楚，无神经系统损害；CPC2——意识清楚，中度神经系统损害，能够工作；CPC3——意识清楚，重度神经系统损害，依赖他人生存；CPC4——昏迷或者植物状态；CPC5——脑死亡。

CPC1～2分，评估为预后良好；CPC3～5分，评估为预后不佳。