第一章　脑血管疾病

2009年美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）提出新的短暂性脑缺血发作（transient cerebral ischemia attacks，TIA）的定义是脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。新的定义强调组织学损害，我国TIA定义中不包括脊髓缺血所致TIA。TIA是已经公认的缺血性卒中最为重要的独立危险因素，研究表明，TIA患者早期发生卒中的风险很高，TIA患者7天内的卒中风险为4%～10%，90天卒中风险为10%～20%，90天内TIA复发、心肌梗死和死亡事件总的风险高达25%。因此，TIA是严重的、需紧急干预的卒中预警事件，是最为重要的急症，同时也是二级预防的最佳时机，必须重视。

TIA是一种多病因的综合征，其病因和发病机制的学说众多，主要有以下几方面。

1.微栓子　颈部和颅内大动脉动脉硬化狭窄处的附壁血栓、硬化斑块及其中的胆固醇、纤维素、血小板聚集物等游离脱落形成的微栓子是最常见的原因。另外，心脏来源的栓子也是一个重要因素。栓子随血流流入颅内，使颅内相应动脉闭塞缺血而发生症状。之后如果微栓子解体或者移向远端，局部血流恢复，症状便消失。

2.脑血流动力学改变和末梢低灌流学说　任何原因使血流动力学紊乱，引起局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）下降，都可能发生TIA。一般情况下只有血管狭窄到一定程度才能引起血流动力学改变。在脑动脉严重狭窄的情况下，当出现血压的波动或低血压时，可使原来靠侧支循环等机制维持的脑区发生一过性缺血。此外，心律不齐、房室传导阻滞、心肌损害等亦可使rCBF突然减少而发病。

3.头部血流改变和逆流、血液黏度增高等血液成分改变无名动脉或锁骨下动脉狭窄或闭塞所致的椎动脉-锁骨下动脉盗血也可引发TIA。颈部动脉扭曲、过长、打结或椎动脉受颈椎骨增生骨刺压迫，当转头时即可引起本病发作。各种影响血氧、血糖、血脂、血红蛋白含量以及血液黏度增高等血液成分改变的病理状态，如严重贫血、红细胞增多症、白血病、血小板增多症、纤维蛋白原含量增高也与TIA的发病有关。脑血管痉挛也可引起TIA。

好发于中、老年人，50岁以上多见，男性多于女性。患者多伴有高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、动脉粥样硬化和代谢异常等脑血管病的危险因素。特征：①发病突然；②局灶性脑或视网膜功能障碍的症状；③持续时间短暂，一般为10～15分钟，多在1小时以内，最长不超过24小时；④恢复完全，不遗留神经功能缺损体征；⑤多有反复发作的病史。局灶性神经功能缺失症状刻板地出现，常按照一定的血管功能分布区域。

1.颈动脉系统TIA　通常持续时间比较短，发作频率较少。较椎-基底动脉系统TIA发作少见，易引起完全性卒中。偏侧肢体或者单肢轻瘫最常见，也可表现为单瘫、偏瘫、偏身感觉障碍、失语、单眼视力障碍等。单眼一过性黑矇是颈内动脉分支眼动脉缺血的特征性症状。

2.椎-基底动脉系统TIA　较颈动脉系统TIA多见，持续时间长，发作频率较频繁，但进展为脑梗死的机会比较少。常见的神经系统症状为眩晕、眼震、行走不稳、视物模糊或变形、视野缺损、复视、构音障碍、吞咽困难、听力下降、延髓麻痹、交叉性瘫痪、轻偏瘫和双侧轻度瘫痪等。少数可有意识障碍或猝倒发作，表现为突然下肢失去张力而跌倒，一般没有意识障碍。椎-基底动脉缺血的患者可能有短暂的眩晕发作，但一般同时伴有其他神经系统症状或体征，单独出现的眩晕、头晕或恶心等症状极少是由TIA引起。椎-基底动脉系统TIA较少出现晕厥、头痛、尿便失禁、嗜睡、记忆缺失或癫痫等症状。

TIA临床表现具有突发性、反复性、短暂性和刻板性的特点，结合颈动脉系统和椎-基底动脉系统TIA的特点、伴随的危险因素，比较容易作出明确诊断。须与其他急性脑血管病和短暂发作性神经疾病，如局灶性癫痫、内耳性眩晕、偏头痛等相鉴别。

（1）检测方法：自动血液细胞分析仪法。

（2）标本：EDTA-K ₂抗凝全血或皮肤采末梢血。

（3）参考范围：如表1-1所示。

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：患有红细胞增多症、白血病、血小板增多症等疾病的患者血液黏稠度增高，促发了血栓形成或血流量下降，可导致TIA，而镰状红细胞也是TIA的触发因素。关于血液一般检查，过去常用皮肤采血（原称毛细血管采血），缺点是结果重复性差，现在多采用静脉采血。影响因素：①皮肤采血应尽量避开有炎症、化脓、冻伤等皮肤损害部位；②静脉采血止血带压迫时间宜短；③血液标本低温（4℃）保存可使血小板计数结果减低。

（1）检测方法：魏氏法、动态红细胞沉降率分析仪法和红外分光光度计定量分析毛细管光学检测法。

（2）标本：魏氏法和动态红细胞沉降率分析仪法用109mmol/L的枸橼酸钠抗凝血（1∶9），红外分光光度计定量分析毛细管光学检测法用EDTA-K ₂抗凝血。

（3）参考范围：男0～15mm/h，女0～20mm/h（魏氏法）。

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：血管炎、感染性心内膜炎、高血液黏度等引起的TIA红细胞沉降率加快，红细胞沉降率在一定程度上也可以反映病情。生理因素如妊娠、采集和抗凝剂比例不当、温度等物理因素对红细胞沉降率测定均有影响。

（1）检测方法：葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法、己糖激酶法。

（2）标本：血浆、血清。

（3）参考范围及医学决定水平：空腹血糖（fasting bloodglucose，FPG）3.89～ 6.11mmol/L（70～ 110mg/dl）。6.11～7.0mmol/L为空腹血糖受损，≥7.0mmol/L（126mg/ dl）为糖尿病（diabetes mellitus，DM）诊断标准。随机血糖：糖尿病非酮症高渗综合征常＞33.3mmol/L（600mg/dl），＜2.8mmol/L（50mg/dl）考虑低血糖症。

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：糖尿病是缺血性脑血管病的危险因素之一，颅内压增高，使脑脊液中的葡萄糖或血糖出现病理性增高。脑梗死伴DM时，其梗死灶扩大，水肿加重，预后不佳。低血糖可使大脑皮质、基底节、下丘脑、自主神经中枢、中脑及延髓受抑制，患者出现深昏迷，血压下降，脑血管出现短暂性缺血。葡萄糖检测氧化还原法因其特异性差已被酶法取代；葡萄糖氧化酶法特异性较好，试剂也便宜；己糖激酶法特异性更好，是测定葡萄糖的参考方法。

（1）检测方法

1）血清总胆固醇（total cholesterol，TC）：胆固醇氧化酶法（COD-PAP法）。

2）甘油三酯（triglyceride，TG）：甘油磷酸氧化酶法（GPO-PAP法）。

3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：磷钨酸-镁沉淀法、直接测定法（匀相法）。

4）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：聚乙烯硫酸盐沉淀法、直接测定法（匀相法）。

5）血清载脂蛋白AI（apolipoprotein AI，apoAI）：免疫透射比浊法（ITA）。

（2）标本：血清。

（3）医学决定水平。

我国血脂异常防治建议（1997）提出：

TC：合适范围　≤5.20mmol/L（200mg/dl）

边缘升高　5.23～5.69mmol/L（201～219mg/dl）

升高　≥5.72mmol/L（220mg/dl）

TG：合适范围　≤1.70mmol/L（150mg/dl）

升高　＞1.70mmol/L（150mg/dl）

HDL-C：合适范围　≥1.04mmol/L（40mg/dl）

减低　＜0.91mmol/L（35mg/dl）

LDL-C：合适范围　≤3.12mmol/L（120mg/dl）

边缘升高　3.15～3.61mmol/L（121～139mg/dl）

升高　≥3.64mmol/L（140mg/dl）

apoAI：120～160mg/dl

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：TIA患者颈动脉的动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发生率明显高于一般人群。AS造成血管管腔狭窄、闭塞，引起血流动力学性末梢低灌注，或者斑块在血流冲击下破溃，引起微栓子脱落、微栓塞形成，导致TIA。TIA患者AS形成与高血压、胆固醇、低密度脂蛋白、apoE-B、apoAI、纤维蛋白原水平增高有关。尽早进行超声检查发现AS，针对高血脂等危险因素进行治疗，降低LDL-C对防治TIA及脑梗死具有积极意义。血清总胆固醇（TC）测定的常规方法包括化学法和酶法。化学法特异性差，临床使用少，酶法测定特异性、精密度、灵敏度都很好且可手工操作，也适合自动分析。

（1）检测方法：磁珠凝固法、透射比浊法。

（2）标本：109mmol/L枸橼酸钠溶液按1∶9抗凝全血离心血浆。

（3）参考范围及医学决定水平：由于试剂的ISI不同，参考值也不同。PT为12s±1s，超过正常对照3秒以上为异常。PTR为1±0.05，

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：美国和欧洲TIA患者卒中预防指南指出有生物心脏瓣膜而又不能解释的缺血性卒中或TIA患者，建议口服抗凝药治疗（INR 2.0～3.0）。磁珠凝固法和透射比浊法对PT检测具有一定的可比性，文献表明前者一般为参考方法。

（1）检测方法：Clauss法（凝血酶法）、免疫法、比浊法。

（2）标本：109mmol/L枸橼酸钠抗凝血（抗凝剂∶血= 1∶9）。

（3）参考范围：成人2～4g/L，新生儿1.25～3g/L。

（4）临床诊断价值和评价：纤维蛋白原在血栓形成过程中起重要作用，其含量增多可使血液处于高凝状态，易于形成血栓，导致动脉壁硬化斑块处附壁血栓不断形成和脱落，动脉中发生微栓塞而使TIA反复发作。

（5）方法学评价和问题

1）Clauss法：①此法为功能检测，其操作简单、结果可靠，故被WHO推荐为测定Fg的参考方法。当凝血仪通过检测PT方法来换算Fg浓度时，如结果可疑，则应用Clauss法复核确定。②Clauss法参比血浆必须与检测标本类型同时操作测定，以便核对结果。如标本类型中存在肝素、FDP或罕见的异常Fg，则Clauss法测定的Fg含量可假性减低，因此，需用其他方法核实。

2）免疫法、比浊法、化学法：操作较繁，均非Fg功能检测法，故与生理性Fg活性不一定总是成平行关系。

（1）检测方法：胶乳凝集法、酶联免疫吸附试验法。

（2）标本：血浆。

（3）参考范围：阴性或＜0.4mg/L。

（4）临床诊断价值和评价：D-D是交联纤维蛋白特异性最终降解产物，可作为体内高凝状态和纤溶功能亢进的分子标志物之一，其含量升高表明体内血栓形成和溶解均增强。TIA患者急性期血浆D-D含量明显升高，提示体内存在明显的凝血纤溶异常，TIA患者急性期体内血栓形成和溶解均增强，从而导致动脉壁硬化斑块处附壁血栓不断形成和脱落，动脉中发生微栓塞而使TIA反复发作。

（5）方法学评价和问题

1）胶乳法：检测结果简便、快速，可由肉眼判断。使用血浆比使用血清更方便和更准确。检测时间短（反应时间3分钟）。

2）ELISA法：灵敏度高，但检测时间长。现已有一种快速ELISA法“VIDAS”D-D检测，融合胶乳法和ELISA法的特点，使检测时间缩短到30分钟。

3）D-D定量法测定：胶乳法假阴性率（7.5%）高于其他方法，这是由于各种单克隆抗体的异质性以及试剂变异性较大所致。

4）均需作阴性和阳性对照试验。

（1）检测方法：毛细管式黏度计法，圆筒式黏度计法，锥板式黏度计法。

（2）标本：肝素抗凝血。

（3）临床诊断价值和评价：TIA患者全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、红细胞沉降率、红细胞聚集指数、红细胞沉降率方程K值均有升高，红细胞刚性指数无明显变化。

（4）方法学评价和问题

1）毛细管式黏度计适用于测量黏度较低的“牛顿流体”，如血浆、血清。其缺点是不适于测量“非牛顿流体”，如全血，精密度及重复性难以保证，在国际、国内的全血测试中已被淘汰。

2）圆筒式黏度计适合测量各种流体在低切变率下的黏度。缺点是各切变率下的测量结果不稳定，检测效率低，该仪器不适应大批量的临床检验工作。

3）锥板式黏度计优点：①既适合测量牛顿流体，又适合测量非牛顿流体，如：全血、血浆；②精密度及重复性较高；③检测效率高。

4）血液标本的采集与抗凝：①抽血时间一般为早晨且空腹；②抗凝剂以肝素为宜；③采血前1周内禁服阿司匹林类药物，3天内禁服影响血小板功能的药物，同时避免剧烈活动。

（1）检测方法：免疫散射比浊、ELISA方法及胶乳凝集法等。

（2）标本：血清。

（3）参考范围：0～8mg/L。注意：不同的厂家试剂所测定参考值有所不同。

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：CRP水平的升高与脑组织受损有关，CRP升高对治疗及估计预后有指导意义。CRP灵敏度在0～3mg/L检出时，就称为超敏CRP（hs-CRP）。影响CRP的常见因素：①40岁以前男女CRP水平相当，40岁以后男性高于女性；②肥胖人群血清CRP一般较高；③吸烟者CRP浓度也较高，原因是吸烟影响血管内皮细胞功能使内皮功能失常，大量炎症因子产生，最终CRP分泌增高。

（1）检测方法：放射免疫分析法。

（2）标本：10%EDTA-K ₂30μl和400IU抑肽酶40μl抗凝血血浆。

（3）参考范围：（37.26±6.47）pg/ml。

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：①ET是目前所知作用最强、持续最久的缩血管多肽。人体中ET有 ET-1、 ET-2、 ET-3三种基因表达，其中 ET-1活性最强。②血管内皮细胞损伤在动脉硬化和血栓形成中起重要作用，而ET是血管内皮细胞损伤和血栓形成的分子标志物。③TIA和脑梗死患者血 ET-1水平明显高于健康人，而脑梗死患者又明显高于TIA患者。④脑血栓形成后，ET与其受体结合后，激活电压敏感的L型钙离子通道，使细胞外钙离子内流；通过激活磷脂酶C水解磷脂肌醇，产生三磷酸肌醇，促使肌质内钙释放，最终导致细胞内钙离子超载，神经细胞损伤加重。⑤ET还可刺激兴奋性氨基酸的释放，加速缺氧区神经元死亡，还能使微血管通透性增加，加重血栓区的脑水肿。放射免疫分析法测定内皮素具有敏感度较高、特异性较好、价廉等优点，但检测速度不快。

（1）检测方法：抽提比色法。

（2）标本：血浆。

（3）参考范围：（0.71±0.56）mmol/L。

（4）临床诊断价值、方法学评价、问题：LPA主要来自血小板和卵巢，在正常人血浆中浓度很低。一旦发生凝血，血小板被凝血酶活化，产生大量LPA，导致血中LPA水平大幅度升高。因此LPA是脑血栓形成早期所产生和释放的代谢中间产物和分子标志物，是最早的信号分子，标志血小板处于活化状态，可作为缺血性脑血管病的预警因子。TIA、脑梗死患者LPA均明显升高，且TIA明显高于脑梗死患者。抽提比色法受抽提剂和被抽提标本的类型及容积多少的影响较大，应严格按试剂盒说明书的比例操作。

（1）检测方法：流式细胞仪法（FCM）。

（2）标本：血浆。

（3）临床诊断价值和评价：①CD62P属于选择素家族，主要存在于α颗粒膜上，为钙离子依赖蛋白，当血小板被活化后，CD62P选择素在血小板膜表面表达并释放到血中，故测定血浆或血小板表面的CD62P选择素可判断血小板被活化的情况。其作为血小板活化的标志物，能够比较准确地反映血小板活化功能状态。②TIA和脑梗死患者CD62P的表达明显高于健康人。③TIA在发展成脑梗死前后的一段时间内，血小板的功能异常活跃，其活化数量明显增加。脑梗死形成除与血小板活化功能亢进、血栓形成有关外，还与血管内皮损伤程度、血管内径及血流动力学改变有关。④血浆ET-1、LPA及血小板CD62P分别是血管内皮细胞损伤、血小板活化状态的分子标志物，在微小血栓形成中具有极其重要的作用。⑤联合检测TIA患者血浆ET-1、LPA及血小板CD62P水平对预测TIA的发展趋向，判断血栓形成，早期进行干预治疗和防止发生不可逆转性脑缺血具有重要临床意义，也可用于健康人群普查和高危人群筛查。

（1）检测方法：发色底物法。

（2）标本：血浆。

（3）参考范围：（1.9±0.71）U/ml。

（4）临床诊断价值和评价：TIA患者急性期血浆t-PA活性明显降低。t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，能将纤溶酶原转变为纤溶酶，后者分解纤维蛋白，阻止凝血过程的发展。t-PA主要受组织型纤溶酶原激活物快速抑制物（PAI）的快速、特异性抑制。血浆中t-PA和PAI对纤溶活动有重大的影响，两者的平衡是保证机体内血液正常流动的重要条件。TIA患者急性期PAI活性明显升高，t-PA活性明显降低，说明TIA患者急性期血浆纤溶系统活性下降，不能及时有效地溶解血管内附壁血栓，可能是TIA反复发作的一个重要因素。

（1）检测方法：放射免疫法、电化学发光FA法。

（2）标本：血清、脑脊液。

（3）临床诊断价值与评价

1）NSE是一种神经系统特异性蛋白质，主要存在于神经元细胞质中，脑组织损伤后NSE从缺血损伤的神经元漏出，进入脑脊液和体循环。血清NSE的浓度在已发生影像学改变的脑出血、脑梗死等患者中会升高，在影像学上没有改变的短暂性脑缺血患者也会升高，提示NSE是表明神经元损伤较敏感的标志物，同时也说明神经系统中神经元对缺血缺氧最敏感。

2）TIA患者血清中NSE浓度不仅明显增高，而且与病变的严重程度明显相关，检测TIA患者血清NSE浓度，对判断病情严重程度及指导临床治疗有重要的意义。

3）检测脑脊液和血液中的NSE水平可反映神经元损伤的程度。从临床角度来看，测定外周血中NSE浓度与测定脑脊液中NSE浓度相比具有操作简便、无并发症、可多次多时间段进行等优点。

（1）检测方法：高效液相色谱法。

（2）标本：枸橼酸钠抗凝血。

（3）临床诊断价值和评价

1）PAF是目前所发现的最强的血小板聚集诱导剂，在PAF作用下，血小板活化而聚集、发挥黏附作用，促进血栓形成。

2）PAF是通过与细胞、组织中的受体结合而发挥效应的。除中性粒细胞、淋巴细胞、Kupffer细胞、巨噬细胞外，脑、肺、肝、肾等组织中都存在PAF受体。通过PAF受体拮抗剂拮抗或阻断其与受体结合，对TIA的治疗有重要意义。

（1）检测方法：ELISA法。

（2）标本：EDTA-K ₂抗凝血。

（3）参考范围：（127±48）ng/L。

（4）临床诊断价值和评价：TXA ₂是很强的血小板聚集激活剂，导致血管收缩与血小板聚集，参与血栓形成。因此，测定TXA ₂能反映体内血小板活化水平，但TXA ₂在体内极不稳定，半衰期仅为37秒，迅速降解为无活性的TXB ₂，故通过检测稳定的代谢产物TXB ₂来推断TXA ₂的含量。TIA发生、发展时，TXA ₂含量异常增高。

（1）检测方法：ELISA法。

（2）标本：枸橼酸钠抗凝血。

（3）参考范围：（2.78±0.76）mg/L。

（4）临床诊断价值和评价

1）血浆TpP含量测定作为血栓前状态和血栓病诊断的重要意义已受到临床广泛关注。血栓前体蛋白表面有抗原决定簇，从而有别于纤维蛋白原及其降解产物，被认为是最新开始用于临床预测TIA脑血栓形成的检测项目。

2）TIA患者TpP明显升高（平均升高近6倍），随着发病时间的延长，TpP水平逐渐下降，但仍高于正常水平，经治疗后TpP水平很快下降，表明血栓形成的停止。TpP的检测可用于TIA的早期诊断，也可用于监测TIA的发生、发展过程以及评价治疗效果。

1.TIA时首选血常规、血脂、血糖、血液流变学、血浆凝血酶原时间（PT）及比值INR、纤维蛋白原、D-二聚体检验项目，用以判断是否存在血液学异常。

2.联合检测血浆ET-1、LPA及血小板CD62p水平对预测TIA的发展趋向、判断血栓形成、早期进行干预治疗和防止发生不可逆转性脑缺血具有重要临床意义，也可用于健康人群普查和高危人群筛查。

3.判断神经元是否损伤，建议开血清NSE检验申请报告单，如发现血清NSE增高，则应视为患者处于脑梗死高危状态，因此TIA患者应常规在起病后48小时内进行血清NSE检测。

4.血小板活化因子参与血管通透性增加、脑血管微循环障碍、血栓形成等一系列病理过程，但需特殊仪器，且仪器价格昂贵，临床上少用，主要用于科研。

5.实验数据联合心电图、CT、MRI、彩超、脑电图分析是TIA确诊的常用方法。